Les thérapies radionucléidiques utilisant du ¹⁷⁷Lu sont utilisées pour traiter les patients atteints de tumeurs neuroendocrines dans le cadre de la thérapie radionucléidique par radiopeptides, peptide receptor radionuclide therapy (PRRT), et de la thérapie radiopharmaceutique pour le cancer de la prostate, radioligand therapy (RLT). La PRRT empirique consiste à injecter 4 cycles de ¹⁷⁷Lu-octreotate de 7.4 GBq afin de limiter la dose absorbée dans les reins sous 23 Gy. Cette méthodologie étant généralement sous-optimisée, une PRRT personnalisée a été proposée. Sur bases d'images acquises en tomographies par émission mono-photonique (TEMs) quantifiées, quantitative single photon emission computed tomography (QSPECT), après chaque injection, la dose absorbée par activité injectée est calculée dans les reins. En fonction de celle-ci, l'activité injectée au cycle suivant est personnalisée afin d'atteindre 23 Gy aux reins au bout des quatre injections. La quantification des images nécessite qu'un facteur de calibration soit établi pour le système TEM et qu'une correction du temps mort soit apportée. En raison du nombre important de photons pouvant atteindre la caméra, cet effet indésirable diminue le nombre de photons observés par rapport au nombre réel. Pour le corriger, la constante de temps mort de la caméra a été déterminée et utilisée pour en corriger les images. Néanmoins, l'impact du temps mort sur les images PRRT est encore peu connu et sa correction actuelle ne permet pas de corriger les images ayant un très haut débit de photons. Les premiers objectifs de ce travail consistent à valider la méthode de quantification actuelle et proposer une méthode permettant de quantifier les images tomographies par émission mono-photonique (TEMs) des patients à plus haut débit de photons. Concernant l'efficacité du traitement, une corrélation a été observée entre la réponse précoce et l'effet tardif du traitement mais sa haute variabilité ne permet actuellement pas de l'appliquer de manière prédictive. Pour le deuxième objectif, il s'agit de proposer une méthode semi-automatique capable de segmenter un contour réaliste du fardeau tumoral des patients et qui puisse permettre d'évaluer la réponse tumorale durant la PRRT. L'impact de la correction du temps mort sur le calcul de la dose absorbée aux reins a été évalué sur 166 patients. Des acquisitions de fantômes personnalisés ont été effectuées avec du ⁹⁹ᵐTc et du ¹⁷⁷Lu afin d'évaluer la réponse des caméras à haut débit de photons pour différents paramètres d'acquisition et pour différents modèles. La méthode actuelle de correction de temps mort a été évaluée sur ces acquisitions et pour les QSPECTs de patients. Elle a été comparée à une méthode plus juste physiquement mais plus difficilement applicable en routine clinique. Il a été possible de montrer que la correction du temps mort est nécessaire dans un régime personnalisé pour limiter la sous-estimation de dose absorbée aux reins, parfois supérieure à 20%. En outre, le nombre de photons corrigé avec la méthode actuelle ne diverge pas de plus 2% par rapport à la méthode de référence. Nos résultats sur les fantômes ont montré que la constante de temps mort est non seulement indépendante du radio-isotope utilisé mais qu'elle peut également varier selon les paramètres d'acquisition et des manufacturiers. Ainsi, il nous est possible en modifiant un paramètre d'acquisition de doubler le débit de photons quantifiables pendant une acquisition. 24 méthodes de segmentations ont été appliquées sur 100 QSPECTs provenant des deux premiers cycles PRRT de 50 patients. Pour chaque image, un expert a choisi, et éventuellement modifié, le contour qu'il jugeait le plus réaliste pour ainsi obtenir le contour de référence. Les algorithmes y ont été comparés en termes de Dice, de sensibilité et d'évolution de fraction tumorale. Une méthode de segmentation, le watershed transform (WT), a pu être isolée en raison de ses résultats supérieurs aux autres méthodes. Les contours de référence ont été créés 43 fois sur 100 avec ce WT comme segmentation initiale, ce qui peut expliquer sa performance. Néanmoins, il s'agissait aussi de la méthode permettant de segmenter plus de 90% des lésions (y compris celles de faible intensité) et dont la catégorisation de la réponse tumorale était en accord avec celle de l'expert dans 92% des cas. La nécessité de corriger pour le temps mort et la méthodologie employée ont été validées pour un régime personnalisé de PRRT. Pour les patients ayant une rétention très importante du ¹⁷⁷Lu au moment de l'imagerie, une solution a été apportée pour rendre leurs images quantifiables. Celle-ci dépend néanmoins du système SPECT utilisé. Bien que l'effet de temps mort soit généralement considéré comme négligeable dans le calcul de dosimétrie, l'augmentation probable de thérapies personnalisées verra les activités injectées aux patients augmenter et avec elles, le besoin de corriger les images pour les rendre quantifiables. La segmentation proposée se veut robuste et relativement