Depuis quelques années, le contexte économique et social dans lequel évoluent les psychologues cliniciens amène certains auteurs à se demander si la psychothérapie est en perte d’humanité. En effet, les thérapeutes se retrouvent confrontés à la pression d’offrir des traitements brefs, rentables et validés par des données probantes, ce qui peut avoir pour effet de négliger l’aspect humain. Par ailleurs, bien que la recherche démontre le caractère fondamental de la relation thérapeutique, la dimension humaine de la psychothérapie demeure peu étudiée. En lien avec ces concepts, ceux de relation réelle, d’authenticité, de présence thérapeutique, de profondeur relationnelle et de compassion ont fait l’objet d’études et suggèrent la pertinence de s’y intéresser. Toutefois, plusieurs recoupements sont observés entre ces concepts et aucune recherche n’appréhende la dimension humaine dans sa globalité. La présente étude vise à décrire ce qu’est l’humanité et comment elle se manifeste en psychothérapie, à partir de la perspective de thérapeutes expérimentés. Un devis qualitatif exploratoire a été utilisé. Des entrevues semi-structurées ont été réalisées auprès de six psychologues reconnus par leur entourage comme faisant preuve d’humanité en psychothérapie. L’analyse thématique a été privilégiée pour analyser les données recueillies. Il en est ressorti que l’humanité en psychothérapie constitue une façon d’être du thérapeute, caractérisée par l’intégration authentique de son rôle professionnel et une certaine flexibilité par rapport au cadre thérapeutique. Cette façon d’être est sous-tendue par différentes croyances, dont celle que la relation thérapeutique – considérée comme centrale en psychothérapie – contribue au rétablissement du client. Selon les thérapeutes interrogés, l’humanité en psychothérapie se manifeste de huit façons, par la présence à soi, la présence à l’autre, l’intérêt sincère pour l’autre, la bienveillance, l’amour, la compassion, l’authenticité et l’humilité. Par ailleurs, ils évoquent que le fait de choisir une approche qui s’accorde à eux, de sélectionner des clients en fonction de leurs limites et de s’engager dans leur développement personnel favorisent cette humanité. Les résultats de l’étude enrichissent les connaissances au sujet de la dimension humaine de la psychothérapie. D’autres recherches seront nécessaires pour approfondir en quoi consiste l’humanité dans ce contexte. La présente étude permettra néanmoins de sensibiliser les différents acteurs du domaine de la psychologie à l’importance de cette dimension dans la pratique clinique et dans la formation des futurs psychologues.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le cancer du côlon (CC) est le 3ème cancer le plus fréquent en France avec plus de 40 000 nouveaux cas diagnostiqués par an. Vingt-cinq à 40% des CC sont diagnostiqués à un stade II. La majorité des CC de stade II ne nécessite pas de traitement adjuvant par chimiothérapie, cependant, environ 20% de ces patients vont évoluer avec l'apparition de métastases viscérales. Or, seuls les facteurs histopathologiques ou la détermination du statut avec instabilité des microsatellites (type MSI) permettent d’orienter ou non vers une chimiothérapie complémentaire à la chirurgie. La majorité des CC de stade II ont un profil avec stabilité des microsatellites (type MSS) et les facteurs pronostiques actuels sont mal définis. La découverte de marqueurs pronostiques pour ces patients est donc un enjeu majeur de la prise en charge du CC. De cette façon, notre équipe a mis en évidence l’existence d’une signature moléculaire sur 166 tumeurs, portant sur l’expression différentielle de 7 gènes, entre les tumeurs de CC de stade II et les tumeurs de CC de stade III. Ensuite, le statut mutationnel des gènes KRAS et BRAF, effectué sur 803 CC métastatiques, a mis en évidence que la mutation BRAF V600E est principalement associée au CC de type MSS suggérant un impact pronostique négatif. Enfin, l’étude du statut du gène APC (mutations, LOH, hyperméthylation du promoteur) sur 183 CC de stade II montre que ce gène n’est vraisemblablement pas impliqué dans le développement de métastases du CC. En perspective de ce travail, l’arrivée de techniques de séquençage de nouvelle génération permet d’envisager un traitement adapté à la tumeur, orientant vers une médecine personnalisée. / Colon cancer (CC) is the third most common cancer in France with 40000 new cases diagnosed every year. For thirty years, death-rate has decreased through better therapeutic and screening management, and 40% of CC are diagnosed of stage II. Most of stage II CC do not require chemiotherapy adjuva,t to surgical resection. About 20% of patients with stage II CC relapse within 5 years following the diagnosis. Except microsatelitte instability (MSI) incombination with few hispathologic parameters, the molecular prognosis factors are not well defined and remain a major biological challenge in stage II CC. Our study analyzed the molecular signature of 166 tumors and determined the different expression of seven genes between stage II and stage III CC. KRAS and BRAF mutations were determined on 803 metastatic CC showing an association between V600E BRAF mutation and tumors with microsatellite stability (MSS). This result suggests a negative prognostic impact of BRAF mutation in MSS CC. Finally, the APC gene statut (mutations, LOH, promoter hypermethylation) of 183 stage II CC shows that this gene is probably not involved in the metastatic process. Further developments will consist in applying the next generation sequencing to allow the simultaneous analysis of hundreds target genes. In this way, the treatment will be adapted to each tumor, moving towards personalized medicine.

