Los alcaloides indólicos monoterpénicos constituyen un grupo muy importante de productos naturales. Estos alcaloides presentan una gran variedad de estructuras químicas y muchos de los miembros de esta clase de alcaloides tienen importantes actividades farmacológicas, con un gran potencial para su utilización clínica, como los alcaloides antitumorales vinblastina y vincristina. A partir de la lactama 1, hemos descrito la formación estereocontrolada de los diasteroisómeros 12b-Ry 12b-S de las correspondientes indolo[2,3-a]quinolicidinas, utilizando HCl o BF3·Et2O, respectivamente, como ácidos promotores de la reacción de alfa-amidoalquilación intramolecular. Para la construcción del anillo carbocíclico E del núcleo yohimbánico a partir de las lactamas indoloquinolicidínicas insaturadas hemos decidido emplear un procedimiento basado en el uso del reactivo de Nazarov. El reactivo de Nazarov es un agente utilizado frecuentemente en reacciones de anulación de Robinson y ha sido empleado extensivamente en la síntesis de terpenos y alcaloides. Este reactivo tiene el inconveniente de ser muy inestable bajo las condiciones básicas por su gran tendencia a la polimerización. Numerosos derivados sustituidos con grupos alquilos en las posiciones alfa y beta han sido también empleados en la síntesis de decalinas y esteroides. Mientras la reacción de doble adición de Michael con nuestras lactamas insaturadas activadas con el derivado metilado en la posición beta tuvo lugar con excelente rendimiento y estereoselectividad, el reactivo de Nazarov original no condujo al producto de adición esperado. Recientemente hemos desarrollado el derivado sililado 5, un nuevo equivalente sintético del reactivo de Nazarov, más estable bajo las condiciones básicas requeridas para la reacción de doble adición de Michael con compuestos carbonílicos alfa, beta-insaturados. En esta transformación se forman dos enlaces carbono-carbono (C-15/C-16 y C-19/C-20), con generación de dos centros estereogénicos (C-15 y C-20) en una reacción one-pot. En el contexto de nuestros estudios sobre el uso de lactamas derivadas del triptofanol como scaffolds enantioméricos para la síntesis enantioselectiva de alcaloides indólicos, hemos desarrollado una metodología para el acceso diastereodivergente a sistemas de tipo yohimbano mediante una reacción de doble adición de Michael entre una lactama indoloquinolicidínica insaturada y el reactivo de Nazarov sililado 5. Gracias a la modulación de las condiciones de reacción podemos controlar la estereoselectividad de la ciclación: utilizando Cs2CO3 y DCM, el sistema pentacíclico H-3/H-15 trans (6-a) se obtiene con elevada diastereoselectividad, mientras que el uso de DBU en THF cambia la selectividad de la reacción, conduciendo exclusivamente al correspondiente isómero H-3/H-15 cis (6-b). Se han realizado cálculos teóricos que han permitido explicar y racionalizar la distinta estereoselectividad observada en la reacción de doble adición de Michael. El potencial sintético de la metodología estudiada se ha demostrado mediante su aplicación a la síntesis de derivados de los alcaloides de tipo yohimbina como la 17a-carbaakuamigina. Por otro lado, hemos sintetizado las estructuras propuestas para el alcaloide nitraraína, un producto natural cuya asignación estructural no está todavía confirmada, ya que los datos físicos y espectroscópicos de los compuestos sintetizados no coinciden con los descritos para el compuesto aislado. Originalmente se había propuesto una estructura tipo yohimbina mientras que posteriormente, Erwan Poupon ha propuesto una estructura basada en un esqueleto de tipo tangutorina. En este contexto, hemos sintetizado los compuestos 14-a/b y los derivados O-acetilnitraraína 15-a/b, dihidronitraraína16-a/bynitraraidina 17b, productos naturales relacionados con la nitraraína y aislados de las mismas plantas. Hemos sintetizado también la estructura 18, propuesta por Erwan Poupon para el alcaloide nitraraína mediante una secuencia que tiene como etapas claves: i) una ciclocondensación estereoselectiva entre el (S)-triptofano y un ceto-éster oportunamente funcionalizado; ii) una ciclación de Bischler-Napieralski; iii) la eliminación de la cadena de hidroximetilo. La comparación de los datos físicos y espectroscópicos de estos compuestos sintéticos con los descritos en la literatura para los productos naturales nos permitió concluir que ninguna de las estructuras sintetizadas parece ser la correcta asignación para la nitraraína y los alcaloides relacionados. / Monoterpenoid indole alkaloids constitute an important group of natural products with a wide variety of complex chemical structures. A large number of members of this class of alkaloids display pharmacologically important activities, with considerable potential for clinical use, such as the antitumor alkaloids vinblastine and vincristine. Starting from lactams we have described the stereocontrolled formation of C‐12b diastereomeric indolo[2,3‐a]quinolizidines using either HCl or BF3∙Et2O, respectively, to promote the intramolecular alpha-amidoalkylation reaction. In order to assemble the carbocyclic E ring of the yohimbane nucleus from tetracyclic unsaturated lactams we have devised an expeditious procedure based on the use of Nazarov reagents. The Nazarov reagent is a well‐known annelating agent that has been extensively used in terpene and alkaloid syntheses. The silyl derivative, a new stable and practical synthetic equivalent of the Nazarov reagent recently developed in our laboratory, is able to undergo base‐promoted double Michael annulations with alpha, beta-unsaturated carbonyl compounds. In this transformation, two carbon‐carbon bonds would be formed (C‐15/C‐16 and C‐19/C‐20), with generation of two stereogenic centers (C‐15 and C‐20), in a one‐pot reaction. In the context of our studies on the use of tryptophanol‐derived lactams in the enantioselective synthesis of indole alkaloids, we have developed a methodology for the diastereodivergent access to yohimbinone‐type systems by a double Michael reaction between an unsaturated indolo[2,3‐a]quinolizidine lactam and the Nazarov reagent equivalent By simply modulating the reaction conditions we are able to control the stereochemical outcome of the cyclization: when Cs2CO3 and DCM are used, the H‐3/H‐15 trans pentacyclic system is obtained with high diastereoselectivity, whereas the use of DBU in THF reverses the selectivity, exclusively leading to the cis isomer. This methodology allows the straightforward construction of pentacyclic yohimbinonetype systems. Following the reported methodology, we prepared compounds and studied their transformation into the dihydro derivative, and the quaternary salt, structures originally proposed for the natural product nitraraine and related alkaloids. We also synthesized the structure proposed by Erwan Poupon for nitraraine. Comparison of the physical and spectroscopic data of these synthetic compounds with those reported for the natural products allowed us to conclude that none of the synthesized structures seem to be the correct assignment for the natural compounds nitraraine, dihydronitraraine, and nitraraidine.