indépendante de l'utilisateur. Les réponses précoces et tardives au traitement seront évaluées en utilisant cette méthode de sorte à affiner la corrélation déjà existante. Les résultats obtenus dans ce travail permettent d'améliorer la quantification et la segmentation des images acquises avec du ¹⁷⁷Lu. Ceci servira à améliorer la personnalisation des thérapies PRRT et RLT afin d'augmenter l'espérance de vie des patients. / ¹⁷⁷Lu-based radionuclide therapies are commonly used to treat patients afflicted with neuroendocrine tumours, peptide receptor radionuclide therapy (PRRT), or by prostate cancer, radioligand therapy (RLT). Empiric PRRT relies on four 7.4 GBq ¹⁷⁷Lu-octreotate cycles to limit the kidneys absorbed dose to 23 Gy. Due to the inter-patient variability, a personalised PRRT approach was created to optimise the amount of injected activity based on the renal dosimetry. This is achieved by performing quantitative single photon emission computed tomography (QSPECT) imaging after each injection. The kidneys absorbed dose per injected activity is measured and used to personalise the amount of injected activity during the next cycle in order to reach 23 Gy by the end of the treatment. This requires a calibration of the SPECT system, i.e. determining its calibration factor and dead-time constant. This unwanted artefact reduces the observed photon count rate. The system dead-time constant was determined and is currently used to correct PRRT images. However, the dead-time impact on kidney dosimetry is still unknown. Besides, the current methodology is unable to quantify the images of patients emitting a very high photons count rate during the acquisition. The first objective aims at validating the current quantitative methodology and determining the dead-time correction impact on personalised PRRT dosimetry. A prevention methodology should also be brought to quantifiy the images of patients emitting a high photons count rate. Regarding the treatment response, based on the acquired images, a correlation was found between the early and late tumours response. However, due to its high variability it is currently impossible to use this correlation in therapies. The second objective aims at creating a robust semi-automatic segmentation method able to segment a realistic tumoral burden and properly evaluate its response throughout PRRT cycles. The dead time correction impact was evaluated on the absorbed dose of 166 patients. Images of customised phantoms filled with high activities of either ⁹⁹ᵐTc or ¹⁷⁷Lu were acquired on different SPECT systems and for various acquisition parameters. The current dead time correction method was compared with a physically correct but less convenient method on both phantoms and patients images. Results showed that dead-time correction is necessary in personalised PRRT to avoid kidneys absorbed dose underestimations as high as 20%. Ad ditionally, absorbed doses differences between our current methodology and the reference did not exceed 2%. We observed that the dead-time correction factor is independent from the radionuclide but can vary depending on the acquisitions parameters and the manufacturer. Changing the acquisition protocol allowed to double the amount of quantifiable photons rate. 24 segmentation methods were applied on 100 QSPECTs from 50 patients' first two PRRT cycles. An expert chose for each image the most realistic segmentation and eventually modified it to define the reference contour. Segmentations were compared based on Dice, sensitivity and tumours response. The total lesion fraction evolution from cycle 1 to cycle 2 was categorised and compared to the expert's opinion. The watershed transform (WT) appeared to be the method segmenting the most realistic tumoral burden. It was the expert's most chosen segmentation before an eventual modification (43/100) which can explain its performance. It was able to segment up to 90% of tumours (even low intensity ones) and its resulting tumoral response was consistent with the one determined by the expert in more than 92% of cases. Our dead-time correction methodology was validated and we proved that its correction is necessary in a personalised PRRT protocol. We also managed to quantify the SPECT images of patients having an important ¹⁷⁷Lu retention. This solution is, however, dependant on the SPECT system. Dead time is generally considered negligible in current therapies. However, with the likely increase of personalised therapies, patients will receive higher amounts of activities and their following QSPECTs will need to be corrected for this artefact. Our tumour segmentation method is robust and limits the impact of the inter-user variability. Early and late responses will be measured based on this algorithm in order to improve their currently weak correlation and reduce the variability. The obtained results will improve the quantification and segmentation of ¹⁷⁷Lu QSPECTs. These will impact the personalisation of PRRT and RLT and hopefully help to improve patients' outcomes.

