京都大学 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13439号 / 論医博第2238号 / 新制||医||1054(附属図書館) / (主査)教授 万代 昌紀, 教授 小杉 眞司, 教授 稲垣 暢也 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

A 69-year-old man was referred for elevated thyroid hormone levels. He had no symptoms apart from mild hyperhidrosis and heat intolerance with occasional headaches. Past medical history included a right hemithyroidectomy for a multinodular goiter and Hashimoto's disease. At presentation the patient had a firm, slightly enlarged left thyroid lobe. There were no visual abnormalities, and the rest of the physical findings were unremarkable. Laboratory findings included elevated values of free T4, free T3, total T 3, thyrotropin-secreting hormone (TSH), antithyroglobulin, and antimicrosomal antibodies. Normal values were found for cortisol, prolactin, testosterone, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, a-subunit, and thyroid-stimulating immunoglobulin. Thyroid 123I scan showed an increased 5-hour uptake of 23% and a 24-hour uptake of 53% with a diffuse uniform enlargement of the left side. TSH level did not increase after a thyrotropin-releasing hormone stimulation test. Serum sex hormone binding globulin was elevated. Magnetic resonance imaging of the pituitary revealed a pituitary macroadenoma with suprasellar extension to the optic chiasm. Histologic examination of the adenoma after transsphenoidal hypophysectomy showed cells that stained positive for TSH. TSH-secreting pituitary adenomas account for 1% of functioning pituitary tumors and are an exceedingly rare cause of hyperthyroidism. To our knowledge, this is the first report of pituitary tumor inducing hyperthyroidism in the setting of Hashimoto's disease. There is a possibility that TSH elevation related to Hashimoto's disease might have contributed to the development of a TSH-secreting pituitary adenoma.

A influência do butirato de sódio (NaBu), do cloreto de manganês (MnCl2), combinados ou isolados, e da cicloheximida (CHX) na síntese de tireotrofina humana recombinante (r-hTSH) derivada de células CHO foi investigada pela primeira vez. Com exceção da CHX, que gerou uma redução de 1,5 vezes na produtividade volumétrica, todos os reagentes geraram um aumento (1,4 vezes para o MnCl2 e 3 vezes para o NaBu e NaBu+MnCl2) na produtividade volumétrica. Também foi observada uma diminuição no número de células viáveis com a utilização de todos os reagentes. A adição destes reagentes ao meio de cultura de células CHO produtoras de hTSH gerou também alterações na glicosilação do r-hTSH. As alterações geradas pela presença de CHX foram todas negativas, resultando em uma diminuição de 5,5% no conteúdo de ácido siálico, 10% na ocupação dos sítios de glicosilação, além de uma diminuição no conteúdo de todos os monossacarídeos neutros. Os demais reagentes, por outro lado, resultaram em alterações positivas. A presença de NaBu no meio de cultura acarretou um aumento de 12% no conteúdo de ácido siálico e de 3% na ocupação dos sítios de glicosilação. Com relação às estruturas de carboidratos presentes no hTSH, foi observado um aumento de 14% nas estruturas bi-antenárias, aumento no conteúdo de manose e fucose e uma diminuição no conteúdo de galactose e N-acetilglucosamina. A presença de MnCl2 no meio de cultura resultou em um aumento de 1,7% no conteúdo de ácido siálico e de 1,3% na ocupação dos sítios de glicosilação. Houve ainda um aumento no conteúdo de manose e N-acetilglucosamina e uma diminuição no conteúdo de fucose e galactose. Um aumento de 7% na freqüência de estruturas bi-antenárias foi também observado quando MnCl2 foi utilizado. O uso simultâneo de NaBu e MnCl2 proporcionou um aumento de 14% no conteúdo de ácido siálico e de 3% na ocupação dos sítios de glicosilação, bem como um aumento no conteúdo de todos os monossacarídeos neutros. Não houve, entretanto, alterações na freqüência das estruturas de carboidratos. Apesar de todas as alterações causadas pelos diferentes reagentes, não foram observadas diferenças na atividade biológica ou no comportamento farmacocinético das diferentes preparações de hTSH estudadas. Este estudo é extremamente relevante, tanto do ponto de vista do desenvolvimento de novos biofármacos, quanto do ponto de vista do controle de qualidade das glicoproteínas hormonais já utilizadas na clínica médica. / The influence of sodium butyrate (NaBu), manganese chloride (MnCl2), combined or isolated, and cycloheximide (CHX) on the synthesis of human thyrotropin CHO-derived (r-hTSH) was investigated for the first time. Exception made for CHX, which caused 1.5-fold reduction on volumetric productivity, all other reagents caused an increase in the volumetric productivity of 1.4-fold with MnCl2 and 3-fold with NaBu and NaBu+MnCl2. The