Abstract The purpose of the present work was to investigate whether children with non-lesional temporal lobe epilepsy (TLE) have deficits in neuropsychological performance and whether the possible deficits can be investigated using functional magnetic resonance imaging (fMRI). In this population-based study, 21 children aged 8-15 with non-lesional TLE and a normal intelligence quotient were evaluated and compared with 21 healthy, age- and gender-matched controls. Neuropsychological assessments, clinical examinations, electroencephalography (EEG) and structural and functional MRI were performed on all the subjects. Three fMRI methods were used: resting-state regional homogeneity, resting-state functional connectivity and task-induced blood oxygenation level-dependent activation. The patients with non-lesional TLE showed good neuropsychological performance on average, although the girls were found to have significant problems in several neuropsychological tests. The deficits were not restricted to elements of performance involving the classical temporal lobe memory system but were also found in tests requiring frontal and parietal lobe functioning. Early onset of epilepsy and duration of epilepsy had significant negative effects on neuropsychological performance. All the fMRI methods detected significant functional differences between the TLE patients and the healthy controls, not only in the temporal lobes but also in broad networks extending to the frontal, parietal and thalamic areas. These differences seemed to differ markedly in location between the TLE patients depending on the interictal EEG findings. Neuropsychological performance results were supported by the fMRI findings, implying that TLE should be regarded as a widespread disruption of the brain networks and not just malfunction of a single region in the brain within these networks. This needs to be taken into consideration when evaluating learning abilities among TLE patients even at an early stage in epilepsy. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää onko lapsilla, jotka sairastavat tuntemattomasta syystä aiheutuvaa ohimolohkoepilepsiaa, neuropsykologisia ongelmia ja aiheuttavatko mahdolliset ongelmat aivojen toiminnallisessa magneettikuvauksessa nähtäviä muutoksia. Tähän väestöpohjaiseen tutkimukseen otettiin 21 tuntemattomasta syystä ohimolohkoepilepsiaa sairastavaa normaaliälyistä 8-15-vuotiaista lasta ja verrattiin heitä 21 terveeseen, ikä- ja sukupuolivakioituun kontrollihenkilöön. Kaikille tutkimukseen osallistuneille tehtiin neuropsykologinen tutkimus, kliininen tutkimus, aivosähkökäyrä sekä rakenteellinen ja toiminnallinen aivojen magneettikuvaus. Toiminnallisessa magneettikuvauksessa käytettiin veren happipitoisuudesta riippuvaista (engl. blood oxygenation level-dependent) kontrastia kuvantamaan levossa aivojen paikallista homogeniteettia (engl. regional homogeneity) ja toiminnallista kytkennällisyyttä (engl. functional connectivity) sekä kognitiivisten tehtävien herättämiä aktivaatio-vasteita. Tuntemattomasta syystä ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten neuropsykologinen suoriutuminen oli keskimäärin hyvää, vaikkakin tytöillä oli nähtävillä tilastollisesti merkitseviä ongelmia useissa eri testeissä. Ongelmat eivät rajoittuneet pelkästään klassisiin ohimolohkoalueen muistitoimintoihin, vaan niitä havaittiin myös otsa- ja päälakilohkojen toimintoja edellyttävissä testeissä. Varhainen sairastumisikä ja epilepsian kesto heikensivät suoriutumista tilastollisesti merkitsevästi osatesteissä, joissa tarvittiin näönvaraisen hahmottamisen taitoja, psykomotorista nopeutta ja työmuistia. Ohimolohkoepilepsiaa sairastavien ja terveiden kontrollien aivoissa löydettiin toiminnallisia eroja kaikilla toiminnallisen magneettikuvauksen menetelmillä. Eroja ei todettu ainoastaan ohimolohkoissa, vaan niitä löytyi myös otsa- ja päälakilohkoon sekä tyvitumakealueelle ylettyvissä laaja-alaisissa hermoverkostoissa. Epilepsiapotilailla erojen paikantuminen riippui kohtaustenvälisestä aivosähkökäyrälöydöksestä. Neuropsykologisen suoriutumisen tulokset tukevat toiminnallisen magneettikuvauksen löydöksiä kuvastaen temporaaliepilepsian olevan laaja-alainen hermoverkostojen häiriö eikä pelkästään tietyn aivoalueen toiminnan häiriö. Tämä tulee huomioida arvioitaessa ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten oppimiskykyä jo epilepsian alkuvaiheessa.