Global obesity is a pandemic status, estimated to affect over 2 billion people, and has resulted in an enormous strain on healthcare systems worldwide. The situation is compounded by the fact that apart from the direct costs associated with overweight pathology, obesity presents itself with a number of comorbidities, including an increased risk for the development of neurodegenerative disorders. Alzheimer disease (AD), the main cause of senile dementia, is no exception. Spectacular failure of the pharmaceutical industry to come up with effective AD treatment strategies is forcing scientific community to rethink the underlying molecular mechanisms leading to cognitive decline. Research described in this doctoral thesis is focused on the effects of a high-fat diet (HFD) versus control chow in C57/Bl6 Wild-type (WT) and APPswe/PS1dE9 (APP/PS1) mice, a well-established mouse model of familial AD. WT and APP/PS1 mice were fed control chow from the time of weaning (21 days) until the age of 3 months. In addition, a separate group of animals were fed either a control or a HFD from the time of weaning until 6 months of age. We have detected tau hyperphosphorylation, amyloidogenesis and impaired mitochondrial signaling in the hippocampi of 3-month-old APP/PS1 mice. By the time the mice reached 6 months of age this phenotype was exacerbated. In addition, 6-month-old APP/PS1 mice present with cognitive deficits, hippocampal insulin signaling abnormalities and impairments in peripheral glucose and insulin tolerance. On a HFD, diet-induced obesity and metabolic syndrome were present both in the WT and APP/PS1 groups. Both groups demonstrate memory loss and impaired peripheral glucose metabolism as well as abnormal hippocampal insulin signaling and mitochondrial metabolism, with APP/PS1 mice exhibiting a nearly diabetic phenotype. Significantly higher levels of insoluble Aβ (1-42) were detected in the cortical extracts of HFD-fed APP/PS1 mice versus APP/PS1 animals on a control chow. In transgenic animals predisposed to AD development, the introduction of hypercaloric diet significantly worsened existing phenotype both at the periphery and in the hippocampal networks. Overall, our results suggest that metabolic syndrome, diabetes and related comorbidities clearly do have a potential to significantly worsen the symptoms of AD disease. / La obesidad es una pandemia mundial, la cual según estudios recientes afecta a más de 2.000 millones de personas en todo el mundo y conlleva una fuerte presión de los sistemas sanitarios globales. El problema se ve aumentado no sólo por los costes directos asociados al sobrepeso, sino también por las comorbilidades relacionadas, entre ellas el incremento del riesgo de desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer (EA), principal causa de demencia senil. Hasta el momento, la industria farmacéutica no ha sido capaz de desarrollar estrategias eficaces para el tratamiento de la EA. Por ello, ha surgido la necesidad de plantearse nuevos mecanismos moleculares que puedieran explicar el declive cognitivo de esta enfermedad. La presente tesis doctoral trata sobre los efectos provocados por la ingesta de una dieta rica en grasa (high-fat diet, HFD) en ratones salvajes C57/Bl6 (wild-type, WT) y en ratones APPswe/PS1dE9 (APP/PS1), como modelo experimental de EA familiar. Dichos ratones fueron alimentados con dieta estándar a partir del destete (21 días) hasta los 3 meses. Por otro lado se estableció un nueva línea de investigación en la cual los animales fueran alimentados con dieta estándar o HFD hasta los 6 meses de edad. Se detectó hiperfosforilación de la proteína tau, amiloidogénesis y deterioro de la señalización mitocondrial en el hipocampo de los ratones APP/PS1 a 3 meses de edad. Por otro lado, los ratones presentaban un fenotipo exacerbado a 6 meses. Además, presentaban defectos cognitivos, anomalías en la vía de señalización de la insulina en el hipocampo y alteraciones en el metabolismo periférico de la glucosa y de la insulina. La ingesta de la HFD indujo obesidad y desarrollo de síndrome metabólico, tanto en el grupo de ratones WT como en APP/PS1. Ambos grupos presentaron pérdida de memoria, alteración del metabolismo periférico de la glucosa, así como anomalías en la vía de señalización de la insulina y en el metabolismo mitocondrial en hipocampo, desarrollando un fenotipo casi diabético en el caso de los ratones APP/PS1. En los extractos corticales de estos animales alimentados con HFD se detectaron niveles de Aβ insoluble (1-42) significativamente más elevados en comparación con los alimentados con dieta estándar. En los animales transgénicos con predisposición al desarrollo de EA, la introducción de una dieta hipercalórica provocó un empeoramiento significativo del fenotipo, tanto en la periferia como en el hipocampo. En general, nuestros resultados parecen indicar que el síndrome metabólico, la diabetes y las comorbilidades asociadas podrían causar un empeoramiento significativo de los síntomas de EA.