number of viable cells decreased in presence of all these reagents. They also caused alterations in the glycosylation of r-hTSH. When CHX was utilized, a decrease in the content of sialic acid (5.5%), in the site occupancy (10%) and in the content of neutral monosaccharides was observed. In contrast, the addition of NaBu to culture medium caused an increase of about 12% in the sialic acid content and of 3% in the site occupancy. Concerning to carbohydrate structures, an increase of 14% of bi-antennary structures was achieved. In addition, an increased content of mannose and fucose and a decrease in the content of galactose and N-acetyl glucosamine was also observed. When MnCl2 was utilized, an increase of 1.7% in the sialic acid content and of 1.3% in site occupancy occurred. An increased content of mannose and N-acetyl glucosamine was also observed, while the content of fucose and galactose decreased. Concerning to carbohydrate structures, an increase of 7% on bi-antennary structures was achieved. When NaBu and MnCl2 were utilized simultaneously, we observed an increase of about 14% in the sialic acid content, of 3% in the site occupancy, as well as an increase in the content of all neutral monosaccharides. The frequency of carbohydrates structures, however, was not altered. Despite all the changes caused by these different reagents, in vivo biological activity and pharmacokinetic behavior were found not significant different in all the hTSH preparations studied in the present work.

A influência do butirato de sódio (NaBu), do cloreto de manganês (MnCl2), combinados ou isolados, e da cicloheximida (CHX) na síntese de tireotrofina humana recombinante (r-hTSH) derivada de células CHO foi investigada pela primeira vez. Com exceção da CHX, que gerou uma redução de 1,5 vezes na produtividade volumétrica, todos os reagentes geraram um aumento (1,4 vezes para o MnCl2 e 3 vezes para o NaBu e NaBu+MnCl2) na produtividade volumétrica. Também foi observada uma diminuição no número de células viáveis com a utilização de todos os reagentes. A adição destes reagentes ao meio de cultura de células CHO produtoras de hTSH gerou também alterações na glicosilação do r-hTSH. As alterações geradas pela presença de CHX foram todas negativas, resultando em uma diminuição de 5,5% no conteúdo de ácido siálico, 10% na ocupação dos sítios de glicosilação, além de uma diminuição no conteúdo de todos os monossacarídeos neutros. Os demais reagentes, por outro lado, resultaram em alterações positivas. A presença de NaBu no meio de cultura acarretou um aumento de 12% no conteúdo de ácido siálico e de 3% na ocupação dos sítios de glicosilação. Com relação às estruturas de carboidratos presentes no hTSH, foi observado um aumento de 14% nas estruturas bi-antenárias, aumento no conteúdo de manose e fucose e uma diminuição no conteúdo de galactose e N-acetilglucosamina. A presença de MnCl2 no meio de cultura resultou em um aumento de 1,7% no conteúdo de ácido siálico e de 1,3% na ocupação dos sítios de glicosilação. Houve ainda um aumento no conteúdo de manose e N-acetilglucosamina e uma diminuição no conteúdo de fucose e galactose. Um aumento de 7% na freqüência de estruturas bi-antenárias foi também observado quando MnCl2 foi utilizado. O uso simultâneo de NaBu e MnCl2 proporcionou um aumento de 14% no conteúdo de ácido siálico e de 3% na ocupação dos sítios de glicosilação, bem como um aumento no conteúdo de todos os monossacarídeos neutros. Não houve, entretanto, alterações na freqüência das estruturas de carboidratos. Apesar de todas as alterações causadas pelos diferentes reagentes, não foram observadas diferenças na atividade biológica ou no comportamento farmacocinético das diferentes preparações de hTSH estudadas. Este estudo é extremamente relevante, tanto do ponto de vista do desenvolvimento de novos biofármacos, quanto do ponto de vista do controle de qualidade das glicoproteínas hormonais já utilizadas na clínica médica. / The influence of sodium butyrate (NaBu), manganese chloride (MnCl2), combined or isolated, and cycloheximide (CHX) on the synthesis of human thyrotropin CHO-derived (r-hTSH) was investigated for the first time. Exception made for CHX, which caused 1.5-fold reduction on volumetric productivity, all other reagents caused an increase in the volumetric productivity of 1.4-fold with MnCl2 and 3-fold with NaBu and NaBu+MnCl2. The number of viable cells decreased in presence of all these reagents. They also caused alterations in the glycosylation of r-hTSH. When CHX was utilized, a decrease in the content of sialic acid (5.5%), in the site occupancy (10%) and in the content of neutral monosaccharides was observed. In contrast, the addition of NaBu to culture medium caused an increase of about 12% in