Abstract Autonomic dysfunction in epilepsy is widely recognized. Both partial and generalized epilepsies affect autonomic functions during interictal, ictal and postictal states. Interestingly, there is increasing evidence of interictal autonomic nervous system dysfunction as evidenced by reduced heart rate (HR) variability in patients with epilepsy. Reduced HR variation has also been detected in many other chronic diseases and it has been shown to be associated with unfavourable prognosis with an increased risk of mortality in various heart diseases. Recently, more attention has also been paid to possible association of decreased HR variability with sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). However, the clinical significance of the observed changes in cardiovascular regulation in patients with epilepsy is still poorly outlined and there are no long-term studies about changes in HR variation in relation to epilepsy. This study was designed to evaluate long-term changes in autonomic cardiovascular regulation in patients with temporal lobe epilepsy (TLE) and also to evaluate HR variation during vagus nerve stimulation (VNS) treatment in patients with refractory epilepsy, using 24-hour ambulatory ECG recordings. Special attention was paid to changes in HR variation and to circadian HR fluctuation over time. The results of this study show that autonomic cardiovascular regulation is affected both in patients with well-controlled TLE and in patients with refractory TLE, and that the cardiovascular dysregulation also presents itself with changes in circadian HR variability, with more pronounced alterations observed during the night time. HR variability was also found to decrease progressively with time in patients with chronic refractory TLE with uncontrolled seizures. VNS treatment was not observed to alter HR variation. / Tiivistelmä Epilepsiapotilailla esiintyy autonomisen hermoston toiminnan häiriöitä. Näitä häiriöitä voidaan todeta epilepsiakohtausten aikana, heti kohtausten jälkeen ja kohtausten välillä sekä paikallisalkuisissa että yleistyneissä epilepsioissa. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on osoitettu kardiovaskulaarisen säätelyjärjestelmän häiriöiden voivan ilmentyä alentuneena sydämen sykevaihteluna epilepsiakohtausten väliaikoina. Sydänsairauksien yhteydessä sykevaihtelun vähenemisen on osoitettu liittyvän kohonneeseen kuolemanriskiin. Epilepsiapotilailla alentuneen sydämen sykevaihtelun on epäilty liittyvän epilepsiapotilailla ilmenevien odottamattomien ja ilman selkeää syytä tapahtuvien äkkikuolemien (SUDEP) lisääntyneeseen riskiin. Kertyneestä tiedosta huolimatta alentuneen sykevaihtelun kliininen merkitys epilepsiapotilailla on edelleen epäselvä. Pitkäaikaisseurantatutkimuksia sydämen sykevaihtelun muutoksista epilepsiapotilailla ei ole julkaistu. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää ohimolohkoepilepsiaan liittyviä pitkäaikaisia interiktaalisia (kohtausten välillä esiintyviä) kardiovaskulaarisia ilmentymiä. Lisäksi haluttiin tutkia vaikeahoitoisessa epilepsiassa käytetyn hoitomuodon, vagushermostimulaation, mahdollisia vaikutuksia sydämen toimintaan. Erityisesti haluttiin analysoida sykevaihtelun vuorokausirytmiä. Tulokset osoittavat autonomisen hermoston kardiovaskulaarisen säätelyjärjestelmän toiminnan olevan häiriintyneen sekä vaikeahoitoisilla että hyvähoitoisilla ohimolohkoalkuista epilepsiaa sairastavilla potilailla. Sydämen sykevariaatio on alentunut erityisesti yöaikaan. Lisäksi sydämen sykevaihtelu alenee pitkäaikaisseurannassa vaikeahoitoista epilepsiaa sairastavilla potilailla, joilla ilmenee toistuvia epileptisiä kohtauksia. Vagusstimulaatio ei aiheuttanut muutoksia syketaajuuden vaihteluun.

