Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Dans la recherche de traitement efficace contre les maladies neurodégénératives, des stratégies d’immunisation active et passive, visant la clairance des agrégats protéiques ont été proposées. Les immunoglobulines pour injection intraveineuse (IgIV) sont des préparations pharmaceutiques d’immunoglobulines G isolées du plasma de milliers de donneurs sains. Puisque des auto-anticorps naturels contre des protéines pathologiques ont été identifiés dans ces préparations, elles ont été proposées comme alternatives aux immunothérapies et font l’objet d’études cliniques dans le traitement de la maladie d’Alzeimer (MA). Le but de mon projet de doctorat était d’évaluer l’efficacité et d’analyser les mécanismes d’action des IgIV dans des modèles animaux de la MA et de la maladie de Parkinson (MP), afin d’identifier des cibles potentielles pour le développement d’alternatives pharmacologiques dans le traitement de ces maladies. La biodisponibilité des IgIV et leur capacité à atteindre des cibles thérapeutiques au cerveau sont inconnues. Dans la première partie du projet, nous avons quantifié le passage des IgIV par la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nos résultats fournissent des évidences quantitatives du passage à la BHE et de la biodisponibilité cérébrale des IgIV en absence de la perméabilisation de la barrière hématoencéphalique et en quantité suffisante pour interagir avec des cibles thérapeutiques. Dans un modèle tritransgénique de la MA (3xTg-AD) qui reproduit à la fois les pathologies amyloïde et tau, des injections d’IgIV semblent améliorer les performances cognitives dans le test de reconnaissance d’objet et réduire les comportements anxieux. Malgré des effets limités sur la pathologie tau, les IgIV modulent la réponse immunitaire centrale (IL-5/IL-10) et périphérique (CX3CR1+ et lymphocytes T), et réduisent le ratio Aβ42/Aβ40 soluble de 22% et la concentration d’oligomères de 56 KDa d’Aβ de plus de 60%. Ces effets des IgIV sur la cognition, l’immunité et la pathologie Aβ supportent les oligomères Aβ, les lymphocytes T effecteurs et le sentier des fractalkines comme cibles pharmacologiques potentielles. Finalement, des injections d’IgIV dans un modèle murin d’intoxication au MPTP ne parviennent pas à démontrer d’effets neurorestaurateurs des IgIV sur la voie nigrostriée et suggèrent même des effets néfastes des IgIV sur le système dopaminergique dans ce modèle de la MP. Ces données précliniques soulignent l’importance de procéder prudemment dans l’initiation d’études cliniques avec les IgIV dans la MP. / In the search of therapeutic solutions to neurodegenerative diseases, active and passive immunization strategies have been proposed for the clearance of protein aggregates. Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a pharmaceutical preparation of over 98% immunoglobulin G prepared from the plasma of thousands of healthy donors. Since natural autoantibodies against pathological proteins have been identified in IVIg, it has been proposed as an alternative to immunotherapy and clinical trials in Alzheimer’s disease (AD) patients are underway. The aim of my PhD project was to evaluate the efficacy, analyze the mechanisms of action of IVIg in animal models of AD and Parkinson’s disease (PD), and identify potential targets for the development of pharmacological alternatives. The bioavailability of IVIg and its ability to reach therapeutic targets in the brain are unknown. In the first part of the project, we quantified the passage of IVIg through the blood-brain barrier (BBB). Our results provide quantitative evidence of BBB transport and brain bioavailability of IVIg in the absence of permeabilization and in sufficient amount to interact with therapeutic targets. In a triple transgenic mouse model of AD (3xTg-AD) that reproduces amyloid and tau pathologies, IVIg injections have improved the cognitive performance and reduced anxiety-like behaviors of treated mice. Despite limited effects on tau pathology, IVIg modulated the central (IL-5/IL-10 ratio) and peripheral (CX3CR1 + and T cells), and reduced the ratio of soluble Aβ42/Aβ40 (-22%) and the concentration of 56 kDa oligomers of Aß (Aß*56) by over 60%. This effect of IVIg on cognition, immunity and Aß pathology suggests that Aβ oligomers, effector T cells and the fractalkine pathway are potential pharmacological targets of IVIg in AD. Finally, we studied the effect of an IVIg treatment in a mouse model of PD. In this model of MPTP intoxication, our results did not demonstrate neurorestorative effects of IVIg on the nigrostriatal system and even suggested adverse effects of IVIg on the dopaminergic system. These preclinical data highlighted the importance of proceeding cautiously in the initiation of clinical trials with IVIg to treat PD patients.