Les guies de pràctica clínica (GPC) proporcionen recomanacions per ajudar als professionals sanitaris i als pacients en el procés de presa de decisions en patologies específiques per millorar la qualitat de l’atenció al pacient. La malaltia arterial perifèrica (MAP) és un predictor de morbi-mortalitat cardiovascular. Aquesta tesi consta de dues parts que tenen en comú el tractament farmacològic de la MAP. La primera part, té com a objectiu revisar la qualitat de les GPC en el tractament farmacològic de la MAP. Es va realitzar una revisió sistemàtica de les GPC en el maneig farmacològic de la malaltia. Es van identificar les GPC publicades entre el 2003 i gener del 2015, en anglès, francès o castellà, a les bases de dades PubMed, Cochrane i TRIP database, i a pàgines web d’organitzacions que desenvolupen GPC i de societats científiques europees i americanes relacionades amb la MAP. Tres avaluadors independents van valorar la qualitat de les guies utilitzant l’instrument AGREE II (Appraisal of Guidelines, REsearch and Evaluation). Es van incloure un total de set GPC, publicades entre el 2006 i el 2012. La mitjana de puntuacions AGREE II de les guies va variar del 45% al 72%. Els dominis amb major puntuació van ser "Claredat a la presentació" i "Independència editorial" i el de menor puntuació "Aplicabilitat". Les classificacions i recomanacions utilitzades per avaluar la qualitat de l'evidència i la força o el grau de les recomanacions van ser molt heterogènies entre les guies, així com també hi havia variabilitat en les recomanacions dels fàrmacs vasodilatadors entre elles. El cilostazol va ser el fàrmac de primera línia més recomanat per les guies (71,4%), el naftidrofuril només el recomana la guia NICE com de primera línia (28,6%) i la pentoxifil·lina, quan es recomana, és de segona línia (28,6%). La segona part de la tesi, és un estudi observacional que avalua la morbi-mortalitat de pacients amb MAP que reben tractament amb pentoxifil·lina. Els pacients estan inclosos en un registre nacional multicèntric de pacients ambulatoris estables amb malaltia arterioscleròtica: registre FRENA (Factores de Riesgo y Enfermadad Arterial), iniciat al 2003. Al setembre del 2015, 5.204 pacients estaven inclosos al registre, dels què 1.732 tenien diagnòstic de MAP (33,2%) i 554 (32%) rebien tractament amb pentoxifil·lina; cap pacient rebia tractament amb naftidrofuril. Després d'un seguiment mitjà de 900 pacients-any, 56 pacients (3,2%) van desenvolupar infart de miocardi, 47 (2,7%) un ictus isquèmic, 68 (3,9%) pacients van patir amputació de l'extremitat, 19 (1,1%) van presentar un episodi de sagnat major i 117 (6,7%) van morir. No es van observar diferències estadísticament significatives entre els pacients que rebien o no rebien pentoxifil·lina en l'anàlisi multivariant, per a esdeveniments isquèmics (HR 0,91; IC 95% 0,64-1,29), sagnat major (HR 0,38; IC 95% 0,11-1,33) o mort (HR 1,32; IC 95% 0,90-1,94). Conclusions: Hi ha una gran variabilitat en la qualitat entre les guies i en llurs recomanacions sobre el tractament farmacològic dels pacients amb MAP. Una tercera part dels pacients amb MAP estan tractats amb un fàrmac de segona línia (pentoxifil·lina) segons les recomanacions de les guies, però el seu ús no s’ha associat a un augment de la morbi-mortalitat. / Clinical practice guidelines (CPGs) provide recommendations to assist health professionals and patients in the process of making decisions for specific clinical conditions to improve the quality of the patient care. Peripheral artery disease (PAD) is a predictor of cardiovascular morbidity and mortality. This thesis consists of two parts that have in common the pharmacological treatment of peripheral arterial disease (PAD). The aim of the first part is to review the quality of CPGs in pharmacologic management of PAD. A systematic review of CPGs for the pharmacologic treatment of peripheral artery disease was performed. CPGs published between 2003 and January 2015 in English, Spanish or French were retrieved using PubMed, Cochrane and TRIP databases, guideline developer organizations websites, and European and American scientific societies related to PAD websites. Three appraisers independently assessed the quality of CPGs using the Appraisal of Guidelines, REsearch and Evaluation II (AGREE II) instrument. A total of seven CPGs, published between 2006 and 2012, were included. Average AGREE II guidelines scores varied from 45% to 72%. The highest scored domains were “Clarity and presentation” and “Editorial independence” and the lowest scored domain was “Applicability”. The ratings and recommendations used to assess the quality of evidence and the strength or degree of recommendations were very heterogeneous between the CPG. Also was the extent of the drug recommendations regarding vasoactive drugs. Cilostazol was the first-line drug recommended by most guidelines (71.4%), naftidrofuryl as first-line treatment was only recommended by NICE guideline (28.6%) and pentoxifylline when recommended, was a second line option (28.6%). The second part of the thesis is an observational study that assesses morbidity and mortality of patients with PAD who receive treatment with pentoxifylline. Patients are included in a national multicentre registry of clinical data of stable outpatients with atherosclerotic disease, the FRENA Registry (Factores de Riesgo y Enfermadad Arterial), that began in 2003. In September 2015 there were 5.204 patients included in the registry, of which 1.732 (33.2%) had PAD diagnosis and 554 (32%) received treatment with pentoxifylline; no patient received treatment with naftidrofuryl. After a median follow-up of 900 patients-year, 56 patients (3.2%) developed myocardial infarction, 47 (2.7%) ischemic stroke, 68 patients (3.9%) underwent amputation of the limb, 19 (1.1%) showed a major bleeding episode and 117 (6.7%) died. No statistically significant differences were observed between patients receiving or not receiving pentoxifylline in multivariate analysis for subsequent ischemic events (HR 0.91, 95% CI 0.64-1.29), major bleeding episode (HR 0.38, 95% CI 0.11-1.33) or death (HR 1.32, 95% CI 0.90-1.94). Conclusions: There is great variability in quality between the guidelines and their recommendations on the pharmacological treatment of patients with PAD. One third of patients with PAD are treated with a second-line drug (pentoxifylline) according to the recommendations of the guidelines, but its use was not associated with increased morbidity and mortality.

