Orientador: Ney Carter do Carmo Borges / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T15:34:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moreira_RobertoFernandes_D.pdf: 2940817 bytes, checksum: 525d43271d9ecc3f57856c7a4f024a5d (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Na última década, a evolução dos aspectos técnicos da regulamentação brasileira na área de medicamentos, tendo como base princípios científicos, é inquestionável. A implantação das legislações contribuiu para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência. O teste de bioequivalência é fundamental para garantir que dois medicamentos que comprovaram a equivalência farmacêutica apresentará o mesmo desempenho no organismo em relação à biodisponibilidade, expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, a partir da forma farmacêutica ministrada, e da velocidade do processo de absorção. Os procedimentos analíticos descritos neste trabalho estão em conformidade com os requisitos do FDA e da ANVISA para a quantificação de drogas em estudos farmacocinéticos em humanos. Neste trabalho, descrevemos o primeiro método desenvolvido para a quantificação de clorpromazina em plasma humano utilizando Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (CLUE) acoplado a um espectrômetro de massa triplo quadrupolo em tandem e electrospray em modo positivo (CLUE-ES(+)-EM/EM). O analito e o padrão interno (IS) foram extraídos do plasma humano pela técnica líquido-líquido com éter dietílico/diclorometano (70/30, V/V). A cromatografia foi conduzida isocraticamente num Aquity UPLC BEH C18 1,7 mm (50 mm x 2,1 mm di) operando a 40°C. A fase móvel foi uma mistura de 65% de água + 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min. O limite de quantificação foi de 0,5ng/ml e uma curva de calibração linear 0,5-200ng/ml, mostrando precisão intra-ensaio de 2,4 a 5,8%, e precisão inter-ensaio foi de 3,6 a 9,9%. A exatidão intra-ensaio variou de 96,9 a 102,5%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 94,1 a 100,3%. Este método de análise foi aplicado em um estudo de biodisponibilidade relativa, a fim de comparar uma formulação teste na dose de 100mg de clorpromazina contra uma formulação referência em 57 voluntários de ambos os sexos. Além disso, descrevemos o método analítico para quantificação de ondansetrona em plasma humano utilizando CLAE-EM/EM, associado ao menor tempo de análise cromatográfica descrita e baixo volume de plasma para extração do ativo. Amostras de plasma humano foram extraídas com éter metil-terc-butílico e analisadas por CLAE-ES-EM/EM. O limite de quantificação foi de 0,2ng/mL e o método foi linear no intervalo de 0,2-60ng/ml. A precisão intra-ensaio ficou entre 1,6 a 7,7%, enquanto que a precisão inter-ensaio variou de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 97,5 a 108,2% e a exatidão inter-ensaio variaram de 97,3 a 107,0%. Este método analítico foi utilizado em um estudo de biodisponibilidade relativa de duas formulações farmacêuticas contendo 8 mg de ondansetrona cada em 25 voluntários saudáveis, usando, o delineamento cruzado em dois períodos. Finalmente, o método analítico para quantificação de imipramina utiliza CLUE-EM/EM, apresentando baixo limite de quantificação associado ao menor tempo de análise cromatográfica em comparação aos trabalhos descritos na literatura. A imipramina e o IS foram extraídos a partir de plasma humano utilizando éter dietílico/diclorometano (60/40, V/V) e analisadas por CLUE-ES+-EM/EM. A cromatografia foi realizada em modo isocrático em um CLUE BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm x 2,1 mm di) operando a 40ºC. A fase móvel era composta de uma mistura de 65% de água, 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo bombeada a uma taxa de fluxo de 0,5mL/min. O limite de quantificação foi de 0,1ng/ml com linearidade no intervalo de 0,1 a 20ng/mL. O método mostrou precisão intra-ensaio de 0,8 a 5,8% e precisão inter-ensaio de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 95,0 a 105,4%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 98,2 a 108,2%. Este método de análise foi aplicada em um estudo de biodisponibilidade relativa entre uma formulação teste com 25mg de imipamine contra um comprimido da formulação referência em 35 voluntários de ambos os sexos. Este trabalho descreve três estudos de bioequivalência dos ativos clorpromazina, ondansetrona e imipramina, sendo cada um dos estudos com delineamento aberto, aleatorizado, cruzado de dois períodos. Uma vez que o IC de 90% para as razões de Cmax e ASC ficaram dentro do intervalo de 80-125% em todos os estudos, concluiu-se que as formulações em teste de clorpromazina, ondansetrona