OBJECTIFS : L’objectif de cette étude était de déterminer les changements verticaux et horizontaux des tissus mous par rapport aux changements des tissus durs après une génioplastie fonctionnelle isolée, l'effet de l'âge sur ces changements et de revoir le remodelage des tissus durs au niveau de la symphyse. MÉTHODES : 75 patients ayant subi une génioplastie fonctionnelle comme seule intervention chirurgicale ont été suivis pendant un minimum de 2 ans avec une téléradiographie de profil pris avant la chirurgie (T1), immédiatement après la chirurgie (T2) et 2 ans après la génioplastie (T3). Ces patients ont été regroupés par groupe d'âge (gr 1 : <15 ans, gr 2 : 15-19 ans, gr 3 : >19 ans). RÉSULTATS : Le modèle prédictif a révélé que le changement horizontal des tissus mous peut être prédit avec plus de précision horizontalement que verticalement. Les changements verticaux des tissus mous ont présenté une prédictibilité moindre, comme le montre l'équation de prédiction du groupe 3 et un coefficient de détermination de 48 %. Le pogonion de tissu dur a montré un changement net horizontal de 6,39 mm (IC95% 5,68 ; 7,10) tandis que le tissu mou a montré un changement net de 6,72 mm (IC95% 5,89 ; 7,54). Verticalement, le changement net du tissu dur au niveau du menton pour les femmes qui ne grandissent pas a montré une réduction nette de 1,63 (IC95% -3,37 ; 0,11) tandis que les hommes ont montré une réduction nette de 3,89 mm (IC95% -5,83 ; -1,95). La réduction verticale des tissus mous était similaire pour les hommes et les femmes qui ne grandissent pas, soit 1,7 mm (IC95% -2,96 : -0,45). CONCLUSION : Pour les patients qui ne grandissent pas, le changement horizontal des tissus durs était stable, et le changement des tissus mous représentait 92% des changements des tissus durs. Verticalement, le changement des tissus mous était moins prévisible. Des équations de prédiction ont été calculées. Les variations d'épaisseur des tissus mous après une génioplastie dans les deux directions peuvent être expliquées par l'obtention d'une occlusion labiale non forcée. Ces résultats confirment le bénéfice fonctionnel et esthétique de cette chirurgie. / OBJECTIVES: The aim of this study was to determine the vertical and horizontal soft tissue change versus hard tissue change following isolated functional genioplasty and to examine hard tissue remodeling at the symphysis. METHODS: 75 patients who underwent a functional genioplasty as an isolated procedure were followed for a minimum of 2 years with cephalograms taken before surgery (T1), immediately after surgery (T2), and 2 years post-surgery (T3). These patients were grouped by age (Gp 1: <15 y.o., Gp 2: 15-19 y.o., Gp 3: >19 y.o.). RESULTS: The predictive model reveals that soft tissue change can be predicted with more precision horizontally than vertically. Hard tissue pogonion showed a net horizontal change of 6.39 mm (CI95% 5.68; 7.10) while soft tissue showed a net change of 6.72 mm (CI95% 5.89; 7.54). Vertically, the hard tissue net change at menton for nongrowing females showed a net reduction of 1.63 (CI95% -3.37; 0.11) while males showed a net reduction of 3,89 mm (CI95% -5.83; -1.95). Soft tissue vertical reduction was similar for non-growing males and females at 1,7 mm (CI95% -2,96: -0,45). CONCLUSION: For non-growing patients, the horizontal hard tissue change was stable, and the soft tissue change is 92% of the hard tissue changes. Vertically, the soft tissue change was less predictable. Prediction equations have been calculated. The soft tissue thickness variations after genioplasty in both directions can be explained by the achievement of an unforced labial occlusion. These results support the functional and aesthetic benefits of this surgery.