Le présent travail de thèse concerne la quantification en imagerie moléculaire en trois dimensions (3D), en particulier, dans le cadre de la thérapie radionucléique par radiopeptides (TRRP) au ¹⁷⁷Lu pour les tumeurs neuroendocrines (TNE). Le ¹⁷⁷Lu est un radioisotope émetteur beta, à courte portée dans les tissus (2 mm), et gamma, avec des énergies utilisables pour l'imagerie de tomographie par émission mono-photonique (TEM). Ces caractéristiques font de celui-ci un bon radioisotope pour la TRRP des TNE : de petite taille et répandues dans le corps. De plus, avec plusieurs images de TEM prises lors d'un traitement, il est possible de quantifier la distribution du radioisotope dans le corps du patient et même d'évaluer la progression du traitement. L'objectif principal du projet est le développement et la validation des outils, expérimentaux et informatiques, pour la quantification de la dose absorbée lors d'une TRRP au ¹⁷⁷Lu, avec la possibilité d'étendre les méthodes à d'autres radioisotopes. Deux étapes principales ont été nécessaires. La première était la calibration et la caractérisation de l'appareil d'imagerie de TEM. Dans ce contexte, plusieurs techniques d'acquisitions et d'analyse ont été testées et un protocole de calibration simplifié a été proposé. Un accent particulier est mis sur la détermination du facteur de calibration (CF) et du temps mort (τ ) de l'appareil de TEM pour la correction et la quantification des images acquises. D'une évaluation de l'équation qui gouverne le comportement de détection de l'appareil de TEM, une nouvelle formulation plus concise et analysable mathématiquement a été proposée. Celle-ci permet l'extraction des deux facteurs de façon approximative, mais simple ainsi que la proposition d'un nouveau protocole de calibration. Avec des images bien quantifiées en activité (biodistribution du radiopeptide dans le corps), il est possible, par simulations Monte Carlo (MC), de calculer le dépôt de dose. Une deuxième étape a été la validation du code irtGPUMCD. Il s'agit d'un code MC, fonctionnant sur processeur graphique (GPU), pour le calcul de la dose absorbée lors d'une TRRP et précédemment développé au sein du Groupe de recherche en physique médicale du CHU de Québec - Université Laval. Le code irtGPUMCD a été adapté pour l'utilisation dans des conditions standard et validé sur les modèles informatiques de la International Commission on Radiological Protection (ICRP110), non seulement pour le ¹⁷⁷Lu, mais aussi pour le ¹³¹I et ⁹⁹ᵐTc. Avec les simulations exécutées sur une géométrie de référence et une comparaison avec d'autres résultats présents en littérature, le code a été validé. Dans le cadre de l'optimisation en termes de temps et exactitude des résultats fournis par irtGPUMCD, un algorithme de traçage de rayons (raytracing) ainsi qu'une technique de réduction de variance ont été implémentés, testés et validés. Ces changements de code ont permis une réduction d'un facteur dix du temps de calcul pour une simulation. Les images/cartes de dose absorbée tridimensionnelle bien quantifiées donnent la possibilité de calculer les histogrammes dose-volume (DVH) et d'extraire toutes les informations dosimétriques intéressantes tel que fait dans d'autres branches de la radiothérapie. Une petite section de cette thèse est consacrée à la proposition de techniques statistiques, qui permettent, en associant les données dosimétriques avec celles du patient, de construire des modèles de probabilité de complication des tissus normaux (NTCP). Le principal impact de cette étude est l'introduction de toute une chaîne, bien validée, pour la quantification dans les TRRP. Avec une calibration adéquate de l'appareil d'imagerie de TEM et l'utilisation du code MC irtGPUMCD, il sera possible d'effectuer des