L'apeline, ligand endogène du Récepteur Couplé aux Protéines G, APJ, joue un rôle majeur au niveau cardiovasculaire, notamment dans l'angiogenèse physiologique et la néovascularisation tumorale. Par une étude profiling array, notre équipe à mis en évidence que le gène de l'apeline est surexprimé dans un tiers des adénocarcinomes humains, et de manière intéressante, avec une fréquence très élevée (2/3) dans les cancers du pancréas. Ainsi, mon projet de thèse avait pour but de caractériser l'implication du système apelinergique dans le cancer du pancréas. L'adénocarcinome pancréatique canalaire (ADK) est la forme la plus commune des cancers du pancréas et la découverte de biomarqueurs et nouvelles cibles potentielles est particulièrement importante pour ce cancer dont le diagnostic est tardif et les traitements peu efficaces. Par une approche immunohistochimique sur des coupes d'ADK humains (49 patients), nous avons mis en évidence que l'apeline et APJ sont fortement exprimés par les cellules tumorales pancréatiques. Dans le but de caractériser l'expression spatio-temporelle de l'apeline et de son récepteur au cours de la carcinogenèse pancréatique, nous avons étudié par immunohistochimie leur expression dans des modèles murins d'ADK. Ainsi, dans les souris K-ras (Lox-Stop-Lox-K-rasG12D/+/Pdx1-Cre) récapitulant les stades précoces de la pathologie, et le modèle murin KPC (Lox-Stop-Lox- K-rasG12D/+ ; Lox-Stop-Lox-Trp53 R172H/+/Pdx1-Cre) qui développe un ADK jusqu'au stade invasif, nos résultats mettent en évidence que l'apeline et son récepteur APJ sont exprimés par les cellules tumorales et ce, dès les premiers stades de la carcinogenèse. Afin d'étudier la fonction de la voie de signalisation apeline, nous avons caractérisé les cascades de transduction activées par l'apeline dans la lignée tumorale pancréatique humaine MiaPaCa qui exprime de façon endogène APJ et l'apeline comme retrouvé in vivo.Dans ces cellules, l'apeline induit la stimulation transitoire des ERKs et de la p70S6 Kinase, l'activation prolongée d'Akt et la phosphorylation inhibitrice de GSK3 stabilisant ainsi la Beta-caténine. De manière intéressante, mes travaux mettent en évidence que l'activation de la voie MAPK induite par l'apeline est dépendante de la protéine Gi. A l'inverse, la stimulation soutenue de la voie PI3K/Akt est indépendante de la voie G mais implique l'internalisation du récepteur. De plus, l'apeline régule positivement la quantité protéique de c-myc et cycline D1 tous deux impliqués dans la prolifération cellulaire, ainsi que de l'Hexokinase 2 permettant de maintenir un fort flux glycolytique, essentiel aux besoins énergétiques de la cellule tumorale. Ces résultats sont en accord avec les effets cellulaires que nous observons puisque l'apeline stimule la prolifération, la capture du glucose ainsi que la migration des cellules tumorales, des propriétés essentielles participant à la progression tumorale.Dans ce contexte, la surexpression de l'apeline et de son récepteur dans l'ADK et l'effet