e imipramina são bioequivalentes às respectivas formulações de referência no que diz respeito tanto à taxa e extensão como de absorção / Abstract: In the last decade, the evolution of the technical aspects of the Brazilian regulations in the area of medications, based on scientific principles, is unquestionable. The implementation of the specific laws and regulations have contributed to the improvement of manufacturing and quality assurance of medicines in the country, introducing concepts such as pharmaceutical equivalence, bioequivalence and bioavailability. Bioequivalence testing is critical to ensure that the two medications that have proved pharmaceutical equivalence will have the same bioavailability in the body, expressed in terms of the amount of absorbed drug and the speed of absorption using the dosage form provided. Analytical procedures described in this work are in accordance with the requirements of the FDA and ANVISA for the quantitation of drugs in pharmacokinetic studies in humans. Here we describe the first method for the quantitation of chlorpromazine in human plasma using an ultra performance liquid chromatography (UPLC) coupled to an electrospray tandem triple quadrupole mass spectrometer in positive mode (UPLC-ES(+)-MS/MS). The analyte and the internal standard (IS) were extracted from human plasma by a liquid-liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (70/30, v/v) and chromatography was performed isocratically on an Aquity UPLC BEH C18 1.7 ?m (50 mm x 2.1 mm i.d.) operating at 40°C. The mobile phase was a mixture of 65% water+1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.5ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.5-200 ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 2.4 to 5.8%, and inter-assay precisions from 3.6 to 9.9%. The intra-assay accuracies ranged from 96.9 to 102.5%, while the inter-assay accuracies ranged from 94.1 to 100.3%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test chlorpromazine 100 mg simple dose formulation versus a reference in 57 volunteers of both sexes. The analytical method for quantification of ondansetron in human plasma described here offers advantages over previously reported using HPLC-MS/MS, associated with shorter chromatographic analysis described and low plasma volume for extracting active. Human plasma samples were extracted by liquid-liquid extraction (LLE) using methyl tert-butyl ether and analyzed by LC-ESI-MS/MS. The limit of quantification was 0.2?ng/mL and the method was linear in the range 0.2-60?ng/mL. The intra-assay precisions ranged from 1.6 to 7.7%, while inter-assay precisions ranged from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 97.5 to 108.2%, and the inter-assay accuracies ranged from 97.3 to 107.0%. The analytical method was applied to evaluate the relative bioavailability of two pharmaceutical formulations containing 8?mg of ondansetron each in 25 healthy volunteers using a randomized, two-period crossover design. In addition, the analytical method for the quantification of imipramine in human plasma described here offers advantages over previously reported using UPLC-MS/MS, HPLC-MS/MS and HPLC-MS, with low limit of quantification associated with shorter chromatographic analysis described in the literature. The analyte and the IS were extracted from human plasma by a liquid¿liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (60/40, V/V) and analyzed by UPLC¿ES+-MS/MS. Chromatography was performed isocratically on an UPLC BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm ×2.1 mm i.d.) operating at 40ºC. The mobile phase was a mixture of 65% water + 1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.1ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.1¿20ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 0.8 to 5.8%, and inter-assay precisions from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 95.0 to 105.4%, while the inter-assay accuracies ranged from 98.2 to 108.2%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test imipamine 25 mg simple dose formulation versus a reference tablet in 35 volunteers of both sexes. The study was conducted in an open randomized two-period crossover design and with a fourteen days washout period. Since the 90% CI for ASC and Cmax ratios were within the range of 80-125% for all studies, it was concluded that the test formulations of chlorpromazine, imipramine and ondansetron are bioequivalent to the respective reference formulations with respect to both rate and extent of absorption / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Ciências