Las reacciones adversas a medicamentos son una causa importante de morbimortalidad en la población, suponen un importante consumo de recursos sanitarios, y tienen un claro impacto en los indicadores de calidad de la prestación asistencial. La farmacovigilancia es la actividad de salud pública cuyos objetivos son la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos tras su comercialización. La notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas a medicamentos es un método de farmacovigilancia que se ha demostrado útil en la identificación de nuevas reacciones adversas, y es ampliamente utilizado en la generación de señales. La principal limitación de este método es la infranotificación. En el ámbito hospitalario, la notificación de reacciones adversas es de especial interés por su gravedad y por la posibilidad de identificar problemas de seguridad con medicamentos de uso restringido e innovadores. Por tanto, es necesario identificar los motivos que determinan la baja participación de los médicos de hospital en esta actividad, con el fin de implementar estrategias de mejora que permitan aumentar la eficiencia de la notificación espontánea. Por otra parte, hay que evaluar el efecto de las intervenciones sobre la actividad notificadora de los médicos y sobre la identificación de señales. Con el objetivo de mejorar la participación de los médicos del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona en la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, se planificaron una serie de actuaciones dirigidas a identificar las causas de la baja notificación, cuáles podrían ser las posibles soluciones, y conseguir una mayor implicación de los médicos en esta actividad. Se realizó un estudio cualitativo de grupos focales que nos permitió describir la opinión de los médicos sobre los obstáculos que se encuentran para notificar y las posibles soluciones. Para mejorar participación de los médicos en la notificación espontánea de reacciones adversas, se realizó una intervención basada en actividades informativas y formativas de farmacovigilancia, y en acuerdos de gestión con los servicios clínicos del hospital. El efecto de esta intervención se evaluó mediante un análisis de series temporales y un análisis descriptivo de las principales características de las notificaciones espontáneas y los cambios entre dos periodos de estudio antes (1998-2002) y después de la intervención (2003-2005). Las variables analizadas fueron el número de notificaciones espontáneas, la fecha de notificación, las características demográficas de los pacientes, las reacciones adversas notificadas, su gravedad y desenlace, los fármacos implicados en las reacciones adversas y la fecha de comercialización de los mismos, las asociaciones fármaco-reacción más frecuentes, el grado de conocimiento previo de la asociación fármaco-reacción y las señales identificadas. Entre los potenciales obstáculos a la notificación de reacciones adversas en el hospital identificados por los propios médicos, los hubo relacionados con el diagnóstico de la reacción adversa, así como con la organización de la farmacovigilancia, con la actividad clínica y con potenciales conflictos. Como posibles soluciones para mejorar su participación, sugirieron definir el tipo de reacciones adversas a notificar, facilitar el contacto con el programa de farmacovigilancia hospitalaria, facilitar información y apoyo a la notificación e información de retorno sobre las actividades de farmacovigilancia. La intervención dirigida a estimular la notificación espontánea de reacciones adversas permitió una mejora cuantitativa (aumento del número de notificaciones) y cualitativa (aumento del número de notificaciones graves, desconocidas o asociadas a medicamentos de reciente comercialización) de la actividad notificadora de los médicos del hospital. También permitió la identificación de tres señales y/o nuevos problemas de seguridad con medicamentos que contribuyeron a la toma de decisiones por parte de las autoridades reguladoras, la retirada del mercado de un medicamento y cambios en la ficha técnica de otros dos. / Adverse drug reactions (ADRs) are a major cause of morbidity and mortality in the population, it represents a significant consumption of healthcare resources, and have a clear impact on the quality indicators of healthcare delivery. The pharmacovigilance is the activity of public health whose objectives are the identification, quantification, assessment and prevention of risks associated with the use of medicinal products. Spontaneous reporting of suspected ADRs is a method that has proven useful in identifying new ADRs and is widely used in signal generation. The main limitation of this method is underreporting. In the hospital setting, the reporting of ADRs is of particular interest because that serious ADRs are most likely to be seen and the ability to identify safety problems with innovative new drugs. Therefore it is necessary to identify the reasons that determine the low participation of hospital doctors in this activity in order to implement improvement strategies that increase the efficiency of spontaneous reporting. Moreover, we should evaluate the effect of interventions on the spontaneous reporting of ADRs in hospital and the identified signals. With the aim of improving the involvement of Vall d'Hebron Hospital doctors in Barcelona on spontaneous reporting of ADRs were planned a series of actions aimed at identifying the causes of the low reporting activity, the possible solutions, and achieve greater involvement of physicians in this activity. A qualitative study of focus groups that allowed us to describe the physician’s opinion on the obstacles are to notify and possible solutions was performed. To improve participation of doctors in spontaneous reporting of ADRs, we performed an intervention based on pharmacovigilance information and training activities, and healthcare management agreements with the clinical services of the hospital. The effect of this intervention was assessed using a time series analysis and a descriptive analysis of the main characteristics of spontaneous reports and changes between two study periods, before (1998-2002) and after the intervention (2003-2005). The variables analyzed were the number of spontaneous reports, the date of report, the demographic characteristics of the patients, the reported ADRs, their severity and outcome, the suspected drugs and the date of marketing them, the drug-reaction associations, the previous knowledge of the drug-reaction association and identified signals. Potential obstacles to reporting of ADRs identified by hospital doctors was related to the diagnosis of adverse reaction, as well as the organization of pharmacovigilance, with clinical activity and potential conflicts. The possible solutions to enhance their participation suggested by physicians was defining the type of reporting ADRs, facilitate contact with the hospital pharmacovigilance program, provide information and support to the reporting and feedback on pharmacovigilance activities. The intervention aimed to encourage spontaneous reporting of ADRs allowed a quantitative improvement (increase in the total number of spontaneous reports) and qualitative (increase in the number of serious reports, previously unknown drug-reaction associations and suspected pharmacological exposures to new drugs) in the reporting activity of the hospital doctors. It also allowed the identification of three signals or drug safety concerns and they contributed to the adoption of decisions by regulatory authorities on either the withdrawal of one drug from de market or changes in the summary of product characteristics in the other two drugs.