the sialic acid content and of 3% in the site occupancy. Concerning to carbohydrate structures, an increase of 14% of bi-antennary structures was achieved. In addition, an increased content of mannose and fucose and a decrease in the content of galactose and N-acetyl glucosamine was also observed. When MnCl2 was utilized, an increase of 1.7% in the sialic acid content and of 1.3% in site occupancy occurred. An increased content of mannose and N-acetyl glucosamine was also observed, while the content of fucose and galactose decreased. Concerning to carbohydrate structures, an increase of 7% on bi-antennary structures was achieved. When NaBu and MnCl2 were utilized simultaneously, we observed an increase of about 14% in the sialic acid content, of 3% in the site occupancy, as well as an increase in the content of all neutral monosaccharides. The frequency of carbohydrates structures, however, was not altered. Despite all the changes caused by these different reagents, in vivo biological activity and pharmacokinetic behavior were found not significant different in all the hTSH preparations studied in the present work.

As doenças neuromusculares são um grupo heterogêneo de doenças genéticas, causadas por mutações nos genes codificando proteínas musculares sarcolemicas, sarcoméricas, e citosolicas. A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma miopatia degenerativa progressiva, caracterizada pela ausência da proteína distrofina na superfície da membrana da célula muscular. O modelo de cão Golden Retriever Muscular Dystrophy (GRMD) apresenta semelhanças clínicas de DMD devido ao seu tamanho maior e significativa fraqueza muscular, é geneticamente homólogo a DMD humana, sendo considerado modelo experimental para estudos de novas propostas terapêuticas e melhor entendimento da fisiopatogenia da doença. Não existe até o momento uma terapia efetiva em bloquear ou reverter o processo da distrofia muscular. Embora a terapia gênica e o transplante de células tronco possam fornecer a cura para a DMD, resultados positivos podem demorar algum tempo até serem clinicamente viáveis. Neste sentido, a busca de informações fisiopatológicas que podem estar correlacionadas com a distrofia, e, com o avanço da pesquisa há possibilidade de melhora na condição vital do paciente, por retardo da progressão dos sinais clínicos ou cura. Existem poucos estudos endócrinos em animais portadores de distrofia como aves, GRMD e o mdx, assim como no homem. Mediante a falta de dados, houve a necessidade de quantificar e comparar hormônios, ainda não analisados, assim como avaliar a morfologia de glândulas endócrinas no modelo experimental GRMD. Para que fosse possível a correlação na interferência hormonal na evolução da Distrofia Muscular do cão, os exames sanguíneos foram comparados com cães normais e com as portadoras, todos da raça Golden Retriever. A mensuração hormonal de triiodotironina total (T3T), tiroxina total (T4T), a tireotropina (TSH) e o cortisol foram processados através de \"kits\" comerciais para radioimunoensaio, e o tiroxina livre (T4L) com \"kit\" comercial por diálise. As análises morfológicas das adrenais e da tireóide foram feitas através da macroscopia, microscopia de luz e microscopia eletrônica de transmissão de materiais de GRMD e de cães sadios. Anatomica e morfológicamente as glândulas não apresentaram alterações. Os níveis de cortisol não variaram significantemente entre os grupos estudados. Os níveis de T3 total foi semelhante para os animais sadios, portadoras e afetados. T4 total apresentou-se em diferentes níveis em alguns grupos. O T4 livre não variou significantemente entre os grupos estudados. Os níveis séricos de TSH da maioria dos Golden Retriever, afetados, portadores e sadios, apresentaram-se abaixo do limite apresentado pelos valores de referência. / Neuromuscular diseases are a heterogeneous group of genetic diseases caused by mutations in genes encoding proteins muscle sarcolemma, sarcomeric, and cytosol. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a progressive degenerative myopathy characterized by absence of dystrophin on the surface membrane of muscle cells. The Golden Retriever Muscular Dystrophy (GRMD) shows clinical similarities of DMD due to its size and significant muscle weakness, is genetically homologous to human DMD, and is considered an experimental model for studies of new therapeutic approaches and better understanding of the pathogenesis of the disease.There is not an effective therapy to block or reverse the process of muscular dystrophy yet. Although gene therapy and stem cell transplantation may provide a cure for DMD, positive results may take some time to be clinically viable.In this sense, the search for pathologic and physiologic information