A research report submitted in partial fulfilment of Mathematical Statistics Masters by Coursework and Research Report to the Faculty of Science, University of the Witwatersrand, Johannesburg, 2019 / The growing demand for generic drugs has led to an increase in the generic drug industry. As a result, there has been a growing demand for bioequivalence studies. The challenges with the bioequivalence studies arose with the method used to quantify bioavailability. Bioavailability is commonly estimated by the area under the concentration-time curve (AUC), which is traditionally estimated by Non-Compartmental Analysis (NCA) such as interpolation in aid of the trapezoidal rule. However, when the number of samples per subject is insufficient, the NCA estimates may be biased and this can result in incorrect conclusions about bioequivalence. Alternatively, AUC can be estimated by the Non-Linear Mixed Effect Model (NLMEM). The objective of this study is to evaluate bioequivalence on lnAUC estimated by using a NCA approach to those based on the lnAUC estimated by the NLMEM approach. The NCA and NLMEM approaches are compared on the resulting bias when the linear mixed effect model is used to analyse the lnAUC data estimated by each method. The methods are evaluated on simulated and real data. The 2x2 crossover designs of different sample sizes and sampling time intensities are simulated using two null hypotheses. In each crossover design, concentration profiles are simulated with different levels of between-subject variability, within-subject variability and residual error variance. A higher bias is obtained with the lnAUC estimated by the NCA approach for trials with a limited number of samples per subject. The NCA estimates provide satisfactory global TypeI-error results. The NLMEM fails to distinguish between the existing formulation differences when the residual variability is high. / TL (2020)

Desde 1964, o Brasil tem lançado programas de políticas públicas para melhorar o acesso da população aos medicamentos considerados essenciais. Em 1999, com a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e a introdução dos medicamentos genéricos no mercado brasileiro, o Brasil passou a ter três classes de medicamentos disponíveis no mercado farmacêutico: referência, similar e genérico. O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência e intercambialidade entre dois antipsicóticos (referência e similar) utilizados pelo Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, contendo 2 mg de risperidona. Foi desenvolvido e validado um método analítico que emprega a cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas para a determinação da risperidona (RSP) e seu principal metabólito a 9-hidroxirisperidona (9OH-RSP) em plasma. Para se avaliar a bioequivalência entre os medicamentos foram recrutados 22 voluntários sadios, os quais participaram do estudo clínico conduzido de forma cruzada e aleatória. As coletas sanguíneas para o ensaio de bioequivalência foram realizadas em tubos heparinizados (5 mL) e os tempos de coleta foram 0 (antes da medicação); 0,25; 0,5; 1; 1,5; 3; 5; 8; 12; 24; 48; 72; 96 e 120 horas após a administração da medicação. A determinação da bioequivalência entre os dois medicamentos deu-se através da comparação dos parâmetros farmacocinéticos: concentração plasmática máxima (Cmax), tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) e área sobre a curva de decaimento plasmático (ASCT). Os resultados obtidos foram submetidos à análise de variância (ANOVA) e foi adotado o intervalo de confiança de 90% (IC 90%). Os valores médios para Cmax, Tmax e ASCT para RSP para os medicamentos referência e teste foram 16,02 ng/mL; 1,5 h e 348,94 ng.h/mL e 12,65 ng/mL; 1,5 h e 286,03 ng.h/mL, respectivamente. Já os valores médios para Cmax, Tmax e ASCT para 9OH-RSP para os medicamentos referência e teste foram 21,00 ng/mL; 5,0 h e 821,40 ng.h/mL e 17,85 ng/mL; 5,0 h e 632,92 ng.h/mL. Os valores de IC 90% para Cmax e ASCT para RSP para os medicamentos referência e teste foram 74 a 82% e 76 a 85%, respectivamente, e os valores de IC 90% para os mesmos parâmetros para 9OH-RSP foram 83 a 87% e 75 a 78%, respectivamente. Os resultados demonstraram diferenças significativas entre os medicamentos testados, o que permite concluir que os mesmos não são bioequivalentes e, portanto, não podem ser intercambiáveis / Brazil has launched programmes of public policies aiming to improve essential medicines access for the population since 1964. It was created in 1999 the National Agency for Sanitary Vigilance, which introduced the generic medicines in the Brazilian market, which already had the reference and the pharmaceutical equivalent ones. The objective of this study was to evaluate the