Les caractéristiques pharmacocinétiques des insulines analogues ultra-rapides (IAUR) furent établies chez des sujets de poids normal, sains ou diabétiques de type 1, et à partir de petites doses d'insuline (4-12 U). La taille de la dose injectée et le flot sanguin dans le tissu adipeux (FSTA) sont des facteurs très importants qui affectent l'absorption sous-cutanée de l'insuline. Cependant, chez les patients obèses et diabétiques de type 2 (DT2), les doses d'insulines injectées sont beaucoup plus importantes et leur FSTA de base est 50 à 70 % plus faible que chez un sujet sain de poids normal. Ce qui porte à croire que l'absorption de l'insuline est moins efficace chez ces patients. Notre objectif est de déterminer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d'une IAUR chez les patients DT2 obèses. Six sujets témoins sains et de poids normal reçurent 10 U d'IAUR lispro et 7 sujets DT2 obèses 10, 30 et 50 U. Après injection sous-cutanée, nous avons procédé à un clamp euglycémique. La lispro plasmatique fut mesurée par RIA spécifique.Les paramètres de cinétique et de dynamique obtenus chez nos sujets sains confirment ceux publiés précédemment. Nos résultats sont donc pleinement en accord avec la littérature. Lors de l'injection de petites doses (10 U) chez les sujets DT2 obèses, l'absorption de la lispro ne semble pas être altérée par rapport aux témoins : la constante d'absorption (ka), le temps au pic plasmatique de lispro (T[indice inférieur max]) et l'aire totale sous la courbe (AUC[indice inférieur 0-[infini]]) sont semblables à ceux des témoins. Cependant, chez les sujets DT2, l'augmentation de la dose injectée couduit [i.e. conduit] à une réduction de la ka et un retard du T[indice inférieur max]. Dans les paramètres de glucodynamie, des différences très significatives se manifestent entre les 2 groupes, avec une réponse à l'insuline retardée et réduite chez les sujets DT2. Avec l'injection de 10 U, le taux d'infusion maximal de glucose (GIR[indice inférieur max]) est 15 fois plus petit et le temps correspondant (tGIR[indice inférieur max]) a presque doublé. Dans ce même groupe, on note un délai qui augmente avec de la dose injectée : le tGIR[indice inférieur max] a doublé entre les doses de 10 et 50 U et se chiffre à 4 heures pour l'injection de 50 U. Cette étude suggère que dans l'application clinique, la taille des doses injectées doit être considérée et que la synchronisation entre l'injection d'une IAUR et la prise du repas chez les patients DT2 obèses doit être étudiée. Afin d'améliorer l'absorption de l'insuline chez nos sujets obèses et DT2, nous avons testé deux méthodes : ajouter un agent activateur de flot (AVD) à la lispro ou bien augmenter la concentration de l'insuline pour diminuer le volume de la dose injectée. L'ajout d'AVD a mené à des résultats surprenants : l'AUC, le pic plasmatique de lispro (C[indice inférieur max]), le GIR[indice inférieur max] et l'infusion totale de glucose (GI[indice inférieur tot]) ont augmenté de 3 fois. Cependant, la diminution du volume de la dose injectée n'a eût [i.e. eu] aucun effet notoire sur l'absorption de la lispro. D'autres études seront donc faites pour mieux caractériser l'effet de lAVD sur l'absorption sous-cutanée de l'insuline.

Résumé : Au Canada, un tiers des enfants souffrent d’embonpoint ou sont obèses. Les événements survenant au cours de la vie intra-utérine jouent un rôle important dans la détermination de la susceptibilité des enfants à développer des maladies liées au métabolisme énergétique comme l’obésité et le diabète. L’épigénétique pourrait expliquer en partie ce risque à long terme. Mon projet de maîtrise s’appuie sur les résultats d’une approche à l’échelle du génome qui a pour objectif d’identifier les changements épigénétiques (méthylation de l’ADN), chez les nouveau-nés, associés à une exposition fœtale à l’obésité maternelle ou au diabète gestationnel (DG). Cette stratégie a permis d’identifier le gène PRDM16 qui joue un rôle clé dans le développement du tissu adipeux brun (BAT). Un déficit dans