Las agencias reguladoras recomiendan la realización de estudios de interacción entre fármacos que suelen ser administrados de forma concomitante. Los antihistamínicos, las benzodiazepinas y el alcohol están entre los fármacos/sustancias mayoritariamente utilizadas en el mundo y, con frecuencia, de forma concomitante. Bilastina es un nuevo antihistamínico de segunda generación que ha mostrado ser clínicamente eficaz en pacientes con rinitis/rinoconjutivitis estacional/crónica o con urticaria idiopática crónica, mostrando un excelente perfil de seguridad en términos de efectos a nivel de SNC. En ensayos clínicos Fase I previos, bilastina mostró ausencia de efectos sedantes en estudios realizados en condiciones de laboratorio y en estudios de conducción real, cuando se administró a dosis terapéutica (20 mg) o al doble de dosis recomendada (40 mg). Sin embargo, bilastina 80 mg indujo deterioro psicomotor en jóvenes sanos. Incluso cuando el potencial para producir sedación es mínimo, éste podría ser incrementado por la administración concomitante de otras sustancias con un efecto depresor sobre el SNC. Con el objetivo de completar el desarrollo clínico de bilastina, se diseñaron dos ensayos clínicos Fase I para investigar la posible interacción farmacodinámica entre bilastina y alcohol o entre bilastina y lorazepam. Ambos estudios se realizaron en condiciones de laboratorio y según un diseño cruzado, aleatorizado, a doble-ciego y controlado con placebo. Los efectos sobre el SNC se evaluaron mediante una batería de tests objetivos de rendimiento psicomotor y cuestionarios de evaluación subjetiva. Las evaluaciones se realizaron a nivel basal y a diferentes tiempos postmedicación. Los resultados se analizaron mediante una aproximación paramétrica (ANOVAs de medidas repetidas) y mediante una aproximación multivariante no paramétrica. En el estudio de “interacción con alcohol”, participaron 24 jóvenes sanos de ambos sexos, y separados por 1 semana de blanqueo, se evaluaron 6 condiciones de tratamiento (administración única): placebo (PLA), alcohol 0.8 g/Kg (ALC), ALC más bilastina 20 mg (B20+A), ALC más bilastina 80 mg (B80+A), ALC más cetirizina 10 mg (CET+A), ALC más hidroxizina 25 mg (HYD+A). Todos los tratamientos activos indujeron un significativo deterioro a nivel objetivo de rendimiento psicomotor. El deterioro de mayor magnitud y duración se evidenció con HYD+A, seguido por B80+A y CET+A. En contraste, B20+A y ALC indujeron un deterioro de magnitud inferior sin diferencias significativas entre ambos tratamientos. En todas las condiciones en las que se administró alcohol, se evidenció un efecto sedante a nivel subjetivo. En el estudio de “interacción con lorazepam”, 17 jóvenes sanos de ambos sexos completaron su participación en el estudio. Se evaluaron 3 condiciones de tratamiento: placebo, lorazepam 3 mg, bilastina 20 mg más lorazepam 3 mg. La medicación de estudio se administró como dosis únicas diarias durante 8 días consecutivos. Los resultados obtenidos evidenciaron un significativo deterioro a nivel de SNC (objetivo y subjetivo) tras la administración de lorazepam, solo o en combinación con bilastina, sin diferencias significativas entre ambas condiciones de tratamiento activo y con un menor efecto tras la administración repetida (día 8) en comparación al efecto evidenciado tras la administración de la primera dosis (día 1). En conclusión, la administración concomitante de bilastina, a dosis terapéutica (20 mg), junto con alcohol o lorazepam no produjo un deterioro a nivel de SNC diferente al inducido por la ingesta de alcohol o lorazepam solos. / Pharmacodynamic drug-drug interactions studies are recommended by regulatory agencies for drugs which are likely to be used concomitantly. Antihistamines and benzodiazepines or alcohol are among the most widely used drugs in the world and often they are consumed concomitantlLy. Bilastineis a new second-generation antihistamine compound which has been shown to be clinically effective in patients with seasonal/perennial allergic rhinitis/rhinoconjunctivitis or chronic idiopathic urticaria, with an excellent safety profile in terms of CNS effects. In previous controlled phase I clinical studies, bilastine showed lack of sedative effects under laboratory conditions or on actual driving ability when it was administered at therapeutic dose (20 mg) or twice the recommendeddose (40 mg). In contrast,bilastine80 mg induced psychomotor impairment in healthy subjects. Even if a drug has only a minimal potential to induce sedation, this effect could, potentially, be exacerbated by the concomitant use of other CNS depressant drugs. In order to complete the clinical development of bilastine, two clinical trials Fase I were designed for to investigate the potential pharmacodymic interaction between bilastine and alcohol and between bilastine and lorazepam. Both trials were carried out in laboratory conditions following a crossover, randomized, double-blind and placebo-controlled design. CNS effects were evaluated using a battery of psychomotor performance tests and subjective evaluation tools. Evaluations were performed at baseline and several times post-medication. Results were analyzed by mean a parametric approach (ANOVAs for repeated measures) and a multivariate non-parametric approach. In the “alcohol-interactionstudy”, twenty-four healthy young volunteers of both sexes were randomized and, at 1-week interval,6 treatments conditions (single administration) were evaluated: placebo (PLA), alcohol 0.8 g/Kg (ALC), ALC plus bilastine 20 mg (B20+A), ALC plus bilastine 80 mg (B80+A), ALC plus cetirizine 10 mg (CET+A), ALC plus hydroxyzine 25 mg (HYD+A). All active treatments induced a significant objective psychomotor impairment. The greatest and most lasting impairment was observed with HYD+A followed by B80+A and CET+A. In contrast, objective measures showed less impairment with B20+A and ALC, both with a similar magnitude. Self-reports showed a subjective perception of performance impairment in all active treatments. In the “lorazepam-interaction study”, 17 healthy young male and female volunteers completed their participation in the study. Three treatment conditions were evaluated: placebo,lorazepam 3 mg, bilastine 20 mg plus lorazepam 3 mg. The study medication was administered for 8 consecutive days as a single daily dose in each of the treatment periods. Results demonstrated significant detrimental CNS effects (objective and subjective) when lorazepam was administered alone or in combination with bilastine, without significant differences between both and with a lower effect after repeated administration (day 8) versus the first administration (day 1). In conclusión, concomitant administration of bilastine, at therapeutic dose (20 mg) with alcohol or lorazepam does not produce greater central nervous system depressant effects than alcohol or lorazepam administered alone.

S'han identificat els casos de fractura per fragilitat atesos en el servei d'urgències de la Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí de Sabadell. Per a les fractures de fèmur i pelvis s’han comparat les exposicions farmacològiques amb les de controls procedents del mateix entorn geogràfic. L'estudi s'ha desenvolupat en dues fases: una inicial amb controls triats al mateix servei d'urgències, que va concloure una manca de validesa interna de l'estudi per probable biaix de selecció, i una segona fase en la que els controls es van identificar a partir dels registres sanitaris d'atenció primària de la mateixa àrea geogràfica d'influència de l'hospital, emprant les dades de l’història electrònica d'atenció primària. En aquesta segona fase, s'ha conclòs una validesa interna del disseny acceptable mitjançant la reproductibilitat de l'observació dels riscos associats a la utilització de corticoides, que han estat àmpliament descrits prèviament en diversos entorns. Per a les exposicions d’interès que eren l’objectiu del present estudi, s'han observat increments de risc significatius associats a l'exposició crònica a inhibidors de la bomba de protons i a antidepressius inhibidors selectius de la recaptació de serotonina. Tanmateix, s’hi han observat increments de risc associats a l'exposició a antagonistes de la vitamina K, diürètics de nansa, agonistes beta-2 adrenèrgics selectius inhalats, anticolinèrgics inhalats i antiagregants plaquetaris. / Cases of fragility fractures have been identified at the emergency room of the Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí de Sabadel. Cases of femur and pelvis fractures have been selected and compared to controls from the same geographical area in respect to medication exposures. The study was developed in two phases, with an initial phase where controls were identified at the same emergency service than cases, which concluded a lack of internal validity of the study likely due to selection bias. A second phase identified the controls from medical records of primary health care in the same geographic area of influence of the hospital, using data from the primary care electronic record. This second phase has concluded an acceptable internal validity through reproducibility of the risks associated with the use of corticosteroids, which have been widely described previously in various environments. Regarding the exposures of interest that were included as objectives of this study, increased risks have been observed associated to chronic exposure to proton pump inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors. Also, increased risks have been observed for exposures to vitamin K antagonists, loop diuretics, inhaled selective beta-2 agonists, inhaled anticholinergics and oral antiplatelet agents.