bioequivalence and interchangeability between two antipsychotics (reference and pharmaceutical equivalent) used by the Institute of Psychiatry, Hospital of the Universidade de São Paulo, containing 2 mg of risperidone. It was developed and validated a high-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry method for the determination in plasma of risperidone (RSP) and its main metabolite, 9- hydroxy-risperidone (9OH-RSP). To assess bioequivalence between the medicines it was recruited 22 healthy volunteers, which took part in a clinical cross and random studies. The blood collections were performed on heparinizades tubes (5 ml) and runtimes collections were 0 (before medication); 0.25; 0.5; 1; 1.5; 3; 5; 8; 12; 24; 48; 72; 96 and 120 hours after the administration of medication. The determination of bioequivalence between the two drugs was achieved by a comparison of the following pharmacokinetic parameters: plasma concentration (Cmax), time to achieve Cmax (Tmax), and area under the plasma concentration-time curve (AUCT). Results were subjected to analysis of variance (ANOVA), adopting a confidence interval CI 90%. The average values for Cmax, Tmax and AUCT for RSP were 16.02 ng/ml, 1.5 h and 348.94 ng.h/ml for reference medicines and 12.65 ng/ml, 1.5 h and 286.03 ng.h/ml for testing ones. The average values for Cmax, Tmax and AUCT for 9OH-RSP were 21.00 ng/ml, 5.0 h and 821.40 ng.h/ml for reference medicines and 17.85 ng/ml, 5.0 h and 632.92 ng.h/ml for testing ones. CI 90% for Cmax and AUC (RSP) were 74-82% and 76-85%, respectively. The CI 90% for the same parameters for 9OH-RSP was 83-87% for reference medicines and 75-78% for testing ones. There was significant difference between the products tested, thus one can conclude they are not bioequivalents, therefore cannot be interchanged

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2001. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 126-143).

Orientador: Gilberto De Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T21:47:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mendes_GustavoDuarte_D.pdf: 4560955 bytes, checksum: 46a77f9c7609d08ca99e21f6b7003536 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Os estudos de biodisponibilidade/bioequivalência foram iniciados no Brasil em 1989 e o processo de regulamentação do setor foi iniciado em 1999 pela promulgação da lei de genéricos. A regulamentação do setor tem propiciado grande aumento na qualidade de fabricação dos medicamentos similares e genéricos, já que a realização de estudos de biodisponibilidade visa, em última análise, comprovar a eficácia terapêutica destes medicamentos. O presente trabalho tem por objetivo o planejamento e avaliação de estudos de biodisponibilidade/bioequivalência e desenvolvimento de metodologia analítica para quantificação das amostras para os fármacos avaliados (citalopram, ramipril e gliclazida). Adicionalmente, as avaliações dos estudos visam o aprimoramento dos protocolos de estudos futuros para novas formulações destes fármacos e a menor exposição possível do voluntário, respeitando os referenciais básicos de bioética. Os parâmetros considerados para o desenvolvimento dos protocolos clínicos foram: número adequado de voluntários, sexo dos voluntários, tempos de coleta para caracterização do perfil farmacocinético, forma farmacêutica, intervalo entre as administrações, condição de administração (alimentação/jejum) e metodologia analítica a ser utilizada para o doseamento das amostras. Resultados: 1) Para citalopram, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram14.09 e 8.38, respectivamente. 2) Para ramipril, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram menor para o metabólito ativo, como esperado para em estudos de bioequivalência, confirmando que os fármacos na forma inalterada são mais discriminativos para estabelecer bioequivalência. 3) Para gliclazida, a média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazida/Diamicron (Irelanda) foram 588.68% (90% CI= 491.16, 705.58%) para ASClast e 1395.77% (90% CI= 1116.62, 1744.72%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazide/Diamicron (Brasil) foram 249.16% (90% CI= 207.96, 298.54%) para ASClast, e 188.04% (90% CI= 151.72, 233.05%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Diamicron(Brazil)/Diamicron (Irelanda) foram 236.26% (90% CI= 197.12, 283.17%) para ASClast e 225.21% (90% CI= 175.25, 289.42%) para Cmax. Conclusões: 1) As metodologias analíticas desenvolvidas para ramipril, citalopram e gliclazida foram adequadas para rotinas com grande quantidade de amostras para doseamento, como estudos farmacocinéticos ou de biodisponibilidade. 