la fonction du BAT résulte en une accumulation de lipides dans le tissu graisseux ce qui est associé au développement de maladies métaboliques. Notre hypothèse est que le profil de méthylation de l’ADN de PRDM16 et d’autres gènes centraux impliqués dans la genèse du BAT est perturbé par une exposition aux débalancements métaboliques associés à l’obésité maternelle et au DG. Cette étude inclut 133 femmes et leur nouveau-né recrutés dans la région du Saguenay-Lac-St-Jean. Les données anthropométriques et métaboliques des femmes ont été récoltées à la fin de chaque trimestre de grossesse. Une hyperglycémie orale provoquée (HGOP, 75g), entre la 24e et la 28e semaine de grossesse, a permis d’établir le diagnostic de DG selon les critères de l’OMS. À la naissance, des biopsies de placenta ont été recueillies ainsi que les données anthropométriques et métaboliques pour chaque enfant. Les niveaux de méthylation de l’ADN des gènes PRDM16, PPARGC1α, BMP7 et CTBP2 dans le placenta fœtal ont été mesurés par pyroséquençage de l’ADN traité au bisulfite de sodium. Les résultats ont montré que le DG était associé à une méthylation de l’ADN du gène BMP7 plus faible dans le placenta des nouveau-nés exposés au DG contrairement à ceux non exposés. Les niveaux de méthylation des gènes BMP7, PPARGC1α et PRDM16 étaient corrélés au statut glycémique maternel au 2e trimestre de grossesse et expliquaient une partie des niveaux de leptine dans le sang de cordon ombilical. Ces résultats suggèrent que la méthylation des gènes associés à la genèse du BAT est affectée par le DG. Ces résultats suggèrent également que le métabolisme énergétique des enfants exposés au DG est altéré ce qui pourrait mener au développement de troubles métaboliques plus tard dans la vie comme l’obésité et le diabète de type 2. // Abstract : In Canada, one third of children are overweight or obese. The events occurring during the intrauterine life play an important role in determining the susceptibility of children to develop diseases related to energy metabolism such as obesity and diabetes. Epigenetic changes can to explain this long-term risk. My project is build on the results of an epigenome-wide aiming to identify epigenetic changes (DNA methylation) in newborns associated with fetal exposure to maternal obesity and gestational diabetes (GD). This strategy has identified the PRDM16 gene which plays a key role in the development of brown adipose tissue (BAT). A deficiency in the function of BAT results in accumulation of lipids in the adipose tissue that is associated with the development of metabolic diseases. Our hypothesis is that the profile of DNA methylation at PRDM16 gene and other genes involved in BAT genesis are disrupted by exposure to metabolic dysregulation associated with maternal obesity and GD. This study included 133 women and their newborn recruited in the Saguenay-Lac-St-Jean region. Anthropometric and metabolic data of the women were collected at the end of each trimester of pregnancy. An oral glucose tolerance test (OGTT, 75g), between the 24th and 28th week of pregnancy, resulted in the diagnosis of GD according to the WHO criteria. At birth, the fetal placenta biopsies were collected and anthropometric and metabolic data for each newborn. DNA methylation levels of PRDM16, PPARGC1α, BMP7 and CTBP2 genes in fetal placenta were measured by pyrosequencing of sodium bisulfite treated DNA. The results showed that GD was associated with lower DNA methylation of BMP7 gene in the placenta of newborns exposed to GD in contrast to those not exposed. DNA methylation levels of BMP7, PPARGC1α and PRDM16 genes were correlated with maternal glycemic status in the 2nd trimester of pregnancy and partially explained leptin level variability in cord blood . These results suggest that DNA methylation of genes associated with BAT genesis is affected by GD. Therefore, energy metabolism of children exposed to GD could be altered and thus leading to the development of metabolic disorders such as obesity and type 2 diabetes later in life .