can be correlated with muscular dystrophy, and with the advancement of research there is room for improvement in the vital condition of the patient by delaying the progression of clinical signs or cure.There are a few studies in animals with endocrine dystrophy such as birds, and GRMD mdx as well as in man. By lack of data, there was a need to quantify and compare hormones, not yet analyzed, as well as evaluating the morphology of endocrine glands in experimental model GRMD. To make possible the hormonal correlation in the evolution of muscular dystrophy in dogs, blood tests were compared with normal dogs and carriers, all Golden Retrievers. Measurement of total triiodothyronine hormone (T3T), total thyroxine (T4T), the thyrotropin (TSH) and cortisol were processed using commercial kits for radioimmunoassay, and free thyroxine (FT4) with commercial kit by dialysis.The morphological analysis of adrenal and thyroid were made by macroscopic, light microscopy and transmission electron microscopy of materials GRMD and healthy dogs. Anatomical and morphological glands were unaffected. Cortisol levels did not differ significantly between groups. The levels of total T3 was similar to the healthy animals, carriers and affected. The T4 presented at different levels in some groups. The free T4 did not differ significantly between groups. Serum TSH of most Golden Retriever, affected patients and healthy individuals, were below the limit presented by the reference values.

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:55:25Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:06:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Dissertação (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:55:25Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:06:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Neste trabalho é descrito um método prático e eficiente para dissociar, em subunidades &alpha; e &beta;, quantidades pequenas (da ordem de microgramas) dos hormônios foliculotrofina (hFSH), luteotrofina (hLH) e tireotrofina (hTSH) humana, nativos e recombinantes. A dissociação destes hormônios foi conseguida incubando-os, durante 16 horas, a 37ºC, com diferentes concentrações de ácido acético: 3M, 5M e 0,4M respectivamente para o hFSH, hLH e hTSH. Nestas condições, uma eficiência de dissociação acima de 98% foi obtida. Esta eficiência foi calculada com base nas determinações de massa dos heterodímeros e das subunidades, realizadas por MALDI-TOF-MS. Uma separação rápida e quantitativa das subunidades, com rendimentos da ordem de 80-90%, foi conseguida por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (RP-HPLC) em uma coluna C4. As subunidades foram caracterizadas quanto à pureza, hidrofobicidade, massa molecular e distribuição de carga por HPLC de exclusão molecular e fase reversa, SDS-PAGE e focalização isoelétrica. Quando analisadas quanto à hidrofobicidade, as subunidades mostraram-se aproximadamente iguais, enquanto as subunidades &beta; dos três heterodímeros apresentaram a seguinte escala de hidrofobicidade: &beta;-hFSH < &beta;-hTSH < &beta;-hLH. Com relação à massa molecular relativa (Mr), as subunidades &alpha; e &beta; do hFSH apresentaram as maiores Mr enquanto as subunidades do hLH as menores. A distribuição dos isômeros de carga das subunidades dos três hormônios ocorreu em uma região ácida, para o hFSH, em uma região básica, para o hLH e em uma região intermediária, para o hTSH. As subunidades &alpha; dos três hormônios, quando analisadas via SDS-PAGE, apresentaram praticamente a mesma mobilidade eletroforética, enquanto as subunidades &beta; apresentaram diferentes taxas de migração (mR), sendo mR &beta;-hFSH < mR &beta;-hTSH < mR &beta;-hLH. Diferenças relativas à massa molecular, hidrofobicidade, migração eletroforética e distribuição de carga foram encontradas entre as preparações recombinantes e hipofisárias dos três hormônios. O método descrito é suave, prático e flexível e pode ser adaptado à dissociação de outras glicoproteínas heterodiméricas recombinantes ou nativas. Permite não só estudos e caracterização direta de cada subunidade, como também detectar a presença de subunidades livres em preparações farmacêuticas, que são contaminantes indesejáveis, sendo, portanto, uma ferramenta extremamente útil para o controle de qualidade de produtos farmacêuticos. / Dissertação (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