2) A formulação teste de citalopram é bioequivalente a formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de citalopram podem ser realizados com menor número (14-16) de voluntários, baseado no baixo coeficiente de variabilidade intra-sujeito. 3) A formulação teste de ramipril também é bioequivalente à formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de ramipril devem ser realizados pela quantificação do fármaco na sua forma inalterada e coletas de amostras até 10 horas após a administração. 4) Com relação ao estudo de gliclazida, as diferenças entre as formulações teste e referências não demonstram bioequivalência. Interessante, é o fato que as formulações de referência [Diamicron Brasil e Irlanda] não são bioequivalentes entre si, indicando diferenças significativas nas formulações de referência produzidas em países diferentes (neste caso particular, Irlanda e Brasil) / Abstract: Bioavailability/bioequivalence studies began in Brazil in 1989 and the regulation of this sector began in 1999 with the promulgation of laws regulating generic medications. The regulations of this sector have been fostering a growth in the production quality of generic and similar medications, since the performance of Bioavailability studies aims, at the end, to prove the efficacy of these medicatons. This work aims at the planning and evaluation of bioavailability/bioequivalence studies, the development of analytical methods for quantifying samples of evaluated pharmaceuticals (citalopram, ramipril and gliclazide). Additionally, this evaluation aims to improve protocols for future studies for new formulations as well as to decrease volunteer exposure to a minimum, respecting basic bioethical principles. The parameters considered for developing the clinical protocols were: the adequate number of volunteers, volunteer gender, sampling times for characterizing the pharmacokinetic profile, pharmaceutical form, interval between administrations, administration conditions such as fasting and non fasting, and the analytical method used for determining sample dosage. Three bioequivalence studies (citalopram, ramipril, gliclazide) were used to demonstrate the parameters considered in developing the clinical protocols. Results: 1) For citalopram, the intra subject CV% for Cmax and AUClast were14.09 and 8.38, respectively. 2) For ramipril, the intra-subject variation (% CV) for both Cmax and AUCs ratios were lower for the active metabolite, as expected in bioequivalence studies, confirming that the parent compounds are more discriminative to establish bioequivalence. 3) For gliclazide, the geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Gliclazide/Diamicron (Ireland) ratio were 588.68% (90% CI= 491.16, 705.58%) for AUClast and 1395.77% (90% CI= 1116.62, 1744.72%) for Cmax. The geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Gliclazide/Diamicron (Brazil) ratio were 249.16% (90% CI= 207.96, 298.54%) for AUClast, and 188.04% (90% CI= 151.72, 233.05%) for Cmax. The geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Diamicron(Brazil)/Diamicron (Ireland) ratio were 236.26% (90% CI= 197.12, 283.17%) for AUClast and 225.21% (90% CI= 175.25, 289.42%) for Cmax. Conclusion: 1) The analytical method developed for ramipril, citalopram and gliclazide were adequate for routines with large quantities of samples, such as pharmacokinetic or bioavailability studies. 2) The citalopram test formulation was bioequivalent to the reference formulation regarding the rate and extent of absorption. Future studies of citalopram can be performed with a lower number of volunteers (14-16), based on the low intra subject CV. 3) Test formulations of ramipril were also bioequivalent to the reference formulation regarding the rate and extent of absorption. Future studies of ramipril need to be performed to quantify the pharmaceutical in its unaltered form alone by collecting samples up until ten 10 hours after administration. 4) Gliclazide was not bioequivalent to its reference formulations. Interestingly, the reference formulations [Diamicron Brazil and Ireland] were not bioequivalent with each other, indicating significant differences in reference formulations produced in different countries / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Desde 1964, o Brasil tem lançado programas de políticas públicas para melhorar o acesso da população aos medicamentos considerados essenciais. Em 1999, com a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e a introdução dos medicamentos genéricos no mercado brasileiro, o Brasil passou a ter três classes de medicamentos disponíveis no mercado farmacêutico: referência, similar e genérico. O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência e intercambialidade entre dois antipsicóticos (referência e similar) utilizados pelo Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, contendo 2 mg de risperidona. Foi desenvolvido e validado um método analítico que emprega a cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas para a determinação da risperidona (RSP) e seu principal metabólito a 9-hidroxirisperidona (9OH-RSP) em plasma. Para se avaliar a bioequivalência entre os medicamentos foram recrutados 22 voluntários sadios, os quais participaram do estudo clínico conduzido de forma cruzada e aleatória. As coletas sanguíneas para o ensaio de bioequivalência foram realizadas em tubos heparinizados (5 mL) e os tempos de coleta foram 0 (antes da medicação); 0,25; 0,5; 1; 1,5; 3; 5; 8; 12; 24; 48; 72; 96 e 120 horas após a administração da medicação. A determinação da bioequivalência entre os dois medicamentos deu-se através da comparação dos parâmetros farmacocinéticos: concentração plasmática máxima (Cmax), tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) e área sobre a curva de decaimento plasmático (ASCT). Os resultados obtidos foram submetidos à análise de variância (ANOVA) e foi adotado o intervalo de confiança de 90% (IC 90%). Os valores médios para Cmax, Tmax e ASCT para RSP para os medicamentos referência e teste foram 16,02 ng/mL; 1,5 h e 348,94 ng.h/mL e 12,65 ng/mL; 1,5 h e 286,03 ng.h/mL, respectivamente. Já os valores médios para Cmax, Tmax e ASCT para 9OH-RSP para os medicamentos referência e teste foram 21,00 ng/mL; 5,0 h e 821,40 ng.h/mL e 17,85 ng/mL; 5,0 h e 632,92 ng.h/mL. Os valores de IC 90% para Cmax e ASCT para RSP para os medicamentos referência e teste foram 74 a 82% e 76 a 85%, respectivamente, e os valores de IC 90% para os mesmos parâmetros para 9OH-RSP foram 83 a 87% e 75 a 78%, respectivamente. Os resultados demonstraram diferenças significativas entre os medicamentos testados, o que permite concluir que os mesmos não são bioequivalentes e, portanto, não podem ser intercambiáveis / Brazil has launched programmes of public policies aiming to improve essential medicines access for the population since 1964. It was created in 1999 the National Agency for Sanitary Vigilance, which introduced the generic medicines in the Brazilian market, which already had the reference and the pharmaceutical equivalent ones. The objective of this study was to evaluate the bioequivalence and interchangeability between two antipsychotics (reference and pharmaceutical equivalent) used by the Institute of Psychiatry, Hospital of the Universidade de São Paulo, containing 2 mg of risperidone. It was developed and validated a high-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry method for the determination in plasma of risperidone (RSP) and its main metabolite, 9- hydroxy-risperidone (9OH-RSP). To assess bioequivalence between the medicines it was recruited 22 healthy volunteers, which took part in a clinical cross and random studies. The blood collections were performed on heparinizades tubes (5 ml) and runtimes collections were 0 (before medication); 0.25; 0.5; 1; 1.5; 3; 5; 8; 12; 24; 48; 72; 96 and 120 hours after the administration of medication. The determination of bioequivalence between the two drugs was achieved by a comparison of the following pharmacokinetic parameters: plasma concentration (Cmax), time to achieve Cmax (Tmax), and area under the plasma concentration-time curve (AUCT). Results were subjected to analysis of variance (ANOVA), adopting a confidence interval CI 90%. The average values for Cmax, Tmax and AUCT for RSP were 16.02 ng/ml, 1.5 h and 348.94 ng.h/ml for reference medicines and 12.65 ng/ml, 1.5 h and 286.03 ng.h/ml for testing ones. The average values for Cmax, Tmax and AUCT for 9OH-RSP were 21.00 ng/ml, 5.0 h and 821.40 ng.h/ml for reference medicines and 17.85 ng/ml, 5.0 h and 632.92 ng.h/ml for testing ones. CI 90% for Cmax and AUC (RSP) were 74-82% and 76-85%, respectively. The CI 90% for the same parameters for 9OH-RSP was 83-87% for reference medicines and 75-78% for testing ones. There was significant difference between the products tested, thus one can conclude they are not bioequivalents, therefore cannot be interchanged