Diagnostiqué par la présence d'une hyperandrogénie et d'une dysfonction ovarienne, le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est le désordre endocrinien le plus fréquent chez les jeunes femmes affectant 6 à 10% d'entre elles. Ces dernières présentent fréquemment divers défauts métaboliques. Par ailleurs, le SOPK semble avoir une composante génétique importante. L'hypothèse principale soutenue dans ce mémoire est que les acides gras non-estérifiés (AGNE) sont impliqués dans la physiopathologie du SOPK, tout comme ils sont impliqués dans le risque accru de diabète de type 2. Le premier objectif est de mieux comprendre le métabolisme des AGNE chez les femmes ayant un SOPK en comparaison à des femmes saines et ceci, en lien avec leur sensibilité hépatique et musculaire à l'insuline, leur sécrétion d'insuline et leur hyperandrogénie. Ce premier volet de l'étude a aussi pour objectif de quantifier l'amélioration du métabolisme des AGNE et de la sensibilité à l'insuline chez les femmes avec SOPK, après la prise d'une médication qui permet spécifiquement d'améliorer le métabolisme des AGNE, soit un agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes gamma (PPARy) en comparaison avec des médications qui ne font que diminuer les niveaux d'insuline, soit l'acarbose ou le diazoxide. Pour ce faire, les femmes SOPK devaient effectuer quatre ou cinq visites composées d'une hyperglycémie provoquée orale (HGPO) ou d'un clamp euglycémique-hyperinsulinémique avec utilisation de traceurs. Nos résultats préliminaires montrent que les femmes SOPK ont des niveaux d'AGNE ainsi qu'un rythme d'apparition des AGNE plus élevés que les témoins. Puisque le recrutement des participantes randomisées sur les bras de traitement n'a pas encore été atteint, il n'est pas possible pour le moment d'établir une corrélation entre l'amélioration du métabolisme des AGNE et la diminution de l'hyperandrogénie. Comme ce ne sont pas toutes les femmes obèses ou résistantes à l'insuline qui présentent un SOPK, le deuxième objectif est de déterminer s'il y a un facteur primaire, possiblement héréditaire, pourrait caractériser les femmes ayant un SOPK et expliquer sa prépondérance héréditaire. Ces travaux font l'objet d'un article original qui est incorporé dans ce mémoire. Pour ce faire, nous avons étudié 9 filles dont la mère ou une soeur avait un SOPK (SOM) et 10 filles témoins sans lien familial de SOPK et âgées entre 8 et 14 ans. Les jeunes filles devaient effectuer une HGPO ainsi qu'une hyperglycémie par voie intraveineuse pour mesurer la sensibilité à l'insuline ainsi que différents androgènes et les AGNE. Les résultats de cette étude ont montré une augmentation de l'hyperandrogénie, une résistance à l'insuline et surtout, une réduction de la suppression de la lipolyse induite par l'insuline chez les jeunes filles prédisposées au SOPK comparativement aux contrôles le tout indépendamment de l'adiposité. En conclusion, les résultats obtenus par nos deux études portent à croire qu'une altération du métabolisme des AGNE pourrait être impliquée dans le développement du SOPK et que l'apparition du SOPK pourrait être liée à une dysfonction adipocytaire. // Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most frquent endrocrine disorder in young women in North America. Diagnosed by the presence of hyperandrogenism and ovarian dysfunction, women with PCOS frquently have an adverse metabolic profile. Furthermore, PCOS seems to have a strong genetic component because the prevalence of this syndrome rises to 20 to 40% in PCOS relatives. The main hypothesis supported in this thesis is that non-esterified fatty acids (NEFA) are involved in the pathogenesis of PCOS, similar to their putative role in the development of type 2 diabetes (T2D), a condition that is frquently observed in women with PCOS. The first objective is to better understand the metabolism of NEFA in women with PCOS compared to lean normal women and this, the association with insulin sensitivity (hepatic and muscles), with insulin secretion, and with hyperandrogenism. One of our goal included measurement of NEFA metabolism and insulin sensitivity in women with PCOS, after taking a medication that acts specifically on NEFA metabolism (peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy) agonist) in comparison to a medication that only reduce insulin levels (acarbose or diazoxide). In order to accomplish this goal, participants had to perform four to five visits, depending of their group, consisting of an oral glucose tolerance test (OGTT) or a hyperinsulinemic-euglycemic clamp. Our preliminary results show that PCOS women tend to have lower levels of NEFA and a rate of appearance of NEFA higher than controls. Since the recruitment of participants randomized to treatment arms is incomplete, it is not possible at this moment to correlate improvement of NEFA metabolism with decreased hyperandrogenism. As mentioned above, SOPK has an hereditary component. The second objective is to determine whether there is a primary factor, maybe inherited, that characterize women with PCOS. This work is the subject of an original article that is embedded in this thesis. We studied 9 girls whose mother or sister had PCOS (PCOSr) and 10 controls girls without family history of PCOS. All were aged between 8 and 14 years old and both groups were matched for age. The girls had to perform an OGTT and an intravenous glucose tolerance test to establish their levels of glucose tolerance and to measure androgens and NEFA levels. The results of this study showed an increase of adrenal hyperandrogenism, insulin resistance, and especially, a reduction in the suppression of lipolysis induced insulin resistance in girls predisposed to PCOS compared to controls, all independently of adiposity. In conclusion, the results of our two objectives suggest that altered NEFA metabolism may be involved in the development of PCOS and the onset of PCOS may be related to adipocyte dysfunction.