As doenças neuromusculares são um grupo heterogêneo de doenças genéticas, causadas por mutações nos genes codificando proteínas musculares sarcolemicas, sarcoméricas, e citosolicas. A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma miopatia degenerativa progressiva, caracterizada pela ausência da proteína distrofina na superfície da membrana da célula muscular. O modelo de cão Golden Retriever Muscular Dystrophy (GRMD) apresenta semelhanças clínicas de DMD devido ao seu tamanho maior e significativa fraqueza muscular, é geneticamente homólogo a DMD humana, sendo considerado modelo experimental para estudos de novas propostas terapêuticas e melhor entendimento da fisiopatogenia da doença. Não existe até o momento uma terapia efetiva em bloquear ou reverter o processo da distrofia muscular. Embora a terapia gênica e o transplante de células tronco possam fornecer a cura para a DMD, resultados positivos podem demorar algum tempo até serem clinicamente viáveis. Neste sentido, a busca de informações fisiopatológicas que podem estar correlacionadas com a distrofia, e, com o avanço da pesquisa há possibilidade de melhora na condição vital do paciente, por retardo da progressão dos sinais clínicos ou cura. Existem poucos estudos endócrinos em animais portadores de distrofia como aves, GRMD e o mdx, assim como no homem. Mediante a falta de dados, houve a necessidade de quantificar e comparar hormônios, ainda não analisados, assim como avaliar a morfologia de glândulas endócrinas no modelo experimental GRMD. Para que fosse possível a correlação na interferência hormonal na evolução da Distrofia Muscular do cão, os exames sanguíneos foram comparados com cães normais e com as portadoras, todos da raça Golden Retriever. A mensuração hormonal de triiodotironina total (T3T), tiroxina total (T4T), a tireotropina (TSH) e o cortisol foram processados através de \"kits\" comerciais para radioimunoensaio, e o tiroxina livre (T4L) com \"kit\" comercial por diálise. As análises morfológicas das adrenais e da tireóide foram feitas através da macroscopia, microscopia de luz e microscopia eletrônica de transmissão de materiais de GRMD e de cães sadios. Anatomica e morfológicamente as glândulas não apresentaram alterações. Os níveis de cortisol não variaram significantemente entre os grupos estudados. Os níveis de T3 total foi semelhante para os animais sadios, portadoras e afetados. T4 total apresentou-se em diferentes níveis em alguns grupos. O T4 livre não variou significantemente entre os grupos estudados. Os níveis séricos de TSH da maioria dos Golden Retriever, afetados, portadores e sadios, apresentaram-se abaixo do limite apresentado pelos valores de referência. / Neuromuscular diseases are a heterogeneous group of genetic diseases caused by mutations in genes encoding proteins muscle sarcolemma, sarcomeric, and cytosol. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a progressive degenerative myopathy characterized by absence of dystrophin on the surface membrane of muscle cells. The Golden Retriever Muscular Dystrophy (GRMD) shows clinical similarities of DMD due to its size and significant muscle weakness, is genetically homologous to human DMD, and is considered an experimental model for studies of new therapeutic approaches and better understanding of the pathogenesis of the disease.There is not an effective therapy to block or reverse the process of muscular dystrophy yet. Although gene therapy and stem cell transplantation may provide a cure for DMD, positive results may take some time to be clinically viable.In this sense, the search for pathologic and physiologic information can be correlated with muscular dystrophy, and with the advancement of research there is room for improvement in the vital condition of the patient by delaying the progression of clinical signs or cure.There are a few studies in animals with endocrine dystrophy such as birds, and GRMD mdx as well as in man. By lack of data, there was a need to quantify and compare hormones, not yet analyzed, as well as evaluating the morphology of endocrine glands in experimental model GRMD. To make possible the hormonal correlation in the evolution of muscular dystrophy in dogs, blood tests were compared with normal dogs and carriers, all Golden Retrievers. Measurement of total triiodothyronine hormone (T3T), total thyroxine (T4T), the thyrotropin (TSH) and cortisol were processed using commercial kits for radioimmunoassay, and free thyroxine (FT4) with commercial kit by dialysis.The morphological analysis of adrenal and thyroid were made by macroscopic, light microscopy and transmission electron microscopy of materials GRMD and healthy dogs. Anatomical and morphological glands were unaffected. Cortisol levels did not differ significantly between groups. The levels of total T3 was similar to the healthy animals, carriers and affected. The T4 presented at different levels in some groups. The free T4 did not differ significantly between groups. Serum TSH of most Golden Retriever, affected patients and healthy individuals, were below the limit presented by the reference values.