La prescripción de medicamentos es una de las tareas esenciales de los médicos que trabajan en atención primaria y constituye un complejo ejercicio de responsabilidad profesional y ética. Realizar una prescripción adecuada a las necesidades de cada paciente es una preocupación constante de los médicos de familia. Desde hace años, organismos internacionales como la Organización Mundial de la Salud ha promovido una prescripción razonada de medicamentos y, por otro lado, los sistemas nacionales de salud se han dotado de herramientas para implementar sus políticas de medicamentos y de indicadores para evaluar los resultados. En este estudio se analiza el efecto de una intervención sobre la calidad de la prescripción de los médicos de atención primaria y sobre el gasto de medicamentos. Objetivo: analizar el efecto de una intervención múltiple, que combina acciones de información y formación continuada con la monitorización y retroalimentación de los resultados, sobre el porcentaje de médicos que mejoran los indicadores de la calidad de su prescripción de medicamentos en el ámbito de atención primaria de Terres del Ebre (TE) del Institut Català de la Salut (ICS), entre los años 2006 y 2012. Para diseñar, coordinar y poner en marcha esta intervención se constituyó un Comité Farmacoterapéutico (CFT) de Atención Primaria formado principalmente por médicos especialistas en medicina familiar y comunitaria y que cuenta con el apoyo técnico de la Fundació Institut Català de Farmacologia. Emplazamiento: ámbito de atención primaria de la Gerencia de TE que atiende una población de 189.091 habitantes. Participantes: 150 médicos de atención primaria que trabajan en 11 áreas básicas de salud. Mediciones principales: la variable principal utilizada fue el porcentaje de médicos que consiguen más del 75% de puntuación de los objetivos de farmacia. Se comparan los cambios producidos en esta variable entre los años 2006 y 2008 y su evolución hasta el 2012. Como grupo control se utiliza el resto de médicos del ICS. Resultados: el porcentaje de médicos de TE que consiguen más del 75% de puntuación de los objetivos del estándar de la calidad de la prescripción se iguala al ICS en el año 2008, a pesar de que partía de un porcentaje menor que el ICS en 2006. Este porcentaje se mantiene estable hasta el 2012 en que se reduce en TE, mientras que continua aumentando en el resto del ICS. La evolución del gasto en TE ha sido similar al resto del ICS. Sin embargo, TE es el tercer ámbito territorial que experimenta un mayor descenso del gasto entre los años 2006 y 2012. Conclusiones: la intervención realizada ha tenido un efecto moderado en la mejoría de la calidad de la prescripción y en la reducción del gasto. El CFT, liderado por clínicos, es un instrumento útil para diseñar y coordinar actividades dirigidas a mejorar la calidad de la prescripción de los médicos. / Drug prescription is an essential task of physicians working in primary health care. It is a complex professional exercise and an ethical responsibility. To adapt drug prescribing to each patient's needs is a common concern among primary care physicians. International organizations like World Health Organization have promoted rational prescribing of drugs for years. National health systems as well have developed tools to implement their drug policies and indicators to evaluate results. The effect of an intervention on the quality of prescribing primary care physicians and on the drug spending is analyzed in this study. Objective: to analyze whether a multifaceted intervention has an effect on the percentage of primary care physicians who improve their prescribing quality indicators between 2006 i 2008 in Terres del Ebre in the Institut Català de la Salut (ICS). This intervention combines actions of information and continuing education with monitoring and feedback of results. In order to design, coordinate and implement this intervention, a pharmacotherapeutic Committee (CFT) of primary care was set up. This CFT includes mainly specialists in family and community medicine and has the technical support of the Catalan Institute of Pharmacology Foundation. Location: a population of 189.091 residents is served by the primary health care system in TE. Participants: 150 primary health care physicians who are working in 11 primary health care centers. Primary endpoint: the primary outcome used was the percentage of physicians who get more than 75% score goals in their prescribing quality indicator. Changes in this variable between 2006 and 2008 and its evolution until 2012 are compared. The rest of ICS primary health care physicians are used as a control group. Results: The percentage of physicians of TE getting more than 75% score goals in their prescribing quality indicator is similar to that in the rest of the ICS physicians in 2008, although TE started from a lower percentage than the ICS in 2006. This percentage has remained stable until 2012 when TE is reduced while it continues to rise in the rest of the ICS. The evolution of drug expenditure in TE was similar to that in the rest of ICS. However, TE is the third territory experiencing a greater decline in spending between 2006 and 2012. Conclusions: the intervention has had a moderate effect on improving the prescribing quality indicator and on reducing spending. The CFT, led by clinicians, is a useful tool to design and coordinate activities to improve quality of physicians prescribing.