Orientador: Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T02:37:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Petrellis_MariaCarla_M.pdf: 11345531 bytes, checksum: ffdc235c08929ac07ceecf4c90887171 (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: A tese de doutoramento intitulada "A questão da passividade na melancolia: paradigma de Hamlef' trata de alguns o questionamentos clínicos sobre a ação da passividade e, conseqüente impacto sobre a relação analítica, num caso de melancolia. Sua descrição teórica é feita a partir das noções de paixão encontradas na literatura filosófica até chegar a psicanálise e sua problemática metapsicológica. As diferentes modalidades de passividade são descritas sob a ótica do sadismo e do masoquismo na teoria fteudiana para permitir uma articulação com a hipótese argumentativa de que é a passividade que faz certa A tese de doutoramento intitulada "A questão da passividade na melancolia: paradigma de Hamlef' trata de alguns o questionamentos clínicos sobre a ação da passividade e, conseqüente impacto sobre a relação analítica, num caso de melancolia. Sua descrição teórica é feita a partir das noções de paixão encontradas na literatura filosófica até chegar a psicanálise e sua problemática metapsicológica. As diferentes modalidades de passividade são descritas sob a ótica do sadismo e do masoquismo na teoria fteudiana para permitir uma articulação com a hipótese argumentativa de que é a passividade que faz certas coisas acontecerem na melancolia. A peça shakesperiana de Hamlet fornece uma perspectiva heurística, ficcional na qual o personagem principal atrai sobre si uma sorte de fatalidade que isola-o do contato com o outro e torna-o cada vez mais passivo. Trata-se de uma passividade curiosa, atípica, intrigante. Uma passividade que transporta rapidamente o leitor à clínica psicanalítica e interpela diretamente o papel do analista na relação transferencial / Abstract: The doctorate thesis entitled "The issue of passivity in melancholy: the paradigm of Hamlef' deals with some clinical questionings about the action of passivity and its consequent impact on the analytical relationship in a case of melancholy. Its theoretical description begins ITomthe notions of passion found in the philosophicalliterature to arrive to psychoanalysis and its metapsychological problematic. The different modalities of passivity are described ITom the standpoint of sadism and masochism in the Freudian theory to better link them to the argumentative hypothesis tOOtpassivity makes certain things OOppen.The Shakespearean play Harnlet offers a heuristic, fictional perspective in which the main character attracts a kind of fatality that isolates him ITomthe contact to the others and makes him increasingly passive. This is a weird, atypical and amazing passivity, which quickly refers the reader to the psychoanalytical clinic and directly questions the role ofthe analyst in the transferential situation / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Farmacologia

Thesis (M.Sc. (Pharmaceutics))--Mahidol University, 2007. / LICL has E-Thesis 0025 ; please contact computer services.

Orientador: Gilberto De Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T00:45:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cavedal_LuizEduardo_M.pdf: 4045758 bytes, checksum: 5a5eef2831b79d1e23a2a7214378a9ec (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: O objetivo foi o desenvolvimento de um método rápido, sensível e específico para quantificar clonazepam em plasma humano. Posteriormente esse método foi utilizado em um estudo de bioequivalência para comparar a biodisponibilidade entre duas formulações de clonazepam comprimidos de 2 mg em 40 voluntários saudáveis de ambos os sexos. Materiais e métodos: O estudo foi conduzido em dois períodos de confinamento dos voluntários, com 18 dias de intervalo entre o primeiro período e o segundo. Os plasmas dos voluntários, após a administração dos medicamentos, foram obtidos em diversos pontos de coleta dentro de um intervalo de 72 horas. As concentrações de clonazepam foram analisadas por cromatografia de fase reversa combinada e espectrometria de massas (LC-MS-MS) com eletrospray de ionização positiva usando o método de monitoramento de ion selecionado. Das curvas de concentração plasmática de Clonazepam vs tempo foram obtidos os seguintes parâmetros farmacocinéticos: Cmax e ASC0-72. Resultados: A média geométrica da relação Clonazepam/ Rivotril? 2 mg foi de 100.30% (90% CI=91.59-109.85%) para Cmax e 101.1% (90% CI=97.60-104.72%) para ASC0-72. Conclusão: Considerando que o CI de 90% (intervalo de confiança) para ambos Cmax e ASC0-72 obedeceram ao intervalo proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) de 80-125%, foi concluído que Clonazepam 2 mg comprimido é bioequivalente ao Rivotril? 