Orientadores: Lígia Vera Montalli da Assumpção, Denise Engelbrecht Zantut-Wittmann / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T14:23:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melo_ThaisGomesde_M.pdf: 3231410 bytes, checksum: 7b8d4fe80013eb77d563038187ed9ec3 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: A supressão do hormônio tireoestimulante (TSH) com doses suprafisiológicas de levotiroxina é um dos pilares do tratamento do carcinoma diferenciado de tireóide (CDT), levando os pacientes a um estado de tireotoxicose exógena subclínica (TES). Tal situação pode exercer uma influência negativa sobre a densidade mineral óssea (DMO), mas os resultados dos estudos que analisaram as implicações da supressão do TSH sobre a DMO em pacientes com CDT são conflitantes. Objetivos: Avaliar a relação entre terapia supressiva de TSH por CDT e DMO em mulheres pósmenopausa e investigar os fatores que afetam a DMO nessa população. Métodos: Estudo transversal envolvendo 109 mulheres pós-menopausa sob terapia supressiva de TSH devido a CDT seguidas em único centro terciário submetidas à análise de DMO durante seu seguimento. A DMO das pacientes foi comparada à de um grupo de controle composto por mulheres pós-menopausa, comprovadamente eutireoideanas, pareadas por idade, na proporção 1:1. Mulheres portadoras de condições que poderiam reduzir a DMO foram excluídas de ambos os grupos. A análise estatística foi realizada com teste de qui-quadrado de Pearson, teste de Mann-Whitney, coeficiente de correlação de Spearman, análises de regressão linear univariada e multivariada, conforme aplicável. A análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic) foi usada para obtenção de valores limiares de TSH que diferenciassem pacientes com DMO normal daquelas com osteopenia ou osteoporose. O nível de significância adotado foi de 5% (p< 0,05). Resultados: As pacientes apresentaram idade de 58,4 ± 8,3 anos, índice de massa corporal (IMC) de 27,9 ± 4,5 kg/m2 e níveis médios de TSH no ano anterior à análise da DMO de 0,21 ± 0,28 ?UI/ml. Os valores médios de T-scores das pacientes foram de -1,09 ± 1,43 desvios-padrão (DP) na coluna lombar e -0,12 ± 1,18 DP no fêmur total. Não observamos diferenças significativas entre a DMO lombar ou femoral entre os grupos. A análise de regressão multivariada identificou o IMC e o nível médio de TSH como fatores significativamente correlacionados à DMO lombar e femoral. O uso prévio de anticoncepcional oral também foi um fator correlacionado com maior DMO femoral. A análise da curva ROC para valores de TSH que diferenciassem pacientes com DMO normal daquelas com osteopenia ou osteoporose identificou o limiar significativo de TSH < 0,185 ?UI/ml para DMO normal em relação à osteopenia, com uma área sob a curva (ASC) significativa (0,625; intervalo de confiança de 95% = 0,508 - 0,742; p = 0,043) / Abstract: Background: Suppression of thyrostimulating hormone (TSH) with supraphysiological doses of levothyroxine is part of the treatment of differentiated thyroid carcinoma (DTC), leading the patient to a status of exogenous thyrotoxicosis state. This may exert a potential negative influence on bone mineral density (BMD), but the results of trials that analyzed the implications of TSH suppression on BMD of patients with DTC are conflicting. Objectives: We aimed to evaluate the relationship between TSH suppressive therapy and BMD in postmenopausal women and investigate the factors that affect BMD in this population. Methods: This was a cross-sectional study involving 109 postmenopausal women under TSH suppressive therapy for DTC in a single tertiary hospital, who underwent BMD measurement during followup. They were compared to a control group of 109 postmenopausal euthyroid women, matched by age. Women with conditions that could be related to bone loss were excluded from both groups. Statistical analysis was performed with Pearson's chi-square test, Mann-Whitney test, Spearman correlation coefficient, linear regression analysis with univariate and multivariate models and stepwise criteria for variable selection, as applicable. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was used to obtain the cutoff points for TSH values to differentiate patients with normal BMD from those with osteopenia and osteoporosis. Level of significance was 5% (p < 0.05). Results: Patients were 58.4 ± 8.3 years-old, with body mass index (BMI) of 27.9 ± 4.5 kg/m2, mean TSH level of 0.21 ± 0.28 ?UI/ml. Average T-scores of patients were -1.09 ± 1.43 SD in lumbar spine and -0.12 ± 1.18 SD in total femur. No significant differences were found between lumbar (p = 0.940) or femoral (p = 0.105) T-scores between groups. Multivariate regression analysis evidenced BMI and mean TSH as significant factors correlated to lumbar BMD. For femoral BMD, significant correlation factors were BMI, TSH, and oral contraceptive use. ROC curve analysis for TSH values that differentiated patients with normal BMD from osteopenia and osteoporosis identified the significant cutoff of TSH < 0.185 ?UI/ml for normal BMD versus osteopenia, with significant area under the curve (0.625; 95% confidence interval = 0.508 - 0.742; p = 0.043). Conclusion: The TSH threshold that discriminates normal BMD from osteopenia in DTC patients treated with exogenous LT4 is unprecedented. Our data provide a rationale for maintaining TSH levels less suppressed in patients at low risk for tumor recurrence, aiming to preserve their BMD / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientadores: Cristina Laguna Benetti Pinto, Cássia Raquel Teatin Juliato / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T21:48:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Piccolo_VanessaRibeiroSantanaBerini_M.pdf: 1012178 bytes, checksum: 3e14c4b6d744f4a349f66711137e183d (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: A síndrome dos ovários policísticos (SOP) associa-se, em 50% a 70% dos casos, ao hiperinsulinismo, obesidade e síndrome metabólica. A relação entre resistência insulínica (RI) e função tireoidiana é ainda pouco estudada, embora se considere haver interação entre disfunção tireoidiana e metabolismo lipídico. Objetivo: avaliar a partir de que nível sérico de hormônio estimulador da tireoide (TSH) há maior prevalência de RI e a relação entre TSH e diferentes parâmetros clínicos e metabólicos em mulheres com SOP. Sujeitos e Métodos: Foi avaliada a associação do TSH e RI em 168 mulheres com SOP atendidas no ambulatório de ginecologia endócrina do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP não hipotireoideas. Avaliaram-se também as variáveis: índice de Ferriman-Galley, índice de massa corpórea (IMC), pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), circunferência abdominal (CA), circunferência do quadril (CQ), níveis séricos de testosterona total, testosterona livre, glicemia em jejum, insulina em jejum, índice de HOMA (HOMA-IR), colesterol total, HDL colesterol (HDL) e LDL colesterol (LDL), triglicérides (TRIG). Para determinar o ponto de corte que maximize a sensibilidade e a especificidade foi empregada curva ROC para os níveis de TSH, considerando resistência insulínica quando HOMA-IR ? 2,71. As variáveis foram comparadas segundo o ponto de corte do TSH determinado pela curva ROC e pela classificação de hipotireoidismo subclínico (HSC) com valores de TSH ? 4,5 e <10mIU/L, bem como pela presença de RI. Foi estudada também a correlação das variáveis com TSH e HOMA-IR. Resultados: As 168 mulheres com SOP tinham média de idade de 24,2 ± 5,8 anos. A associação entre TSH e RI mostrou um valor de corte de TSH ? 2,77mUI/L, com sensibilidade de 47,9% e especificidade de 65,3% para correlação de RI. Os parâmetros clínicos, hormonais e metabólicos foram avaliados e comparados para TSH < 2,77mUI/L e TSH entre 2,77 e 10mUI/L, sem diferença significativa entre as variáveis estudadas. Foram então comparadas mulheres com e sem RI, com valores significativamente maiores para peso, IMC, PAS, PAD, CA e CQ entre as com RI. As mesmas variáveis foram comparadas entre mulheres com função tireoidiana normal ou HSC. Observaram-se valores significativamente maiores de prolactina (PRL) e LDL nas com HSC. Realizadas as correlações entre os parâmetros estudados, observou-se correlação positiva apenas entre TSH e LDL. O HOMA-IR mostrou correlação positiva com peso, IMC, PAS, PAD, CA, CQ e TRIG. Conclusão: Há maior associação entre a concentração de TSH ? 