Chez les patients souffrants d’épilepsie du lobe temporal (ELT), des troubles cognitifs sont fréquemment décrits. Toutefois, certaines capacités cognitives restent à ce jour peu explorées dans le domaine de la recherche en épileptologie et non évaluées en pratique clinique, telles que les capacités de cognition sociale. Pourtant, des difficultés psychosociales et psychocomportementales ainsi qu’une altération de la qualité de vie (notamment dans sa dimension sociale) sont relevées chez les patients ELT et elles pourraient être en relation avec des perturbations de la cognition sociale. Par ailleurs, les anomalies cérébrales retrouvées chez ces patients, situées à proximité mais également plus à distance du foyer épileptique, comprenent des structures sous-tendant les capacités de cognition sociale. Dans ce contexte, l’objectif général de cette thèse était la caractérisation des capacités de cognition sociale des patients ELT d’un point de vue comportemental et en neuroimagerie. Les études comportementales menées ont permis de préciser l’impact d’une ELT unilatérale sur les capacités de cognition sociale. Il est notamment mis en évidence chez les patients ELT : (i) des troubles de reconnaissance émotionnelle en modalité visuelle et auditive associés à la présence de biais émotionnels, (ii) une modification de l’expérience émotionnelle, et (iii) des déficits de théorie de l’esprit (TdE) plus particulièrement prononcés sur le versant affectif de cette capacité. Certaines caractéristiques cliniques (âge de début, durée, latéralité de l’épilepsie, présence d’une sclérose hippocampique) peuvent moduler la sévérité de ces troubles. Par ailleurs, ces troubles sont associés à certaines perturbations psychocomportementales (anhédonie, apathie, modifications de l’affectivité et de l’empathie) et à une altération de la qualité de vie des patients. Sur base de ces études comportementales, nous avons identifié que les troubles de TdE apparaissent fréquents, affectant plus de 80% des patients ELT. Une étude en neuroimagerie fonctionnelle et l’analyse de données d’imagerie structurelle préliminaires ont permis de préciser l’impact d’une ELT sur le réseau cérébral sous-tendant les capacités de TdE. Nous relevons notamment que chez les patients ELT mésial avec sclérose hippocampique, les troubles de TdE semblent liées à des anomalies cérébrales situées principalement à distance du foyer épileptique, dépendantes de la latéralité de l’ELT et modulées par l’âge de début et la durée de l’épilepsie. En conclusion, dans une perspective de compréhension et de prise en charge globale des patients ELT, il convient de ne pas négliger l’étude des troubles de cognition sociale chez ces patients, et leur évaluation en pratique clinique devrait être plus systématique. / In patients suffering from temporal lobe epilepsy (TLE), cognitive disorders are frequently described. However, until now some cognitive capacities remain poorly explored in the field of epileptology research and not evaluated in clinical practice, such as social cognition capacities. However, psychosocial and psychobehavioral difficulties and an impaired quality of life (particularly in its social dimension) are raised in TLE patients and could be related to social cognition disorders. Furthermore, the cerebral abnormalities found in TLE patients, located close to the epileptic focus and also in more distant regions, include structures that support social cognition capacities. In this context, the general objective of this thesis was the characterization of social cognition capacities in TLE patients from a behavioral and neuroimaging point of view. Behavioral studies have allowed to specify the impact of unilateral TLE on social cognition capacities. It is notably identified in TLE patients: (i) emotion recognition disorders in both visual and auditory modality associated with emotional biases, (ii) changes in emotional experience, and (iii) theory of mind (ToM) disorders especially affecting the affective dimension of this capacity. Some clinical characteristics (age at onset, duration, laterality of epilepsy and presence of hippocampal sclerosis) can modulate the severity of these disorders. Furthermore, these disorders are associated with several psychobehavioral disorders (anhedonia, apathy, modified affectivity and empathy) and a worse quality of life for patients. On the basis of behavioral studies, it is identified that ToM impairments appear common, affecting more than 80% of TLE patients. A functional neuroimaging study and preliminary structural imaging data analysis have allowed to specify the TLE impact on the cerebral network underlying the ToM capacities. It is notably identified that in mesial TLE patients with hippocampal sclerosis, ToM disorders mainly reflect cerebral abnormalities located in distant cerebral regions from the epileptic focus, dependent of the laterality of epilepsy and modulated by the age at onset and the duration of epilepsy. In conclusion, in order to improve the understanding and the overall care of TLE patients, the investigation of social cognition disorders in these patients should not be neglected, and their assessment in clinical practice should be more regular.