études dosimétriques et statistiques plus avancées, par rapport à l'état de l'art en médicine nucléaire, et se diriger vers une personnalisation plus poussée des traitements. / The present thesis work concerns quantification in three-dimensional molecular imaging (3D), in particular, in the context of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) with ¹⁷⁷Lu for neuroendocrine tumors (NET). The ¹⁷⁷Lu is a beta emitting radioisotope, with short-range in tissue (2 mm), and gamma, with energies usable for single-photon emission computed tomography (SPECT) imaging. These characteristics make ¹⁷⁷Lu a good radioisotope for the PRRT of NETs: small and widespread in the body. In addition, with several SPECT images taken during a treatment, it is possible to quantify the distribution of the radioisotope in the patient body and assess the progress of the treatment itself. The main objective of the project is the development and validation of tools, experimental and computational, for the absorbed dose quantification during a ¹⁷⁷Lu PRRT, with the possibility to extend the methods to other radioisotopes. Two main steps were necessary. The first step was the calibration and characterization of the SPECT imaging device. In this context, several acquisition and analysis techniques were tested and a simple calibration protocol was proposed. Particular emphasis is given to the determination of the calibration factor (CF) and dead time (τ ) constant of the SPECT device for the correction and quantification of the acquired images. From an evaluation of the equation describing the behavior of the SPECT system, a new, more concise and mathematically tractable formulation has been proposed. This formulation allows the extraction of the two factors in an approximate but simple way as well as the proposal of a new calibration protocol. With well-quantified images in activity (bio-distribution of the radio-peptide in the body) it is possible to calculate the dose deposition by Monte Carlo simulations (MC). A second step was the validation of the irtGPUMCD code. It is a MC code, operating on a graphics processing unit (GPU), previously developed within the Research Group in Medical Physics of the CHU de Québec, which allows the calculation of the absorbed dose received during a PRRT. The irtGPUMCD code has been used and validated under standard conditions with International Commission on Radiological Protection (ICRP110) phantoms, not only for the ¹⁷⁷Lu, but also for the ¹³¹I and ⁹⁹ᵐT c. With the simulations performed on a referenced geometry and with a comparison to other results present in literature, the code was validated. In the context of the optimization in time and accuracy of the results provided by irtGPUMCD, a new raytracing algorithm and a variance reduction technique were introduced, tested and validated. These code changes have led to a reduction in execution time of a factor ten for a simulations. The well quantified three-dimensional absorbed dose images/maps give the possibility of calculating dose-volume histograms (DVH) and extracting all the dosimetric information of interest as done in other branches of radiotherapy. A small part of this thesis is dedicated to the proposal of statistical techniques, which allow, by linking the dosimetric data with patient outcomes, to build models of normal tissues complication probability (NTCP). The main impact of this study is the introduction of a whole chain, well validated, for the quantification in PRRT. With an accurate calibration of the SPECT imaging system and the use of the irtGPUMCD MC code, it will be possible to carry out more advanced dosimetric and statistical studies, compared to the state of the art in nuclear medicine, and to head towards a more personalized treatment.