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Les études chez l’humain et les modèles animaux ont montré que les œstrogènes exercent des effets bénéfiques importants sur le risque de développer la maladie de Parkinson. Bien que les œstrogènes soient neuroprotecteurs, leurs actions périphériques limitent actuellement leur utilisation pour le traitement ou la prévention de maladies neurodégénératives, d’où l’importance de trouver des stratégies alternatives qui reproduisent les effets favorables des œstrogènes mais minimisent les effets indésirables. Lors de cette thèse, nous avons montré que l’activation du récepteur membranaire des œstrogènes couplé aux protéines G (GPER1), un récepteur non-féminisant, est aussi puissante que le 17β-estradiol à protéger les neurones dopaminergiques de la toxicité du MPTP chez des souris mâles, un modèle de la maladie de Parkinson. La neuroprotection par le 17β-estradiol est perdue lorsque le GPER1 ou les récepteurs des œstrogènes (ER) α/β sont bloqués, montrant que les ERα/β et le GPER1 sont requis dans la protection des neurones dopaminergiques par le 17β-estradiol. Ces résultats suggèrent une potentielle interaction entre les ERα/β et le GPER1. Utilisant une approche pharmacologique, nos résultats montrent que le ERα interagit avec le GPER1 pour augmenter la signalisation d’Akt ainsi que les niveaux de Bcl-2 et du BDNF, et protéger les neurones dopaminergiques de l’effet toxique du MPTP. L’effet neuroprotecteur du GPER1 se fait indépendamment des ERα/β, quoique le GPER1 requière la collaboration des ERα/β pour augmenter les niveaux du BDNF. L’investigation du mécanisme d’action du raloxifène, un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes utilisé en clinique, a révélé que le raloxifène agit par le GPER1 pour activer Akt, augmenter les niveaux de Bcl-2 et du BDNF, et protéger les neurones dopaminergiques et les niveaux plasmatiques d’androgènes. La progestérone, un stéroïde non-féminisant, possède également des propriétés neuroprotectrices chez les souris MPTP. De plus, nos résultats montrent que la progestérone, lorsqu’administrée après le MPTP, permet la récupération partielle des neurones dopaminergiques. Lors de cette thèse, nous avons montré l’effet neuroprotecteur de plusieurs composés qui pourraient servir de stratégies alternatives à l’utilisation des œstrogènes. L’investigation des récepteurs oestrogéniques impliqués dans la neuroprotection fournissent d’importantes informations pour le développement de nouvelles thérapies. / Studies in humans and animal models have shown that estrogens exert significant beneficial effects on the risk to develop Parkinson's disease. Although estrogens are neuroprotective, their peripheral actions currently limit their use for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases, hence the importance of finding alternative strategies that mimic the beneficial effects of estrogen but minimize adverse effects. In this thesis, we have shown that activation of the membrane G protein-coupled estrogen receptor (GPER1), a non-feminizing receptor, is as potent as 17β-estradiol to protect dopaminergic neurons against MPTP toxicity in male mice, a model of Parkinson's disease. Neuroprotection by 17β-estradiol is lost when the GPER1 or estrogen receptors (ER) α/β are blocked, indicating that both ERα/β and GPER1 are required for the protection of dopaminergic neurons by 17β-estradiol. These results suggest a potential interaction between ERα/β and GPER1. Using a pharmacological approach, our results show that ERα interacts with GPER1 to increase Akt signaling, as well as the levels of Bcl-2 and BDNF, and protect dopaminergic neurons from the toxic effect of MPTP. However, the neuroprotective effect of GPER1 is independent of ERα/β, while GPER1 requires collaboration with ERα/β to increase BDNF levels. Investigation of the mechanism of action of raloxifene, a selective estrogen receptor modulator used in the clinic, has revealed that raloxifene acts through GPER1 to activate Akt, increasing the levels of Bcl-2 and BDNF, and protects dopaminergic neurons and plasma androgen levels. Progesterone, a non-feminizing steroid, has neuroprotective properties in MPTP mice. In addition, our results show that progesterone, when administered after MPTP, has rescued effects on dopaminergic neurons. In this thesis, we have shown the neuroprotective capacity of several compounds that could serve as alternative strategies to the use of estrogen. Investigation of estrogen receptors involved in neuroprotection provides important information for the development of new therapies.