Recollection, the process by which an item provokes the retrieval of associated information stored in the brain, is a key component of recognition memory. It is explored in this thesis through the use of a paradigm designed to allow the neural correlates of amount recalled to be identified through parametric fMRI analysis. A series of experiments were carried out during the development and optimisation of this paradigm in order to ensure that the various demands of this analysis were met. Subsequently this paradigm was applied during an fMRI experiment which provided data from both the encoding and retrieval stages of recollection.Whilst the development work was chiefly concerned with producing a suitable task design for the parametric fMRI analysis, these experiments provided some interesting results in their own right. The task design, which required participants to associate multiple item types within a story context, showed that there are significant differences in the frequency with which different stimuli are recollected. Participants were found to be particularly poor at recollecting faces whilst words were also shown to be recollected less frequently than either object or animal picture stimuli. A possible explanation for these differences may be related to the picture superiority effect although eye-tracking data collected from these experiments demonstrates large differences in viewing behaviour between different target stimulus types which is not correlated with later recall success. The amount of time participants spend engaging with the highly contextual scene item does predict later recall success.The fMRI analysis (Chapter 5) carried out during the encoding and retrieval stages of recollection found a variety of regions exhibiting a positive linear relationship with recollection at both these stages. This result provides support for the cortical reinstatement hypothesis of recollection despite the fact that the hippocampus only showed parametric modulation of activity during retrieval. It is proposed that parahippocampal activity during encoding and retrieval supports the recollection of contextual information whilst the same pattern of activity in parietal regions related to recollection may reflect the reinstatement of the global image of the story created during the encoding task.

L'épilepsie du lobe temporal est fréquente et souvent pharmacorésistante. L'épileptogenèse est imputée à la mort neuronale, l'inflammation ou au déséquilibre de la neurotransmission. Récemment, la perméabilité vasculaire a été reconnue comme une cause de crises d'épilepsie. Dans un modèle d'épilepsie chronique, nous avons montré une angiogenèse associant vascularisation, surexpression de VEGF, perte de protéines des jonctions serrées et perméabilité de la BHE. L'observation des immunoglobulines G (IgGs) comme marqueurs de perméabilité vasculaire nous a permis de découvrir que les IgGs s'accumulent dans les neurones. Nous avons alors étudié le rôle de ces protéines dans l'épileptogenèse. Ensuite, afin de corréler la perméabilité de la BHE à l'épileptogenèse, nous avons étudié le kindling, un modèle dans lequel les crises sont induites mais pas spontanées. Nous n'avons observé aucun remaniement vasculaire, si ce n'est une dérégulation transitoire de deux protéines de jonctions serrées. La comparaison de ces deux modèles confirme la contribution de la dérégulation de la BHE dans la genèse des crises et la désigne comme une nouvelle cible thérapeutique. / Temporal lobe epilepsy is the most frequent form of pharmacoresistant epilepsies. Epileptogenesis is commonly imputed to neuronal loss, inflammation and an imbalance in neurotransmission. Now, vascular permeability was shown to participate in epileptic seizures generation. In a model of chronic epilepsy, we showed a neo-vascularisation associated with VEGF over expression, loss of tight junction proteins and BBB permeability. The use of immunoglobulins G (IgGs) as markers of permeability vascular allowed us to discover that the IgGs accumulates in neurones. We then studied the role of these proteins in epileptogenesis. Then, to correlate BBB permeability to epileptogenesis, we studied the kindling, a model in which seizures are induced but never spontaneous. We observed no vascular remodeling, except for a transient deregulation of tight junctions proteins. The comparison of these models confirms the contribution of BBB deregulation and points it as new therapeutic target.