Cette étude, réalisée dans le cadre du groupement scientifique français comportement thermomécanique des composites céramique/céramique, a pour objectifs la caractérisation expérimentale et la modélisation du comportement mécanique, à température ambiante, en traction uniaxiale, de composites SiC/SiC élaborés par la SEP. Nous avons adopté une approche multi-échelle : différents matériaux ont successivement été considérés. Les torons : composites unidirectionnels constitués d'environ 500 fibres de SiC Nicalon imprégnées, par infiltration chimique en phase vapeur (CVI), par la matrice SiC. Les composites monocouches : nappés de torons de fibres de SiC tissés, imprégnées par la matrice SiC selon le même procédé de CVI. Les matériaux multicouches : superpositions de strates de torons de fibres tissées, infiltrées par la matrice SiC. La modélisation numérique par éléments finis proposée est fondée sur une description statistique du comportement des torons. Ces derniers sont en effet caractérisés par une dispersion importante de leurs caractéristiques mécaniques (seuils d'endommagement et de rupture). Ce phénomène non négligeable a donc été introduit dans la modélisation. Par ailleurs, l'observation en microscopie (optique, électronique à balayage) des différents matériaux, a permis de mettre en évidence les phénomènes physiques supplémentaires se produisant à chaque échelle (fissuration matricielle, délaminage). La prise en compte de ces paramètres dans les simulations a fourni une description correcte du comportement mécanique et de la dispersion des caractéristiques mécaniques des différents matériaux : des comparaisons calcul/expérience sont réalisées à chaque échelle.

La radiologie interventionnelle est une technique chirurgicale minimallement invasive qui permet d'atteindre des organes à traiter avec des aiguilles, guidées à partir d'images scanner. Bien que cette technique offre de nombreux avantages, l'exposition aux rayons X qu'elle occasionne est nocive pour le radiologue. Pour résoudre ce problème, nous avons développé un système de téléopération avec retour d'efforts. Son cahier des charges a été établi à partir d'expériences in-vivo, qui ont notamment conduit à la modélisation des forces lors d'une insertion. Le système développé répond aux contraintes liées à l'utilisation des rayons X et aux besoins des praticiens. Une étude approfondies a permis de déterminer la commande bilatérale la mieux adaptée à l'application. Pour améliorer la perception des efforts, deux approches ont été étudiées. La première est une synthèse automatique de la commande en effort côté maître. La seconde vise à accroître la sensation de passage entre les tissus.

L'identification des réservoirs cellulaires du VIH ainsi que la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le maintien et la réactivation de la latence sont essentiels afin d'élaborer une stratégie efficace pour éliminer le virus de l'organisme. Mon travail de thèse a porté d'une part, sur l'étude de l'infection du tissu adipeux par le VIH et son rôle potentiel comme nouveau tissu cible, et d'autre part, sur la recherche de gènes cellulaires candidats impliqués dans le contrôle de la latence du VIH.<br />Dans un premier temps, nous avons voulu déterminer si la faible production virale obtenue après infection des préadipocytes par le VIH est due à une faible efficacité d'infection ou de réplication. Nous avons montré que l'infection par les virus pseudotypés avec des glycoprotéines d'enveloppe de tropisme X4 et R5 est restreinte en raison d'une co-expression insuffisante des récepteurs viraux à la surface des préadipocytes. Cela suggère que le tissu adipeux n'est pas une cible privilégiée pour le virus in vivo et ne peut donc être considéré comme un nouveau réservoir pour le VIH.<br />Dans un deuxième temps, nous avons analysé le transcriptome différentiel de lignées cellulaires infectées de façon latente par le VIH et stimulées ou non pour la réactivation de la latence par un inhibiteur d'histone déacétylase. Parmi les gènes caractérisés, deux nous ont paru particulièrement intéressants : NCoA3 et IRF8. Après avoir confirmé les modifications de l'expression de ces gènes, nous avons analysé leurs rôles fonctionnels sur la transcription du VIH. Les facteurs NCoA3 et IRF8 pourraient respectivement être impliqués dans la réactivation et le maintien de la latence virale.