Au Québec, comme dans le reste du Canada, le diabète de type 2 représentera à court terme un défi important pour les autorités de santé publique, compte tenu de la part croissante de cette maladie et de ses complications au cours des années futures. Une pratique régulière et modérée de l'activité physique est recommandée aux personnes atteintes de cette maladie. Cette pratique contribuerait à atteindre l'objectif principal du traitement : prévenir ou retarder les complications microvasculaires et macrovasculaires. Or les Québécois atteints de diabète de type 2 sont plus susceptibles d'être physiquement inactifs comparativement aux membres de la population non atteints de diabète, ce qui pose un défi pour les autorités de santé publique au plan de la promotion de l'activité physique. À l'aide d'une version étendue de la théorie du comportement planifié, le premier volet de cette recherche doctorale était d'identifier les déterminants de l'intention de pratiquer de façon régulière des activités physiques de loisir. Les résultats indiquent que 67 % de la variabilité de l'intention a été expliquée par la perception du contrôle comportemental (β = .38, p < .0001), la norme morale (β = .29, p < .0001) et l'attitude (β = .14, p < .01). À la lumière de ces résultats, une intervention éducative développée selon les principes du computer-tailoring a été mise en oeuvre et évaluée, ce qui a constitué le second volet de cette recherche doctorale. L'approche computer tailoring est caractérisée par sa capacité de rejoindre de façon interactive un large auditoire tout en façonnant des messages éducatifs "sur mesure" à chacun de ses membres. Un devis de recherche expérimental a été utilisé, où 325 participants âgés entre 35 et 55 ans ont été randomisés à l'une des deux conditions expérimentales : l'intervention computer tailoring, et l'intervention à caractère général. La fréquence de participation et l'intention de participer à des activités physiques de loisir ont constitué les deux variables dépendantes. Parmi les quatre hypothèses de recherche, seule la première s'est avérée fondée. Plus précisément, les participants exposés à un seul feuillet computer tailoring ont montré, après un mois, une pratique de l'activité physique plus élevée que ceux exposés à un seul imprimé à caractère général. D'autres études similaires apparaissent nécessaires pour être en mesure de statuer sur le potentiel réel de l'approche computer tailoring chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

Le traumatisme craniocérébral grave (TCC grave) est une affection qui peut engendrer de graves séquelles aux victimes. Dans la dernière décennie, un nouveau traitement, la solution de salin hypertonique (SSH), a gagné en popularité. Toutefois, peu de données probantes appuient son utilisation. Nous présentons deux études sur l’utilisation de SSH. La première étude est une revue systématique avec méta-analyse d’études randomisées contrôlées. Les données des dix études incluses n’ont pas permis d’observer une amélioration de la survie. La deuxième étude est une enquête de pratique des médecins d’urgence québécois concernant l’utilisation des solutions hyperosmolaires dans la phase aiguë de réanimation des victimes de TCC grave. Cinquante-trois pour cent (53 %) des répondants ont répondu utiliser la SSH. Avec ces deux études, nous avons pu conclure que, malgré le manque de preuves suffisantes pour appuyer l’utilisation des SSH, les médecins québécois sont nombreux à l’utiliser.

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Le cancer du poumon occupe la première position en termes de fréquence de décès imputables au cancer. La majorité des cas de cancer du poumon diagnostiqués sont des cas de cancers du poumon dits « non-à-petites cellules » (CPNPC). Il n’existe actuellement aucun traitement capable d’éradiquer complétement le CPNPC ce qui lui confère le statut de maladie incurable. Ce projet avait pour objectif principal d’évaluer le potentiel anticancéreux d’un extrait enrichi d’une plante endémique de la Géorgie, Helleborus caucasicus, pour traiter le CPNPC. L’activité anti-tumorale de cet extrait a été évaluée in vitro au niveau cellulaire et moléculaire dans des cellules d’adénocarcinome pulmonaire humain A549 et in vivo chez des souris C57BL/6 NCrl porteuses de tumeur du carcinome pulmonaire de Lewis. Les résultats ont montré que l’extrait étudié possédait une activité anticancéreuse pertinente in vitro et in vivo et ainsi, qu’il constituait une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement du CPNPC.