de cette de voie de signalisation sur la cellule tumorale fait de ce couple ligand/récepteur une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans le traitement du cancer du pancréas. / Apelin, the endogenous ligand of the human G-protein coupled receptor, APJ, is a key regulator of cardiovascular system, notably during physiological and tumor angiogenesis. Using a cancer profiling array approach, our team clearly showed that apelin gene is overexpressed in one third of the human carcinomas, with the highest frequency (2/3) in pancreatic cancers. Thus, the aim of my PhD project was to characterize apelin signaling function during pancreatic carcinogenesis. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most common form of pancreatic cancer and the discovery of biomarkers and new therapeutic targets is of crucial interest for this cancer since this cancer is diagnosed too late and there is no effective therapy. By an immunohistochemistry approach on human PDAC slides (49 patients), we show that apelin and APJ are strongly expressed by pancreatic tumor cells. In order to characterize apelin and APJ spatio-temporal expression during pancreatic carcinogenesis, we have studied their expression by immunohistochemistry in genetically engineered mouse models of PDAC. In the K-ras mouse model (Lox-Stop-Lox-K-rasG12D/+/Pdx1-Cre) which recapitulates early stages of the disease, and in the KPC mouse model (Lox-Stop-Lox- K-rasG12D/+ ; Lox-Stop-Lox-Trp53 R172H/+/Pdx1-Cre) which develops PDAC until invasive stages, our results demonstrate that apelin and its receptor are expressed by tumor cells since the first steps of carcinogenesis. In order to study apelin signaling function, we have characterized signal transduction pathways activated by apelin in MiaPaCa human pancreatic cancer cell line endogenously expressing apelin and APJ as observed in vivo. In these cells, apelin induces transient activation of ERKs and p70S6 Kinase, a sustained Akt activation and an inhibitory phosphorylation of GSK3 thus allowing Beta-catenin stabilization. Interestingly, my results demonstrate that the MAPK pathway activation apelin induced is Gi protein dependent. Conversely, long term stimulation of PI3K/Akt pathway is G protein independent but instead involves receptor internalization. Moreover, apelin positively regulates on one hand c-myc and cyclin D1 protein levels, both of them being implicated in cell proliferation and on the other hand, intracellular protein content of Hexokinase 2 in order to ensure high glycolytic flux which is essential for tumor cells energy supply. These results are in agreement with cellular effects that we observed since apelin stimulates proliferation, glucose uptake and migration of tumor cells which are essentials properties for tumor progression. Accordingly, apelin and APJ overexpression in PDAC and the effects of this signaling pathway on tumor cells make of this ligand/receptor couple a new potential therapeutic target for pancreatic cancer treatment.