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Résumé : Une dysrégulation de la lipolyse des tissus adipeux peut conduire à une surexposition des tissus non-adipeux aux acides gras non-estérifiés (AGNE), qui peut mener à un certain degré de lipotoxicité dans ces tissus. La lipotoxicité constitue, par ailleurs, l’une des causes majeures du développement de la résistance à l’insuline et du diabète de type 2. En plus de ses fonctions glucorégulatrices, l’insuline a pour fonction d’inhiber la lipolyse et donc de diminuer les niveaux d’AGNE en circulation, prévenant ainsi la lipotoxicité. Il n’y a pas d’étalon d’or pour mesurer la sensibilité de la lipolyse à l’insuline. Le clamp euglycémique hyperinsulinémique constitue la méthode étalon d’or pour évaluer la sensibilité du glucose à l’insuline mais il est aussi utilisé pour mesurer la suppression de la lipolyse par l’insuline. Par contre, cette méthode est couteuse et laborieuse, et ne peut pas s’appliquer à de grandes populations. Il existe aussi des indices pour estimer la fonction antilipolytique de l’insuline dérivés de l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), un test moins dispendieux et plus simple à effectuer à grande échelle. Cette étude vise donc à : 1) Étudier la relation entre les indices de suppressibilité des AGNE par l’insuline dérivés du clamp et ceux dérivés de l’HGPO; et 2) Déterminer laquelle de ces mesures corrèle le mieux avec les facteurs connus comme étant reliés à la dysfonction adipeuse : paramètres anthropométriques et indices de dysfonction métabolique. Les résultats montrent que dans le groupe de sujets étudiés (n=29 femmes, 15 témoins saines et 14 femmes avec résistance à l’insuline car atteintes du syndrome des ovaires polykystiques), certains indices de sensibilité à l’insuline pour la lipolyse dérivés de l’HGPO corrèlent bien avec ceux dérivés du clamp euglycémique hyperinsulinémique. Parmi ces indices, celui qui corrèle le mieux avec les indices du clamp et les paramètres anthropométriques et de dysfonction adipeuse est le T50[indice inférieur AGNE] (temps nécessaire pour diminuer de 50% le taux de base – à jeun – des AGNE). Nos résultats suggèrent donc que l’HGPO, facile à réaliser, peut être utilisée pour évaluer la sensibilité de la lipolyse à l’insuline. Nous pensons que la lipo-résistance à l’insuline peut être facilement quantifiée en clinique humaine. / Abstract : It has been shown that a dysfunctional regulation of adipose-tissue lipolysis could conduct to non-adipose tissues overexpos ure to non exterified fatty acids (NEFA), leading to lipotoxicity. Lipotoxicity is considered as a key factor in the development of insulin resistance and type 2 diabetes. Insulin regulates glucose metabolism but also NEFA storage and release. To our knowledge, there is no gold standard for evaluating insulin sensitivity for lipolysis. The gold standard to measure insulin sensitivity for glucose is the euglycemic-hyperinsulinemic clamp. This method is simple to interpret because it achieves static levels of metabolic parameters at the end of each step of the clamp. The major limit of the clamp is that it is time-consuming, expensive and cannot be used on large population. On the other hand, the oral glucose tolerance test (OGTT) consists in a dynamic test also used to estimate insulin mediated glucose disappearance after ingestion of 75 g of glucose. Since the OGTT is easier to use, less expensive and can be suggested in large cohort studies, its potential use has been suggested to estimate insulin sensitivity for lipolysis, as well. T his work is the first to validate the use of simple indices derived from OGTT to estimate insulin sensitivity for lipolysis against the euglycemic clamp and adipose-tissue dysfunction in women. The results of this study clearly show in a group of 29 women (15 normal and 14 with polycystic ovary syndrome, who are used to increase the range of insulin resistance) that T50[subscript NEFA] (time to suppress 50% of NEFA baseline levels) during OGTT is the best index associated with glucose insulin clamp indices and clinical markers related to adipose tissue dysfunction and metabolic parameters. T50[subscript NEFA] (OGTT) was also better associated with central adiposity and metabolic parameters than clamp-derived indices. Since the OGTT is much easier to perform and is less expensive than the clamp technique, the use of OGTT to calculate T50[subscript NEFA] seems to be a valid method to assess antilipolytic action of insulin in large cohorts.