OBJETIVOS: Para evaluar los efectos de las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de rupatadina en la repolarización cardiaca mediante un 'thorough QT/QTc study', realizado de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre las directrices de armonización. MÉTODOS: Ensayo clínico, de grupos paralelos (balanceado por género), aleatorio, que incluyó 160 voluntarios sanos. Tanto rupatadina, 10 y 100 mg od, como placebo, se administraron durante 5 días en simple ciego, mientras que moxifloxacino 400 mg/día, se administró los días 1 y 5 en abierto. Los registros ECG se recogieron durante un período de 23 h mediante Holter en el día basal del estudio y durante el tratamiento en los días 1 y 5. Se descargaron tres muestras de 10-s ECG a intervalos regulares y se analizaron de forma independiente. El análisis primario de QTc se basó en QT corregido de forma individual (QTcI). Los efectos del tratamiento sobre QTcI se evaluaron utilizando la mayor diferencia de medias vez emparejados entre el medicamento y el placebo (baseline-subtracted) para el intervalo QTcI. Un "thorough QT/QTc study" negativo es aquel en el que la variable principal es de alrededor de < o = 5 ms, con un intervalo de confianza unilateral del 95% que excluye un efecto > 10 ms. RESULTADOS: La validez de la prueba fue confirmada por el hecho de que el grupo de control positivo-moxifloxacino- produjo el cambio esperado en la duración QTci (alrededor de 5 ms). Los datos del ECG con rupatadina a dosis 10 y 100 mg no mostraron efectos relevantes en el ECG, ni después de la administración única ni tras administración repetida. Además, no se observó ninguna relación farmacocinética / farmacodinámica, efectos de género o cambios clínicamente relevantes en los valores extremos o de morfología en el ECG. No se reportaron muertes ni eventos adversos graves o inesperadas. CONCLUSIONES: Este "'thorough QT/QTc study' 'confirmó la experiencia previa con rupatadina y demostró que no presenta potencial proarrítmico y no planteó preocupaciones con respecto a su seguridad cardíaca. / AIMS: To evaluate the effects of therapeutic and supratherapeutic doses of rupatadine on cardiac repolarization in line with a 'thorough QT/QTc study' protocol performed according to International Conference on Harmonization guidelines. METHODS: This was a randomized (gender-balanced), parallel-group study involving 160 healthy volunteers. Rupatadine, 10 and 100 mg od, and placebo were administered single-blind for 5 days, whilst moxifloxacin 400 mg/day was given on days 1 and 5 in open-label fashion. ECGs were recorded over a 23-h period by continuous Holter monitoring at baseline and on treatment days 1 and 5. Three 10-s ECG samples were downloaded at regular intervals and were analysed independently. The primary analysis of QTc was based on individually corrected QT (QTcI). Treatment effects on QTcI were assessed using the largest time-matched mean difference between the drug and placebo (baseline-subtracted) for the QTcI interval. A negative 'thorough QT/QTc study' is one where the main variable is around < or =5 ms, with a one-sided 95% confidence interval that excludes an effect >10 ms. RESULTS: The validity of the trial was confirmed by the fact that the moxifloxacinpositive control group produced the expected change in QTcI duration (around 5 ms). The ECG data for rupatadine at both 10 and 100 mg showed no signal effects on the ECG, after neither single nor repeated administration. Furthermore, no pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship, gender effects or clinically relevant changes in ECG waveform outliers were observed. No deaths or serious or unexpected adverse events were reported. CONCLUSIONS: This 'thorough QT/QTc study' confirmed previous experience with rupatadine and demonstrated that it had no proarrhythmic potential and raised no concerns regarding its cardiac safety.

Objectius: 1) Descriure el procés d’obtenció del consentiment informat (CI) en pacients inclosos en assaigs clínics (AC) a l’Hospital Universitari Vall d’Hebron. 2) Descriure els coneixements que expressen el pacients inclosos en els AC sobre aspectes clau dels mateixos. 3) Descriure les percepcions dels pacients sobre el procés d’obtenció del CI i la informació rebuda sobre aspectes clau dels mateixos. 4) Descriure la percepció dels investigadors sobre diversos aspectes del procés d’obtenció del CI en els AC. 5) Avaluar la variabilitat i els factors associats als coneixements dels pacients inclosos en AC Material i Mètode: Estudi prospectiu en el qual s’obté la informació a partir d’una entrevista personal als pacients inclosos en AC, i d’una enquesta als investigadors dels AC en els que participen els pacients Resultats: Es fa una entrevista personal a 140 pacients que participen en 40 AC diferents. Es fa l’enquesta a 51 investigadors dels AC. Els resultats indiquen que hi ha poc coneixement per part dels pacients d’alguns aspectes rellevant de l’AC, principalment d’aspectes de seguretat i metodològics de l’AC com l’aleatorització o la possibilitat de rebre un placebo. Els resultats també indiquen que la modificació d’alguns aspectes del procés d’obtenció del CI com són la lectura del full d’informació al pacient o la signatura diferida del CI poden contribuir a millorar el coneixement dels pacients. No obstant, el documenta un elevat grau de satisfacció dels pacients amb la informació rebuda i amb el procés de CI en general. La consideració conjunta de l’entrevista als pacients i l’enquesta als investigadors suggereix la importància de la informació verbal que dóna l’investigador en el coneixement que tenen els pacients atès que els aspectes valorats com a menys important per l’investigador a l’hora d’informar als pacients són també els menys coneguts pels pacients. Conclusions: En el procés d’obtenció del CI en AC es compleix adequadament amb el requisit legals de la signatura, però de manera subòptima amb les recomanacions ètiques i requisits legals de com ha de ser el procés d’obtenció del CI per tal que sigui vàlid. Malgrat es documenta un desconeixement d’aspectes importants de l’AC en una proporció rellevant de pacients, els pacients estan majoritàriament satisfets amb la informació rebuda i perceben tenir suficient informació per decidir. Els resultats de l’estudi suggereixen un impacte de la informació verbal que dóna l’equip investigador al pacient en el coneixement sobre l’estudi en el que participen. Modificar algun aspecte del procés d’obtenció del CI com és la signatura diferida del CI o la lectura del full d’informació al pacient podria afavorir la millora del coneixement dels pacients. / Objectives: 1) To describe the process of obtaining informed consent (IC) in patients included in clinical trials (CT) at the Vall d'Hebron University Hospital. 2) Describe the knowledge that express the patients included in the CT on key aspects of them. 3) Describe the perceptions of patients about the process of obtaining the IC and the information received on key aspects of CT. 4) Describe the perception of researchers on various aspects of the process of obtaining the IC in CT. 5) Evaluate the variability and the factors associated with the knowledge of patients included in CT Material and Methods: A prospective study in which information is obtained from a personal interview of patients included in CT, and a survey of the CT investigators. Resultats: Study based on a personal interview of 140 patients participating in 40 different CT and a survey of 51 CT investigators. Results indicate that there is a little understanding by patients of some important aspects of the CT, mainly related to security and methodological aspects of the CT such as randomization or the possibility of receiving a placebo. Results also indicate that the modification of certain aspects of the process of obtaining the CI such as reading the patient information sheet or the deferred signature of the IC can contribute to improve the knowledge of patients. However, it’s reported a high degree of patient satisfaction when the information received when the IC is obtained. Considering the interview patients and the researchers survey together, results suggest the importance of verbal information given by the researcher in the knowledge of patients. Aspects rated as less important for the investigator when informing patients are also those less known by patients. Conclusions: The process of obtaining the IC in CT properly fulfill the requirement of legal firm, but appears to be suboptimal when the ethical and legal requirements that should be considered in the process of obtaining the CI to make it valid. Despite of a lack of documented knowledge important aspects of the CT in a significant proportion of patients, they are usually satisfied with the information received and the perceptions is to have enough information to decide. The results of the study suggest an impact of verbal information given by the research team in patient the knowledge and decision when participating in the study. Modification of some aspect of the process of obtaining the CI as deferred signing or reading the patient information sheet could promote improved knowledge of patients.