2,77mUI/L e a presença de RI, porém sem alteração nos parâmetros clínicos e laboratoriais que indique mudança de conduta. Porém, quanto maior a RI, observou-se piora nos parâmetros clínicos relacionados à síndrome metabólica. As mulheres com SOP e HSC apresentaram valores de LDL e PRL significativamente maiores do que nas com níveis de TSH < 4,5 mUI/L / Abstract: Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is associated with hyperinsulinism, obesity and the metabolic syndrome in 50-70% of cases. The association between insulin resistance (IR) and thyroid function has yet to be fully clarified, although an interaction between thyroid dysfunction and lipid metabolism is recognized. Objective: To evaluate the serum level of thyroid-stimulating hormone (TSH) that results in a greater prevalence of IR and the relationship between TSH and different clinical and metabolic parameters in women with PCOS. Subjects and methods: The association of TSH and IR was evaluated in 168 women with PCOS without overt hypothyroidism attending a gynecological endocrinology outpatient clinic at the Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medical Sciences, University of Campinas (UNICAMP). Other variables evaluated were: the Ferriman-Gallwey Index, body mass index (BMI), systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), waist circumference, hip circumference, serum levels of total testosterone, free testosterone, fasting glucose and fasting insulin, the homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) and triglycerides (TRIG). To determine the cut-off point that would maximize sensitivity and specificity, a receiver-operating characteristic (ROC) curve was used for TSH levels, with insulin resistance being defined as HOMA-IR ? 2.71. The variables were compared based on the cut-off point for TSH determined by the ROC curve, the classification of subclinical hypothyroidism (SCH) as defined by TSH values ? 4.5 and < 10 mIU/L, and the presence of IR. The correlation between the variables, TSH and HOMA-IR, was also assessed. Results: The mean age of the 168 women with PCOS was 24.2 ± 5.8 years. The association between TSH and IR revealed a cut-off value for TSH ? 2.77 mIU/L, with sensitivity of 47.9% and specificity of 65.3% for the correlation with IR. The clinical, hormonal and metabolic parameters were evaluated and compared for TSH levels < 2.77mIU/L and for TSH levels of 2.77 - 10mIU/L, with no statistically significant differences being found between the variables studied. The women with IR were then compared with those without IR, with significantly higher values being found for weight, BMI, SBP, DBP, waist and hip circumference among women with IR. The same variables were compared between the women with normal thyroid function and those with SCH. Significantly higher values of prolactin and LDL-c were found in the women with SCH. Evaluation of the parameters studied showed a positive correlation only between TSH and LDL-c. HOMA-IR correlated positively with weight, BMI, SBP, DBP, waist and hip circumference and TRIG. Conclusion: There is a stronger association between TSH levels ? 2.77mIU/L and the presence of IR; however, no abnormalities were found in the clinical or laboratory parameters that would warrant a change in clinical management. Nevertheless, the higher the IR, the poorer the clinical parameters related to the metabolic syndrome. The women with PCOS and SCH had significantly higher LDL-c and PRL levels compared to women with TSH levels < 4.5 mIU/L / Mestrado / Fisiopatologia Ginecológica / Mestra em Ciências da Saúde