Mon projet de thèse a été dédié à l’étude des synucléinopathies. Ces maladies neurodégénératives sont caractérisées par la présence d’inclusions intracytoplasmiques positives pour l’alpha-synucléine et contenues dans les neurones pour la maladie de Parkinson (i.e. les corps de Lewy) ou dans les oligodendrocytes pour l’atrophie multisystématisée (i.e. les inclusions cytoplasmiques oligodendrogliales). L’objectif de mon travail de thèse fut de proposer une approche multifactorielle et translationnelle en développant les aspects de modélisation, de mécanistiques et de thérapeutiques associées aux synucléinopathies. Nous nous sommes tout d’abord intéressés à disséquer les mécanismes sous-jacents à la neurodégénérescence induits par la protéine alpha-synucléine dans un modèle primate non-humain de la maladie de Parkinson. Nous avons ainsi souligné le rôle toxique de la protéine alpha-synucléine et mis en lumière de nouveaux processus cellulaires impliqués dans le phénomène de neurodégénérescence. Dans ce même modèle animal, nous avons étudié l’hypothèse d’une propagation de la pathologie induite par l’alpha-synucléine entre les systèmes nerveux centraux et périphériques. Nous avons ainsi pu démontrer l’existence d’une route bidirectionnelle de propagation et de neurodégénérescence de la protéine entre les deux systèmes nerveux, pouvant corroborer la présence de symptômes non moteurs précoces au cours de la pathologie. Enfin, nous nous sommes concentrés sur le rétablissement de la fonction autophagique comme cible thérapeutique commune aux synucléinopathies. Nous avons ainsi pu démontrer qu’une restauration de la machinerie de dégradation de la voie autophagie était suffisante pour rétablir les taux physiologiques de la protéine alpha-synucléine et induire une neuroprotection dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson et d’atrophie multi-systématisée. Ces travaux corroborent le rôle clé de la protéine alpha-synucléine dans l’étiologie des synucléinopathies et proposent de nouvelles stratégies thérapeutiques communes à toutes les synucléinopathies afin de rétablir les niveaux physiologiques cellulaires de la protéine et une neuroprotection au sein du système nerveux central. / My thesis project was dedicated to the study of synucleinopathies. Synucleinopathies are neurodegenerative diseases characterized by the presence of alpha-synuclein positive intracytoplasmic inclusions which are present either in neurons for Parkinson’s disease (i.e. Lewy Bodies) or in oligodendrocytes for Multiple system atrophy (i.e. Glial Cytoplasmic Inclusions). The aim of my work was to establish a multifactorial and translational approach through modeling, mechanistic and therapeutic aspects associated with synucleinopathies. First, we focused on dissecting the underlying alpha-synuclein-mediated mechanisms of neurodegeneration using a non-human primate model of Parkinson’s disease. We confirmed the toxic role of alpha-synuclein in the pathology and highlighted unpredictable cellular processes involved in neurodegeneration. Using the same Parkinson’s disease model, we studied the hypothesis of a pathological propagation between the central and peripheric nervous systems in an attempt to decipher the initiation point and the direction of propagation of the associated pathology. We thus demonstrated a bidirectional route of propagation of alpha-synuclein between the CNS and the ENS and within the ENS. Finally, we focused on the restoration of the autophagic function as a potential common therapeutic target for all synucleinopathies. We demonstrated through a gene-based restoration of the autophagy, we efficiently reestablish alpha-synuclein physiological protein levels, while inducing neuroprotection in a Parkinson’s disease and Multiple system atrophy rodent models. Thus, this work corroborates the key role of alpha-synuclein in the etiology of synucleinopathy and offers new common therapeutic strategies for all synucleinopathies to decrease alpha-synuclein-induced toxicity into the central nervous system.

L'épilepsie est une affection chronique, universelle mais sûrement inégalitaire d'étiologie et de pronostics variés. Cette affection est encore chargée de mythes dans la majeure partie de la population. L'accessibilité aux antiépileptiques n'est pas facile et une forte proportion de ces épileptiques se retrouve sans traitement.<br />Une enquête transversale à visée descriptive s'est déroulée du 10 Janvier au 11 février 2005 dans le but d'identifier l'itinéraire thérapeutique des épileptiques dans l'arrondissement de DJIDJA, département du ZOU.<br />Il ressort de cette que :<br />• Dès la première crise, 76,3% des malades avaient recours aux soins <br />• 55,3% des patients avaient recours aux tradipracticiens pour la consultation initiale<br />• Le traitement traditionnel était fait de potions à prendre tout le temps mais aussi d'interdits alimentaire et de désenvoûtement selon le cas.<br />• Le phénobarbital était le seul antiépileptique disponible dans la zone d'étude ; il coûtait 5 FCFA le comprimé de 50mg. <br />• Le faible niveau socio-économique des épileptiques dont 59,3% étaient agriculteurs et 22,2% inactifs, constituait un facteur limitant l'accessibilité aux soins antiépileptiques.<br />Ces résultats suggèrent que l'épilepsie est de plus en plus considérée comme une maladie naturelle pourtant ce sont les tradipracticiens qui sont les plus consultés. Le traitement médical est ainsi relégué au second plan. Il est urgent de renforcer la sensibilisation de la population et de promouvoir l'usage des médicaments antiépileptiques. Ceci afin d'améliorer la prise en charge des malades dans nos villages.