Le modèle induit par injectionunilatérale intrahippocampique d’acide kaïniquechez la souris présente de grandes analogiesavec l’épilepsie mésio-temporale (EMT) chezl’homme caractérisée par la périoded’épileptogénèse et par une sclérosehippocampique (SH) typique.De récents travaux ex vivo ont révélé l’existencede processus neuroinflammatoires au niveau dela SH chez des patients épileptiques et dans desmodèles animaux. La protéine translocatrice de18kDa (TSPO), la plus étudiée actuellement aumoyen de différents traceurs, est considéréecomme une cible de référence pour visualiser etquantifier la neuroinflammation.Ma thèse a donc eu pour objectif de déterminerl’évolution de l’expression de TSPO au cours dela constitution de la SH à l’aide de laTomographie par émission de positons (TEP) au18F-DPA-714 dans une étude longitudinale chezce modèle d’EMT, et à identifier son origine àpartir d’analyses d’immunohistofluorescence.Nous avons démontré la faisabilité de la TEPpour suivre in vivo le processus inflammatoiremême dans de petites structures cérébrales à lafois par la mesure locale du pourcentaged’activité injectée et par l’estimation du volumede distribution.Le signal maximum a été observé durantl’épileptogénèse et correspondait aux microgliesactivées puis il diminuait mais persistait lorsquela SH était bien établie, et était alorsprincipalement lié aux astrocytes activés.Nos principaux résultats ont permis d’identifierles phases pendant lesquelles de nouvellesstratégies thérapeutiques ciblant différentescomposants de la neuroinflammationmériteraient d’être étudiés. / The model induced by unilateralinjection of kainic acid is considered as the bestreliable model for the mesial temporal lobeepilepsy (MTLE) and reproduces theepileptogenesis and the typical hippocampalsclerosis (HS).Recent ex vivo studies have revealed theexistence of neuroinflammation in the HS ofepileptic patients and animal models. The18kDa translocator protein (TSPO), which iscurrently the most widely studied with variousradiotracers, is considered as a reference targetto visualize and quantify theneuroinflammation.In that context, my thesis focused ondetermining the evolution of TSPO during theconstitution of HS using 18F-DPA-714positrons emission tomography (PET) in alongitudinal study in this mouse model, and toidentify its origin fromimmunohistofluorescence analysis.We demonstrated the feasibility of PET tomonitor in vivo the inflammatory process evenin small cerebral structures both by the localmeasurement of the percent injected dose or bythe measurement of the volume of distribution.The peak signal was found during theepileptogenesis and corresponded to activatedmicroglia, and then this signal decreased butpersisted after the HS was well established, andmainly originated from activated astrocytesduring this period.Our main results allowed us to identifydifferent phases during which potential antiepileptictreatment targeting differentcomponents of neuroinflammation could beinvestigated.