De plus en plus d’études font l’éloge d’un nouveau composé injectable servant au traitement de l’arthrose, l’acide hyaluronique (viscosuppléance). Ces effets sur les symptômes de l’arthrose sont rapportés comme étant similaires à ceux des infiltrations intra-articulaire de corticostéroïdes, mais sa popularité grandissante est liée à sa nature biologique et à son mécanisme d’action qui pourrait durer jusqu’à 6 mois. Une injection de viscosuppléance à l’intérieur de la capsule articulaire pourrait-elle amener des résultats bénéfiques équivalents voire supérieurs à d’autres composés? L’objectif de cette étude est de vérifier par l’analyse de la douleur, des capacités physiques et de la biomécanique de la marche si, en comparant avec un placebo, l'infiltration intra-articulaire d’acide hyaluronique dans la hanche de patients atteints de coxarthrose, influence leur qualité de vie. À ce jour, très peu d’études ont effectués une telle comparaison et jusqu’ici, la viscosuppléance ne semble pas particulièrement se démarquer d’une solution aqueuse de remplacement. L’échantillon visé de l’étude est composée de 40 participants âgés de 40 à 70 ans. Cet échantillon a ensuite été assigné à un groupe traitement (viscosuppléance) ou à un groupe placebo. À ce jour, 7 participants ont entamé l’étude. Chaque patient a été évalué sur différents paramètres cliniques et biomécaniques relatifs à la marche et aux activités de tous les jours et ce, sur une période de suivi de 6 mois, divisée en quatre évaluations à des fins de suivi. Un moniteur d’activité physique a aussi été remis à chaque patient en début d’étude. Au fil des suivis, les participants ont montré de nombreux progrès, tant au niveau de la douleur ressentie et de l’état fonctionnel, qu’au niveau de la vitesse de marche et de la longueur de foulée. Toutefois, aucun indice laisse croire à un effet supérieur de l’acide hyaluronique, lorsque comparé à un placebo.

Chez les patients atteints de cancer du poumon, une réduction de la tolérance à l'effort, de la force musculaire et de la qualité de vie sont souvent rapportées. Alors que les effets bénéfiques d'un programme de réadaptation pulmonaire (PR) sur ces paramètres ont été bien démontrés dans le cas de plusieurs cancers et maladies pulmonaires, ils n'ont été que peu étudiés dans le cancer du poumon. L'objectif de ce projet de recherche visait à étudier la faisabilité d'un PR à domicile chez les patients en investigation pour un cancer du poumon et une chirurgie de résection pulmonaire et d'en quantifier les effets sur la tolérance à l'effort, la force musculaire et la qualité de vie. Cette étude nous a permis de démontrer qu'un PR à domicile était faisable et qu'il induisait des résultats physiologiques tels que l'amélioration de la tolérance à l'effort et de la fonction musculaire de ces patients.

Titre de l'écran-titre (visionné le 8 novembre 2023) / La scoliose idiopathique de l'adolescent (SIA) affecte 1 à 3 % des enfants âgés de 10 à 16 ans, ce qui en fait la déformation de la colonne vertébrale la plus répandue chez les enfants. Le suivi standard de la progression de la courbe nécessite une visite à l'hôpital avec deux radiographies de la colonne vertébrale, considérées comme le standard de pratique, tous les 6 mois. Les modalités de traitement de la SIA comprennent l'observation, les corsets et la chirurgie. La clé d'une prise en charge optimale est la détection précoce par une surveillance étroite de la progression de la courbe. L'étape critique de cette prise en charge est notre capacité à empêcher la progression de la courbe avec un corset. Trois problèmes majeurs existent avec la gestion actuelle de la SIA : 1) de grandes quantités d'irradiation sont nécessaires pour surveiller la progression de la courbe dans une population croissante vulnérable (environ 4 radiographies/an) menant à un risque accru de cancer du sein, 2) les patients sont vus deux fois par an et donc la progression de la courbe passe souvent inaperçue entre les visites et 3) les technologies de dépistage sont inadéquates et sous-utilisées. La scoliose est une déformation tridimensionnelle complexe de la colonne vertébrale qui entraîne parfois une mauvaise fonction pulmonaire. De plus, il défigure le tronc, cause des déformations des côtes, un déséquilibre des épaules et des changements esthétiques. Ainsi, à mesure que la scoliose s'aggrave, elle entraîne des modifications corporelles, notamment des hanches et des épaules inégales, des côtes saillantes et une déviation latérale du tronc. La topographie de surface est une méthode pour mesurer les déformations esthétiques et les changements de forme corporelle. Il s'agit d'un outil non invasif et sans irradiation actuellement utilisé pour compléter la surveillance radiographique, mais qui a le potentiel de remplacer un pourcentage des rayons X. Avec une corrélation réussie entre l'asymétrie de la surface du torse et la déformation vertébrale sous-jacente, les enfants scoliotiques pourraient être surveillés plus fréquemment par la topographie de surface, ce qui réduirait le nombre de rayons X et les risques de cancer