La compliance des patients aux traitements des maladies chroniques : approche éducative globale.

La compliance des patients aux traitements des maladies chroniques : approche éducative globale.

Malgré les résultats positifs obtenus dans différentes études sur l'emploi de la réalité virtuelle pour le traitement de troubles de santé mentale, l'utilisation de cette technologie se limite essentiellement au domaine de la recherche. Plusieurs facteurs comme les coûts de l'équipement, l'attitude générale face à la réalité virtuelle ou la facilité d'utilisation perçue pourraient expliquer ce phénomène. Au lieu de présumer des facteurs potentiels associés à l'intention d'utilisation de la réalité virtuelle en clinique, il a été décidé de tester comment le Modèle d'acceptation technologique (MAT; Davis, 1989, 1993; Venkatesh, 2000) pouvait être appliqué à la réalité virtuelle. La puissance du MAT à décrire les variables impliquées dans l'intention d'utilisation d'une technologie a été validée à plusieurs reprises. Le MAT avance que l 'intention d'utilisation d'une technologie spécifique est causée par deux facteurs: la facilité d'utilisation perçue et l'utilité perçue. La facilité d 'utilisatioln perçue étant expliquée par des facteurs comme l'anxiété face à l'ordinateur, l'auto-efficacité, la perception de contrôle externe et la motivation intrinsèque. Le but de l'étude est de documenter empiriquement les facteurs pouvant avoir un impact sur l'intention d'utilisation de la réalité virtuelle dans la pratique clinique. Comme on se doit d'avoir une certaine connaissance de la réalité virtuelle pour exprimer une intention de l'utiliser, une population déjà intéressée à utiliser la réalité virtuelle a été ciblée, Les items classiques développés par Davis pour tester le MAT (1989, 1993) auprès de technologies variées ont été adaptés à la réalité virtuelle dans la pratique clinique. Un facteur coûts perçus a été ajouté au modèle proposé. Il est attendu que cette variable joue un rôle dans l'intention d'utilisation. Comme le MAT s'inspire du Modèle d'action raisonné d' Ajzen et Fishbein (1975), le rôle de l'altitude face à la réalité virtuelle comme agent médiateur entre la facilité d'utilisation perçue et l'utilité perçue sur l'intention d'utilisation. L'échantillon de l'étude comprend 141 répondants (58% femmes), d'âge moyen de 39,6 ans et d'expérience clinique moyenne de 11 ans. Les participants proviennent de milieux de pratique clinique variés: publique (31%), privé (22%), directeurs de cliniques ou de laboratoires (21%), etc. Soixante-cinq pourcent de l'échantillon a rempli une version électronique du questionnaire et 35% une version papier. La consistance interne des différentes sous-échelles étaient excellentes (α > .80 to .90). Des analyses d'équation structurelle, faites à l'aide du programme EQS, ont permis de constater que le modèle obtenu possédait de bons indices d'adéquation (NFI = .90, CFI = .98, RMSEA = .045) et que les résultats significatifs de chaque paramètre du MAT révèlent que l'intention d'utilisation de la réalité virtuelle est directement et seulement causée par l'utilité perçue (.95, p < .001). La facilité d'utilisation perçue est significativement causée par les caractéristiques du thérapeute (perception de contrôle externe, anxiété face à l'ordinateur la motivation intrinsèque) et en retour cause de façon significative l'utilité perçue (.78, p< .001). La relation directe entre facilité d'utilisation perçue et l'intention d'utilisation ne s'est pas avérée significative. Les résultats démontrent que l'intention d'utilisation de la réalité virtuelle est exclusivement prédite par l'utilité perçue. D'autres facteurs comme les coûts, l'attitude face à la réalité virtuelle et l'anxiété face à l'ordinateur ne jouent pas un rôle signification dans la décision du clinicien favorable à la réalité virtuelle d'inclure cette technologie dans sa pratique. Les résultats doivent orienter les efforts de dissémination de la réalité virtuelle en mettant l'emphase sur l'utilité de cette technologie. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Modèle d'acceptation technologique, Réalité virtuelle, Psychologie, Clinique, Traitement.