El busulfán a dosis altas es un importante componente de los regímenes de acondicionamiento previo trasplante de progenitores hematopoyéticos. Múltiples estudios han indicado que el busulfán tanto oral como IV presenta una amplia variación en su comportamiento farmacocinético, tanto inter como intraindividual. La individualización posológica a través de programas de monitorización farmacocinética han demostrado reducción de la toxicidad y mejoras en los resultados. La mayoría de estos estudios se han realizado en población pediátrica y utilizando el busulfán en asociación con ciclofosfamida. Pero hay dos poblaciones de pacientes específicas hasta ahora no estudiadas en la literatura: 1) población adulta con mieloma múltiple que recibe busulfán asociado a melfalán en regímenes de intensificación y posterior trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (población MM) y; 2) población adulta que recibe busulfán asociado a fludarabina en un contexto de régimen de acondicionamiento para un trasplante de intensidad reducida (población AloTIR). Los objetivos del presente trabajo son en estas dos poblaciones de pacientes específicas: 1) estudiar la caracterización farmacocinética individual de cada paciente, a través de un método de regresión no lineal; 2) analizar la toxicidad y la efectividad del tratamiento y su relación con la exposición a busulfán; y 3) caracterizar el comportamiento farmacocinético poblacional de busulfán, identificando y cuantificando la variabilidad observada, y validar el modelo farmacocinético. Se estimaron los parámetros farmacocinéticos individuales de busulfán para cada paciente tras la primera dosis y las dosis posteriores se ajustaron según exposición diana. Se recogió la toxicidad relacionado con el procedimiento según criterios estándar, incluyendo enfermedad veno-oclusiva hepática (EVOH) y enfermedad del injerto contra el huésped. Se analizaron los datos de concentración-tiempo mediante el modelo de efectos mixtos no lineales implementado en el programa NONMEM v.7.3. y aplicando la estrategia de tres etapas. Se realizó una validación tanto interna como externa de los modelos desarrollados para la población de MM y para la población de AloTIR. A la dosis considerada estándar, el 55% de la población MM y el 50% de la población AloTIR tuvieron una exposición tras la primera dosis por encima de la definida como diana y por lo tanto requirieron reducción de la dosis. Ningún paciente desarrolló EVOH. Se observó una relación entre la gravedad de la mucositis y la exposición a busulfán estimada en la población MM. Los datos fueron adecuadamente descritos a través de un modelo monocompartimental caracterizado por aclaramiento plasmático (Cl/F), volumen aparente de distribución (V/F) y constante de absorción (Ka/F). En la población MM se observa la existencia de una influencia significativa de la edad en el aclaramiento plasmático de busulfán y del peso y del sexo en el volumen aparente de distribución. Los resultados en la población AloTIR muestran que el peso influía tanto en el aclaramiento plasmático como en el volumen aparente de distribución. Con los datos procedentes de nuevos pacientes en ambos modelos farmacocinéticos, se observó una precisión y exactitud de 14,9% y 17,6% respectivamente en la población MM y 5,6% y 11,8% en la población AloTIR. En conclusión, los resultados del presente trabajo muestran que hay una amplia variabilidad en el comportamiento PK de busulfán en estas dos poblaciones de pacientes onco-hematológicos (población MM y AloTIR) y que la edad, el peso y el sexo influyen en los prámetros PK. Una adecuada precisión y exactitud de los modelos corrobora su utilidad futura en la práctica clínica con la optimización de la dosis mediante monitorización farmacocinética. / High-dose busulfan is an important component of many hematopoietic stem cell transplantation (SCT) preparative regimens. Studies of oral and IV busulfan indicate wide intrapatient and interpatient variations in pharmacokinetic (PK) behavior and the relationship between busulfan systemic exposure and clinical outcome. Dose adjustment of busulfan based on therapeutic drug monitoring has been shown to reduce toxicity and improves outcome. The majority of these studies are in pediatric population and using busulfan with cyclophosphamide regimen. There are no data regarding pharmacokinetics of busulfan used in two onco-hematology populations: 1) multiple myeloma (MM) patients in first response after front-line chemotherapy that receive the combination of busulfan and melphalan (BUMEL) previous autologous stem cell transplantation (MM population); and 2) reduced intensity conditioning (RIC) allogeneic blood stem cell transplantation with fludarabine and busulphan population (RIC population). The goal of this study was in these two onco-hematology populations: 1) to assess the individual busulfan PK behavior (by nonlineal regression); 2) to analyze the toxicity and effectiveness and their relationship with busulfan systemic exposure and finally 3) to build a population pharmacokinetic model to characterize the population PK parameters, investigating and to quantifing the variability, and to validate the final model. Busulfan pharmacokinetic parameters were estimated for each patient after the first dose based on measured concentrations and subsequent doses were modified as necessary to achieve target exposure. Regimen-related toxicity was analyzed including the diagnosis of hepatic veno-occlussive disease (HVOD) and graft-versus-host disease in RIC population, based on standard criteria. All plasma serum drug concentrations –intensive or sparse samples- vs. time data were analyzed on the basis of the population approach using the non-linear mixed-effect program NONMEM v7.3 and applying the three step strategy. An internal and external validation of the population PK model was performed. Fifty-five patients (55%) of MM population and 50% patient of RIC population at initial dosage required dose adjustment. None of the patients developed HVOD. The severity of mucositis increased with increasing average steady-state busulfan plasma concentration in MM population. A one-compartment PK model characterized by clearance (CL/F), apparent volume of distribution (V/F) and absorption rate constant (Ka/F) with first order absorption and elimination, adequately described the data. In MM population, age significantly influenced busulfan clearance (CL/F) and volume of distribution (V/F) was affected by weight and gender, and in RIC population weight influenced busulfan CL/F and V/F. In a new data set with new patients, bias and precision of the individual predictions resulted in mean values of 14,9% and 17,6%, respectively in MM population and 5,6% and 11,8% in RIC population. In conclusion, the results of the present study show that there are wide variations in PK behavior in two onco-hematology populations (MM and RIC populations) and age, weight and gender influenced PK parameters. The results from predictive accuracy and precision show the usefulness of these models for implementation in a TDM program in the near future in our hospitals.