La néoangiogenèse tumorale est un élément pronostique de l’évolution de nombreux cancers. L’intégrine alphaVbeta3 ainsi que la métalloprotéase matricielle 9 (MMP-9), sont des marqueurs de ce processus. Leur ciblage offre la perspective d’une information diagnostique pour la détection précoce, l’évaluation de l’agressivité de pathologies et la sélection de patients répondeurs aux nouvelles thérapies anti-angiogéniques. Dans ce contexte, notre travail s’attèle à mettre au point les techniques nécessaires à la caractérisation de radiotraceurs. Des modèles de tumeurs richement néovascularisées ont été sélectionnés : le mélanome malin et le gliome malin. Nous nous sommes dans un premier temps intéressés à la détection de l’intégrine alphaVbeta3. Un traceur technétié, le 99mTc-DTPA-bis-c(RGDfK) a servi de support à la validation de nos techniques d’analyse. Cette méthodologie d’évaluation a ensuite été adaptée à des projets collaboratifs. L’étude du 18F-ribofuranose-RGD est réalisée avec le Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (INSERM UMR 1037) et l’Institut des Sciences Moléculaires (CNRS UMR 5255). Un radioligand de la MMP-9, l’111In- DOTA-F3B, fait l’objet d’un partenariat avec l’ARNA (ARN : Régulations Naturelle et Artificielle, INSERM UMR 869) et l’Institut Lumière Matière (CNRS UMR 5306). Le composé technétié a démontré une bonne affinité et spécificité pour alphaVbeta3. In vivo, chez l’animal, les radioligands technétiés et fluorés ont permis l’identification de tumeurs alphaVbeta3 positives. L’111In-DOTA-F3B a, quant à lui, permis la visualisation de tumeurs chez l’animal et sur coupes tissulaires. Ces traceurs constituent une piste intéressante pour l’imagerie de la néoangiogenèse tumorale. / Tumor neoangiogenesis is a predictive element of the evolution of numerous cancers. AlphaVbeta3 integrin and matrix metalloprotease 9 (MMP-9) are markers of tumor neoangiogenesis. Their targeting appears of great interest either for early detection, aggressiveness staging of the disease or for selection of responders to new-targeted therapies. In this context, our objective is to develop methodologies needed for radiotracers characterization. Tracers have been investigated in different tumor models for which vascularization is very important: melanoma and glioma. First of all 99mTc-DTPA-bis-c(RGDfK) has been assessed in our laboratory and helped us to develop analytical methods. These methodologies were used in different partnership, the evaluation of 18F-ribofuranose-RGD targeting alphaVbeta3 with INSERM UMR 1037 and CNRS UMR 5255, and 111In-DOTA-F3B for molecular imaging of MMP-9 with INSERM UMR 869 and CNRS UMR 5306.The technetium peptide has demonstrated good affinity and specificity for alphaVbeta3. In vivo analysis in mice showed that both tracers were able to identify some alphaVbeta3-positive tumors. 111In-DOTA-F3B allowed us to detect hMMP-9 positive tumors in mice and in tumor tissue sections. In conclusion, these tracers still require to be investigated but represent promising tracers for tumor neoangiogenesis.

Cette thèse traite du mouvement respiratoire dans l'imagerie TEP/TDM. L'imagerie TEP est une modalité à exposition longue très influencée par les mouvements involontaires du patient. Ces mouvements produisent des artéfacts dont les conséquences sont sérieuses pour le diagnostic car les tumeurs paraissent plus larges et moins actives. Cette thèse contribue à la résolution de ce problème. En plus de proposer l'architecture d'un système d'acquisition TEP/TDM synchronisée à la respiration, on y développe trois méthodes de traitement de signal et d'images qui peuvent être appliquées pour résoudre différents sous-problèmes: Une méthode originale de segmentation et caractérisation du signal respiratoire pour découvrir les patterns respiratoires "normaux" du patient, une méthode de reconstruction TDM-4D qui permet d'obtenir des images anatomiques du corps à chaque niveau respiratoire désiré et un algorithme itératif amélioré pour reconstruire des images TEP-4D compensées en mouvement respiratoire. Toutes ces méthodes et algorithmes ont été validés et testés sur des données simulées, des données de fantômes, et des données réelles de patients. / This thesis deals with respiratory motion in PET/CT images. It is well known that PET is a modality that requires a long exposure time. During this time, patients moves and breath. These motions produce undesirable artefacts that alter seriously the images and their precision. This has important consequences when diagnosing thoracic, and particularly pulmonary, cancer. Tumours appear larger than they really are and their activity is weaker. This thesis proposes to contribute to solving these problems.We propose the architecture of an integrated PET/CT acquisition system synchronized to respiration. We also develop signal and image processing methods that can be applied to eliminating respiratory artefacts in CT and PET images. The thesis brings three main contributions : An original respiratory signal segmentation and characterization to detect "normal" respiratory patterns, a 4D-CT reconstruction method that creates 3D images of the whole body for any respiratory level and an enhanced iterative algorithm for reconstructing 4D-PET images without respiratory artefacts. The developed methods have validated and tested on simulated, phantom and real patients' data.

