Les tendinopathies sont la première cause de maladie professionnelle en France. Elles sont devenues une préoccupation majeure de santé publique. Cependant, leurs mécanismes physiopathologiques restent encore mal définis. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux phases précoces de la tendinopathie engendrées par une sur-utilisation du tendon supra-épineux (tSE) de la coiffe de rotateurs de l’épaule chez le rat. Nous avons tenté de comprendre les mécanismes à l’origine de cette pathologie afin de pouvoir agir et la traiter en amont de l’apparition des symptômes.Nous montrons que le profil d’évolution moléculaire des collagènes, des protéoglycanes et des glycosaminoglycanes (GAGs) associé aux phases précoces de la sur-utilisation, témoigne d’un profond remaniement matriciel et d’une différenciation chondroïde des fibroblastes tendineux. Nous avons identifié les métalloprotéinases (MMPs) majeures et leurs inhibiteurs (TIMPs) susceptibles d’être impliqués dans ce remaniement. Nos résultats suggèrent que le mécanisme lésionnel initial et les changements matriciels observés sont dus à un processus induit par des médiateurs locaux libérés par les ténocytes et non à une réaction inflammatoire. Enfin, nous avons cherché à établir une corrélation entre les changements moléculaires observés et le degré de sévérité d’une tendinopathie diagnostiquée chez l’Homme. Nous avons montré, sur des échantillons de tendon patellaire humain une relation entre la quantité des GAGs et le score (VISA score) reflétant le degré pathologique du tendon.Cette étude nous a donc permis d’améliorer nos connaissances des phases précoces du processus d’altération du tSE. Cependant, d’importants efforts restent néanmoins à accomplir dans la caractérisation de la pathogenèse précoce notamment pour préciser le contexte biomécanique qui la génère. / Tendinopathies are the first cause of professional diseases in France. They are a major public health concern. However, their physiopathological mechanisms remain poorly understood. This project aimed at investigating the early stages of supraspinatus tendinopathy caused by overuse. Using a rat animal model, we attempted to understand the mechanisms behind this disease in order to act and treat the symptoms upstream of their onset.We have shown that the molecular changes of collagens, proteoglycans and glycosaminoglycans (GAGs) associated with the early events of overuse attest a major matrix remodeling and chondrogenic differentiation of tendon cells. We identified the main metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs) that may be involved in this remodeling. Our results further suggest that the initial mechanisms linked to the observed matrix changes are due to local mediators release by tenocytes rather than an inflammatory process. Finally, we attempted to correlate molecular changes observed during overuse with the severity of the tendinopathy diagnosed in humans. We have shown a relationship between the amount of GAGs and the pathological score (VISA score) on human patellar tendons.This study improved our knowledge of the early pathological events of the supraspinatus tendon. However, more remains to be done for characterizing the early stages of tendinopathy especially to clarify the biomechanical context up-stream.

Afrikaans text / Die doel van hierdie studie was om vas te stel of musiek in terapie gebruik kan word deur ' opvoedkundige sielkundiges, asook wat die verskil is tussen musiekterapie en die terapeutiese aanwending van musiek deur ander terapeute. Vir die verkenning van die terapeutiese gebruik van musiek is 'n literatuurstudie gedoen oor die fenomeen musiekterapie, asook oor die terapeutiese gebruik van musiek. Die twee verskynsels is met mekaar vergelyk om ooreenkomste en verskille aan te dui. Die empiriese studie het aan die lig gebring dat musiek op baie verskillende maniere in terapie gebruik kan word en gekombineer kan word met ander hulpmiddels. Die emosionele en kognitiewe funksie wat musiek vervul is met die studie uitgewys. Musiek help byvoorbeeld om 'n emosionele klimaat te skep wat effektief in terapie gebruik kan word; en musiek kan 'n mens se denke stimuleer. Aanbevelings is ook gegee vir die terapeutiese gebruik van musiek. / The object of the study was to determine if and how music can be used in therapy by the educational psychologist. The further aim was to determine the difference between music therapy and the therapeutic application of music by other therapists. In the exploration of the therapeutic use of music, a comparative study was done between music therapy as phenomenon and the therapeutic use of music, where similarities and differences were outlined. The empirical study showed that music can be used in different ways in therapy and can also be combined with other therapeutical aids. According to this study, music can fulfill an emotional and a cognitive roll. A pleasant emotional climate for therapy can be created and stimulate the client's thoughts. With this study it was possible to give guidelines for therapeutic applications of music. / Psychology of Education / M. Ed. (Voorligting)