2 mg / Abstract: The objective was a development of a rapid, sensitive and specific method for clonazepam quantification in human plasma. This method was used in a bioequivalence study to compare the bioavailability of two clonazepam tablet 2 mg formulations in 40 health volunteers of both sexes. Material and methods: The study was conducted in two-period crossover design and an 18 days washout period. The volunteers plasma samples were obtained, after dose, over several times until 72-hour interval. Clonazepam concentrations were analysed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionisation using selected ion-monitoring method. From the Clonazepam plasma concentration vs time curves the following pharmacokinetic parameters were obtained: Cmax and ASClast. Results: Geometric mean of Clonazepam/ Rivotril? 2 mg individual percent ratio was 100.30% (90% CI=91.59-109.84%) for Cmax and 101.1% (90% CI=97.61-104.72%) for ASC0-72. Conclusion: Since the 90% CI (confidence interval) for both Cmax and ASClast were within the 80-125% interval proposed by the Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), it was concluded that Clonazepam 2 mg tablets was bioequivalent to Rivotril? 2 mg, according to both the rate and extent of absorption / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Farmacologia

Orientador: Ronilson Agnaldo Moreno / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T19:06:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Boldrina_LucasWillianLeal_M.pdf: 4238858 bytes, checksum: f936f1b9588d396ee62a90e197d6665d (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência de Fenoximetilpenicilina comprimido (500.000 UI) da Aché Laboratórios S/A, Meracilina formulação teste e Pen-Ve-Oral®, produzido por Eurofarma Laboratórios Ltda., Brasil, em voluntários sadios de ambos os sexos. O estudo foi do tipo aberto, randomizado, cruzado, com 2 tratamentos, 2 seqüências, 2 períodos, com uma semana de intervalo entre as doses, nos quais os voluntários receberam em cada período a formulação teste e a formulação de referência. Uma única dose de cada formulação foi administrada a 26 voluntários sadios. A seqüência de tratamento foi determinada por uma lista de randomização gerada automaticamente pelo sistema SCPCM (Sistema de Controle de Pesquisas Cínicas de Medicamentos). As amostras de plasma foram coletadas num intervalo de 36 horas. As concentrações de Fenoximetilpenicilina foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a um detector UV-visível. A partir da curva da concentração de Fenoximetilpenicilina no plasma vs tempo foram obtidos os parâmetros farmacocinéticos: ASC0-t,, ASC0-inf, e Cmax. As médias geométricas da Meracilina e Pen-Ve-Oral® foram: 99.89% (90% CI = 94,62%; 105,46%) para ASC0-t 99.76 (90% CI = 94,09%; 105,78%) para ASC0-inf 101.11% (98.61% - 103.37% ) para Cmax,. Diante dos resultados encontrados de Cmax e ASC0-t e estando dentro do intervalo de confiança entre 80% e 125% proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e pelo Food and Drug Administration (FDA), conclui-se que a Meracilina - comprimidos (500.000 UI) é bioequivalente ao Pen-Ve-Oral®, de acordo com sua taxa de extensão e biodisponibilidade / Abstract: This study aimed to compare the bioequivalence between Phenoxymethylpenicillin tablets (500.000 UI), a test formulation Meracilina by Aché Laboratórios S/A, and the Pen-Ve-Oral® tablet formulation elaborated by Eurofarma Laboratórios Ltda., Brazil, in healthy human volunteers of both sexes. The study was carried out by using an open, randomized-crossover design, consisting of a two-period treatment, in which the volunteers received, in each period, the test formulation or the reference formulation, with a seven-day washout interval. A single dose of each formulation was administered to 26 healthy volunteers. The treatment sequence was determined by a randomization list, automatically produced by the Clinical Trial Medicine Control System. Plasma samples were obtained over a 36-hour period. Phenoxymethylpenicillin concentrations were analyzed by high pressure liquid chromatography and UV-visible detection (HPLC-UV). From the Phenoxymethylpenicillin plasma concentration vs. time curves, the following pharmacokinetic parameters were obtained: ASC0-t, ASC0-inf, and Cmax. The mean of Meracilina/Pen-Ve-Oral® 500.000 UI percent geometric mean was 99.89% for AUC0-t, 100.86% for AUC0-? and 101.11% for Cmax. The 90% confidence intervals were 94.62 - 105.46%, 95.22 - 106.83% and 98.61 - 103.87%, respectively. Considering the results of Cmax. and AUC0-t within the confidence interval between 80% and 125% proposed by the Brazilian National Agency for Sanitary Surveillance (Anvisa) and for the US Food and Drug Administration (FDA), it was concluded that Meracilina tablet (500.000UI) by Eurofarma Laboratórios Ltda. is bioequivalent to Pen-Ve-Oral® tablet for both rate and extent of bioavailability / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Farmacologia