Il existe une variabilité interindividuelle de la relation dose - effet chez les patients atteints de maladies inflammatoires rhumatismales traités par les inhibiteurs du Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a). Dans la première partie de cette thèse, la physiopathologie du TNF-a dans le processus inflammatoire est présentée. Ensuite, le travail se concentre sur la relation concentration-effet en utilisant la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) modèles. À la fin, après une discussion sur les biomarqueurs d'imagerie, la thèse traite de l'utilité d'une nouvelle technique permettant de détecter la réponse précoce au traitement, à savoir la tomographie par émission de positons (TEP). En résumé, ce travail décrit la relation PK-PD dans les maladies inflammatoires rhumatismales traitées par anticorps monoclonaux en utilisant les marqueurs cliniques et biologiques, et démontre également l'influence de fortes concentrations d'anticorps monoclonaux pour la maintenance au traitement. La TEP est une technique prometteuse pour identifier la réponse précoce aux antagoistes du TNF-a. / There is an interindividual variability of the dose - response relationship in patients with inflammatory rheumatic diseases treated by Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a) inhibitors. In the first part of this thesis, the pathophysiology of TNF-a in inflammatory processes is presented. Then, the work focuses on the concentration-effect relationship using pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models. At the end, after discussion on imaging biomarkers, the thesis discusses the usefulness of a new technique to detect the early response to treatment, namely the positron emission tomography (PET). In summary, this work describes the PK-PD relationship in rheumatic inflammatory diseases treated by monoclonal antibodies using clinical and biological markers and demonstrates also the influence of high concentrations of monoclonal antibodies on maintenance to treatment. PET is a promising technique to identify early response to TNF-a antagonists.

L’obésité et le surpoids ont été décrits comme une pandémie. L’obésité et le vieillissement vont conduire à des complications cardiovasculaires. De plus, l’obésité favoriserait un vieillissement cardiaque prématuré chez les adultes jeunes. L’hypothèse de ce travail est qu’un régime riche en graisses, démarré avant l’âge adulte, poursuivi sur une longue durée, pourrait entraîner un vieillissement « accéléré » cardiovasculaire et métabolique. Nous avons démontré, dans un modèle murin vieillissant, qu’un régime riche en graisses conduit à des troubles métaboliques ainsi qu’à une augmentation de la masse grasse et à une détérioration du métabolisme au niveau du tissu adipeux blanc. Ces troubles sont associés à des altérations au niveau cardiaque, malgré l’absence de modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Le vieillissement, chez les souris obèses, va conduire à un remodelage du ventricule gauche accompagné par une dysfonction systolique. Au niveau tissulaire cardiaque, le vieillissement et le régime précoce conduisent à l’augmentation de l’expression de gènes de fibrose confirmant ainsi le phénotype hypertrophique. Le vieillissement associé à un régime riche en graisses précoce conduit également à une up-régulation de GDF11. GDF11 peut alors être considéré comme un marqueur de vieillissement cardiaque accéléré. Ces résultats peuvent suggérer des voies thérapeutiques ou préventives, où l’inhibition de GDF11 améliorerait le pronostic et la survie cardiovasculaire des sujets obèses. L’étude de ce modèle nous a ainsi permis de mettre en évidence qu’un régime riche en graisses conduit à un vieillissement accéléré au niveau cardiaque / Obesity and being overweight have been described as a global pandemic. Both obesity and aging will lead to cardiovascular complications. In addition, it has been highlighted that obesity promotes premature cardiac aging in young adults. The hypothesis of this work is that a high fat diet begun before adulthood, pursued over a long period of time, could lead to “accelerated” cardiovascular and metabolic