Afrikaans text / Die doel van hierdie studie was om vas te stel of musiek in terapie gebruik kan word deur ' opvoedkundige sielkundiges, asook wat die verskil is tussen musiekterapie en die terapeutiese aanwending van musiek deur ander terapeute. Vir die verkenning van die terapeutiese gebruik van musiek is 'n literatuurstudie gedoen oor die fenomeen musiekterapie, asook oor die terapeutiese gebruik van musiek. Die twee verskynsels is met mekaar vergelyk om ooreenkomste en verskille aan te dui. Die empiriese studie het aan die lig gebring dat musiek op baie verskillende maniere in terapie gebruik kan word en gekombineer kan word met ander hulpmiddels. Die emosionele en kognitiewe funksie wat musiek vervul is met die studie uitgewys. Musiek help byvoorbeeld om 'n emosionele klimaat te skep wat effektief in terapie gebruik kan word; en musiek kan 'n mens se denke stimuleer. Aanbevelings is ook gegee vir die terapeutiese gebruik van musiek. / The object of the study was to determine if and how music can be used in therapy by the educational psychologist. The further aim was to determine the difference between music therapy and the therapeutic application of music by other therapists. In the exploration of the therapeutic use of music, a comparative study was done between music therapy as phenomenon and the therapeutic use of music, where similarities and differences were outlined. The empirical study showed that music can be used in different ways in therapy and can also be combined with other therapeutical aids. According to this study, music can fulfill an emotional and a cognitive roll. A pleasant emotional climate for therapy can be created and stimulate the client's thoughts. With this study it was possible to give guidelines for therapeutic applications of music. / Psychology of Education / M. Ed. (Voorligting)

La mucoviscidose est la maladie génétique létale la plus fréquente dans les populations d’origine Caucasiennes et résulte de mutations du gène CFTR. Bien que de nombreux travaux aient permis de comprendre le mode de synthèse et de maturation de la protéine ainsi que la fonction du canal CFTR, les mécanismes qui contrôlent l’expression de ce gène restent peu connus. En effet, le gène CFTR est finement régulé au niveau tissulaire et au cours du développement pulmonaire. Le contrôle de cette expression nécessite le recrutement d’éléments régulateurs qui modulent à la fois l’activité de son promoteur et la stabilité de son transcrit en contexte physiologique et lors de stress cellulaires induits par la pathologie. Le premier travail a été d’identifier en contexte physiologique des régulateurs, incluant des facteurs de transcription et des miARNs, qui participent à la répression de l’expression du gène CFTR dans des cultures pulmonaires fœtales et matures. La détermination d’éléments cis répresseurs a permis le développement d’outils capables de stabiliser les transcrits CFTR. Grâce à l’utilisation d’oligonucléotides modifiés bloquant la fixation des miARNs sur le transcrit CFTR, nous avons montré dans un modèle ex vivo issu de patients CF, une augmentation du taux d’ARNm et de la quantité de protéines CFTR (p.Phe508del) ainsi qu’une restauration de l’activité du canal muté. Le second travail fait suite à l’exploration du locus CFTR, par des séquenceurs de deuxième génération, des régions non codantes incluant les introns, séquences encore peu étudiées à ce jour. Sur une cohorte de patients CF chez qui une seule mutation avait été identifiée, nous avons détecté de nouvelles mutations affectant l’épissage à travers l’insertion d’un exon cryptique. L’utilisation d’oligonucléotides modifiés, spécifiquement localisés sur les introns ciblés, a permis de restaurer la séquence normale des transcrits. Enfin, dans le but d’identifier de nouveaux miARNs qui participent à la physiopathologie CF, le profil d’expression des miARNs a été évalué à partir de différents épithéliums respiratoires (polypes, nez, bronches) issus d’individus sains où atteints de mucoviscidose. La caractérisation d’éléments cis- et trans-régulateurs est essentielle pour poursuivre la compréhension des mécanismes impliqués dans l’expression du gène CFTR ainsi que pour déterminer de nouvelles cibles pour combattre la mucoviscidose. / Cystic Fibrosis is the most frequent lethal genetic disease in the Caucasian populations and results from CFTR gene mutations. Many studies improved the understanding of CFTR biogenesis and CFTR channel function, however the mechanisms driving the expression of this gene remains neglicted. CFTR gene displays a tightly regulated tissue-specific and temporal expression in the lungs. This regulation requires the recruitment of regulatory elements which modulate, the activity of CFTR gene transcription and the stability of its transcript, in both physiological and cellular stress conditions.Firstly, we identify regulators, including transcription factors and miRNAs, which contribute to the CFTR gene repression in pulmonary mature cells compared to fœtal cultures. Determination of cis-repressors elements led to the development of oligonucleotides that block specifically the binding of miRNAs on the CFTR transcrits and that stabilize it. Administration of these modified oligonucleotides, in a ex-vivo model taken from CF patients, increased CFTR mRNA level, p.Phe508del proteins amount, as well as restored CFTR channel activity.Secondly, by using a next generation sequencing approach, we explored the entire CFTR locus, including introns poorly studied. In CF patients in whom only one mutation had hitherto been identified, we found the second disease-causing CFTR mutation that results in aberrantly spliced transcripts due to the inclusion of a pseudoexon in the mature transcripts. We next tested the effect of pseudoexon skipping mediated by antisense oligonucleotides targeting splice sites on two of them. Our findings result in the restoration of the full-length, in-frame CFTR transcript, demonstrating the effect of antisense oligonucleotide-induced pseudoexon skipping in CF. Finally, in order to identify new miRNAs deregulated in CF and to determine their involvement in CF physiopathology, miRNA expression profiling was carried out in three airway epitheliums (polyps, nose, bronchi) taken from healthy individuals and CF patients.Characterization of cis- and trans-regulatory elements offers new understanding of the control of the CFTR gene regulation and new therapeutic targets for Cystic Fibrosis.