L'obésité est depuis quelques années reconnue comme un des fléaux du XXIe siècle en affectant environ 10% de la population adulte mondiale. Le passage de l'obésité au stade de pandémie est le résultat de multiples facteurs dont une mauvaise hygiène alimentaire et une sédentarité croissante. La découverte récente de l'existence d'un état inflammatoire chronique au cours de l'obésité pouvant intervenir dans la physiopathologie de la maladie et de ses nombreuses complications fait aujourd'hui l'objet d'intenses investigations. Or, le tissu adipeux (TA) qui, parallèlement à son activité métabolique, possède également une activité sécrétoire intense, est un acteur majeur de ce syndrome inflammatoire. L'autotaxine (ATX), l'adiponectine et la résistine sont les médiateurs de l'inflammation sécrétés par le TA. Si le rôle de ces facteurs dans la régulation du métabolisme est bien établi, leurs effets sur d'autres organes ne sont pas toujours connus. Il est notamment intéressant d'étudier leurs effets dans le système nerveux central (SNC), les récepteurs de certains y étant présent. Dans ce contexte, nous avons dans un premier temps étudié l'effet de l'ATX sur le stress oxydant généré par le H2O2 (peroxyde d'hydrogène) et sur l'inflammation induit par le lipopolysaccharide (LPS) ou le trimethylétain (TMT) dans les cellules microgliales murines, cellules immunitaires résidentes du SNC. Nos résultats montrent pour la première fois, l'effet anti-oxydant et anti-inflammatoire de l'ATX sur les cellules microgliales. Chez la souris, le TMT affecte la région hippocampique du SNC et nous avons montré qu'il induit la production d'ATX après 5 jours d'une injection i.p. de TMT. Ce qui suggère un rôle important de l'ATX dans la régulation de l'homéostasie des microglies et du SNC ainsi que dans la neuroinflammation. L'effet du TMT sur l'inflammation produite par le TA a également été étudié et les résultats montrent que le TMT induit une réponse inflammatoire dans deux types cellulaires du TA : adipocytes et macrophages ainsi que dans le TA de souris obèse ob/ob. Ensuite, nous avons sous-cloné les ADNc de l'adiponectine et de la résistine dans des vecteurs d'expression eucaryote afin d'étudier leurs effets sur les cellules microgliales dans des conditions normales ou inflammatoires. Cette étude devrait permettre une meilleure compréhension de l'influence du TA sur le SNC et donc la relation entre l'obésité les maladies neurodégénérative afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques. / In the last years, Obesity has been considered a major health issue with around 10% of the world population affected. The causes of this pandemy are multiple, but include bad alimentary habits and an increasing settle way of life. The recent discovery that chronic inflammation during obesity was associated with this disease physiopathology and others complications is the center of many investigations. Adipose tissue (AT), in addition to its metabolic activity, has an intense secretory activity and is a main player in this inflammatory syndrome. Autotaxin (ATX), adiponectin and resistin are such mediators secreted by AT. These factors functions in metabolism regulation are well described, but their effects on others organs are not always known. As it has been shown that some of these factors receptors are present in the central nervous system (CNS), it is interesting to study their effects in this organ. In this context, we initially studied the effect of ATX on the oxidative stress generated by H2O2 (hydrogen peroxide) and inflammation induced by lipopolysaccharide (LPS) or trimethyltin (TMT) in murine microglial cells, resident immune cells of the CNS. Our results show for the first time, the anti-oxidant and anti-inflammatory effects of ATX in microglial cells. In mice, TMT affects hippocampal region of CNS and we showed that ATX RNA is up regulated in the hippocampus 5 days post TMT treatment. Our results suggest that ATX could be involved in the regulation of microglia homeostasis and in neuroinflammation. The effect of TMT on the inflammation produced by the AT has also been studied and the results show that TMT induces an inflammatory response in two cell types of AT: adipocytes and macrophages and in fat tissue from ob/ob mice.We then subcloned the cDNA of adiponectin and resistin in eukaryotic expression vectors to study their effects on microglial cells under normal or inflammatory conditions. This study should lead to better understanding of adipose tissue influence on the CNS and therefore the relationship between obesity and neurodegenerative diseases to develop new therapeutic approaches.