Le cerveau humain adhère à deux principes organisationnels fondamentaux et complémentaires, l'intégration fonctionnelle et la spécialisation fonctionnelle, selon lesquels des aires corticales anatomiquement éloignées et spécialisées dans des tâches très spécifiques sont liées via la connectivité effective. Le rôle fonctionnel joué par une population neuronale spécialisée est défini par ses connexions avec d'autres régions corticales: la formation de ces réseaux distribués, à travers des interactions dynamiques, est la base de l'intégration fonctionnelle. Ces connexions sont soumises à des changements qui participent au processus de plasticité cérébrale ;l’étude de cette plasticité permet d’étendre nos connaissances sur la signification fonctionnelle des réseaux cérébraux intégrés, chez le sujet sain et au cours d’affections neurologiques. Ce travail de thèse est consacré à l’investigation de la plasticité du cerveau dans des conditions physiologiques et pathologiques. Il fait appel à des mesures régionales du métabolisme du glucose, grâce à la tomographie par émission de positons (PET) et à un traceur du métabolisme glucidique, le 18F-fluorodésoxyglucose (FDG-PET). Dans une première étude, les changements de l'intégration fonctionnelle ont été abordés du point de vue physiologique, en testant leur évolution en fonction de l'âge. Une augmentation de la connectivité effective a été mise en évidence entre diverses structures cérébrales entre l’âge de 6 ans et l’âge de 50 ans. L’évolution la plus importante touche les relations entre le cortex cingulaire antérieur et le cortex temporal, l’hippocampe, le thalamus et le cervelet. Une deuxième étude a concerné les changements de connectivité dans l’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique unilatérale. Dans l’hémisphère opposé au foyer épileptique, des modifications de connectivité ont été démontrées entre diverses structures corticales frontales, temporales et cingulaires. Dans une troisième étude portant également sur une population de patients atteints d’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique unilatérale, une relation a été démontrée entre les performances mnésiques attribuables à l’activité de l’hémisphère sain (testées lors d’une injection hétérolatérale d’amobarbital) et l’activité métabolique mésiotemporale dans cet hémisphère.En conclusion, ce travail démontre une réorganisation de l'intégration fonctionnelle cérébrale entre l’enfance et l’âge adulte, en relation probable avec le développement des fonctions cognitives. Des changements induits par l'épilepsie dans l'intégration fonctionnelle représentent un corrélat neuronal des troubles cognitifs, émotionnels et décisionnels fréquemment présentés par les patients atteints de cette maladie. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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L’objectif général de ce travail de thèse a été de caractériser in vivo, chez l’Homme, les réorganisations mnésiques retrouvées dans l’épilepsie temporo-mésiale pharmaco-résistante.Nous nous sommes appuyés sur une approche multimodale d’imagerie combinant étude de la connectivité et des réseaux d’activations mnésiques en IRMf, et étude de la consommation métabolique régionale inter-critique de glucose en TEP. Il s’agissait, notamment, de mieux comprendre la relative préservation mnésique retrouvée chez certains de ces patients, malgré l’implication du cortex temporal interne au sein de leurs réseaux épileptiques.Nos résultats, obtenus pour l’encodage d’items uniques non matériel-spécifiques, apportent des connaissances nouvelles sur l’adaptation fonctionnelle des réseaux cognitifs au sein et en dehors de la zone épileptogène, expliquant les différences de performance mnésique en reconnaissance, et leur lien possible avec les réseaux épileptiques.Ces travaux suggèrent, notamment, l’existence de ressources fonctionnelles additionnelles efficaces, à la fois locales et à distance, impliquant la voie visuelle ventrale bilatérale. Ces processus de compensation pourraient être conditionnés par les caractéristiques propres de l’atteinte primitive, et en particulier une implication différente des structures temporales internes au sein de la zone épileptogène. L’altération fonctionnelle de ce système perceptivo-mnésique pourrait induire une réorganisation inefficace plus large, sollicitant l’activation alternative des réseaux de l’attention, au niveau des régions fronto-cingulaires et pariétales. / The overall objective of this thesis was to characterize in vivo the human memory reorganization observed in medial temporal lobe epilepsy, in particular for recognition memory.We conducted a multimodal neuroimaging approach, combining the study of connectivity and memory activation networks with fMRI, and the study of inter-ictal cerebral metabolic rate of glucose with PET. We aimed to better understand the relative preservation of memory found in some patients, despite the involvement of the medial temporal lobe within their epileptic networks. Our findings, obtained for the encoding of non material-specific single items, provide new insights into the functional adaptation of cognitive networks, within and outside the epileptogenic zone, and help to explain the differences in recognition performance, and their possible relationship with epileptic networks. These studies suggest, in particular, the existence of local and remote compensatory mechanisms which are functionally effective and involve the ventral visual stream bilaterally. These could be influenced by the exact involvement of medial temporal structures within the epileptogenic zone. The impairment of this perceptive-memory system may lead to a more large-scale reorganization with the alternative activation of an inefficient network of attention-related areas involving fronto-cingulate and parietal cortices.