associés. Le risque de progression de la courbe pourrait aussi être diminué en devançant les traitements si une progression est notée à distance. La technologie développée, nommée SeeSpine, a été utilisée dans le cadre de deux études à l'Hôpital de Montréal pour enfants. La première utilisait un mannequin moulé en 3D d'un patient scoliotique pour mesurer la fiabilité et la précision du logiciel dans la détection des changements corporels, imitant la progression de la courbe. La deuxième, une étude de cohorte prospective, a inclut 78 patients pour déterminer la corrélation entre l'asymétrie extérieure et l'angle de courbure de la colonne vertébrale (l'angle de Cobb). / Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS) affects 1-3% of children aged 10-16, making it the most prevalent spine deformity in children. Standard follow up for curve progression in AIS requires hospital visits with two full length spine x-rays, considered the gold standard, every 6 months. Treatment modalities for AIS include observation, brace treatment and spinal fusion. The key to its successful management is early detection via close monitoring for curve progression. The critical step in the management is our ability to prevent curve progression with bracing. Three major problems exist with the current management of AIS: 1) large amounts of radiation is required to monitor curve progression in a vulnerable growing population (approximately 4 x-rays/year) leading to an increased risk of breast cancer, 2) as patients are seen bi-annually, curve progression is often missed between visits and 3) screening technologies are inadequate and underused. Scoliosis is a complex three-dimensional spinal deformity that can lead to poor lung function. In addition, it disfigures the trunk, produces rib deformities, shoulder imbalance and cosmetic changes. Thus, as scoliosis worsens it leads to noticeable body habitus changes, including uneven hips and shoulders, prominent ribs, and a shift of the waist and trunk. Surface topography (ST) is a method to measure cosmetic deformities and changes in body shape. It is a non-invasive, radiation free tool that is currently being used to supplement radiographic monitoring but has the potential to replace a percentage of X-rays. With a successful correlation of torso surface asymmetry to the underlying spinal deformity, scoliotic children can be monitored more frequently via surface topography, leading to fewer X-rays and reducing the associated cancer risks. The risk of curve progression could also be decreased by advancing treatments if progression is noted remotely. The technology developed, named SeeSpine, was used in the context of two studies at the Montreal Children's Hospital. The first employed a 3D-molded mannequin of a scoliotic patient to measure the software's reliability and accuracy at detecting bodily changes, mimicking curve progression. The second, a prospective cohort study, enrolled 78 patients to determine the correlation between exterior asymmetry and the angle of spinal curvature, known as the Cobb Angle.

La curiethérapie et la protonthérapie sont toutes deux des méthodes permettant de traiter des mélanomes oculaires. Une différence majeure entre ces deux méthodes est la façon de les appliquer. En effet, la curiethérapie est une modalité de radiothérapie interne qui utilise des implants, plus spécifiquement des plaques dans le cas du mélanome oculaire, tandis que la protonthérapie utilise un faisceau externe de radiation ionisante. Pour ces deux méthodes de traitement, il est essentiel de déterminer leurs distributions de dose de radiation associées. La méthode Monte Carlo est reconnue pour être le standard dans le calcul de distribution dose. TOPAS (TOol for Particle Simulations) est un logiciel de simulation utilisant un algorithme Monte Carlo qui a initialement été développé pour des applications de protonthérapie. Le but de ce projet est de comparer d'un point de vue dosimétrique la curiethérapie et la protonthérapie pour des traitements du mélanome oculaire. Une première étape à été de valider et d'étendre TOPAS pour des applications de curiethérapie. Pour ce faire, 11 modèles de sources et les modèles de plaques oculaire de type COMS (10 à 22 mm de diamètre) ont été modélisés, puis caractérisés selon leur paramètres TG-43et TG-129. L'étape suivante est de créer et valider une géométrie d'œil contenant un mélanome oculaire dans ce même logiciel dans le but d'avoir un référentiel anatomique commun pour les méthodes de traitements. La validation de celui-ci est faite en le simulant conjointement avec une plaque oculaire de type COMS. Finalement, la comparaison dosimétrique des deux méthodes de traitement est effectuée après avoir simulé le traitement de deux formes de mélanomes oculaires par protonthérapie et par curiethérapie. Les cartes de distributions de dose, les doses moyennes des structures d'intérêt les points de dose spécifiques et les histogrammes cumulatifs sont extraits pour pouvoir tirer des informations quantitatives servant à la comparaison de la curiethérapie versus la protonthérapie.