aging. We have demonstrated, in an aging mouse model, that an early high fat diet leads to metabolic disorders and to an increase in fat mass and a deterioration in metabolism of white adipose tissue. These disorders are associated with alterations in cardiac morphology and function, despite an absence of changes in blood pressure and heart rate. Ageing, in obese mice, leads to ventricular remodeling accompanied by systolic dysfunction. In cardiac tissue, aging and early diet lead to an increased expression of fibrosis genes confirming the hypertrophic phenotype. Aging associated with an early high fat diet led also to an up-regulation of GDF11. GDF11 may then be considered as a marker of accelerated cardiac aging. These results may suggest therapeutic or preventive pathways, where inhibition of GDF11 improves prognosis and survival in obese subjects with cardiovascular disease. The study of this model has allowed us to demonstrate that a high fat diet leads to accelerated aging at the level of the heart

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d’imagerie fonctionnelle, utilisée en particulier lors du développement de nouveaux médicaments et pour imager les tumeurs. En TEP, l’estimation de la concentration plasmatique artérielle d’activité du traceur non métabolisé (nommée « fonction d’entrée ») est nécessaire pour l’extraction des paramètres pharmacocinétiques. Ceux-ci permettent de quantifier le comportement du traceur dans les tissus, ou plus précisément le traitement du traceur par les tissus. Cette thèse constitue une contribution à l’étude de la fonction d’entrée, par l’élaboration d’une méthode d’estimation de la fonction d’entrée peu invasive à partir des images TEP et de prélèvements veineux. L’exemple du traceur FDG (analogue du glucose) dans le cerveau humain a été choisi. La méthode proposée repose sur la modélisation compartimentale de l’organisme : elle déconvolue le modèle à trois compartiments utilisé pour le FDG. L’originalité de la méthode repose sur trois points : l’utilisation d’un grand nombre de régions d’intérêt ; l’utilisation d’un grand nombre de jeux de trois régions d’intérêt différentes; une estimation itérative. Pour la validation de la méthode, un soin particulier a été porté à la simulation d’images TEP (simulation d’acquisition, reconstruction, corrections) de plus en plus réalistes, depuis une image simple simulée avec un simulateur analytique jusqu’à une image la plus proche possible de la réalité, simulée avec simulateur Monte-Carlo. Une chaîne de pré-traitement (segmentation des IRM associés, recalage entre images TEP et IRM et correction de l’effet de volume partiel par une variante de la méthode de Rousset) a ensuite été appliquée à ces images afin d’extraire les cinétiques des régions d’intérêt, données d’entrée de la méthode d’estimation de la fonction d’entrée. L’évaluation de la méthode sur différentes données, simulées et réelles, est présentée, ainsi que l’étude de la sensibilité de la méthode à différents facteurs tels que les erreurs de segmentation, de recalage, de mesure de l’activité des prélèvements sanguins. / Positron Emission Tomography (PET) is a method of functional imaging, used in particular for drug development and tumor imaging. In PET, the estimation of the arterial plasmatic activity concentration of the non-metabolized compound (the "input function") is necessary for the extraction of the pharmacokinetic parameters. These parameters enable the quantification of the compound dynamics in the tissues. This PhD thesis contributes to the study of the input function by the development of a minimally invasive method to estimate the input function. This method uses the PET image and a few blood samples. In this work, the example of the FDG tracer is chosen. The proposed method relies on compartmental modeling: it deconvoluates the three-compartment-model. The originality of the method consists in using a large number of regions of interest (ROIs), a large number of sets of three ROIs, and an iterative process. To validate the method, simulations of PET images of increasing complexity have been performed, from a simple image simulated with an analytic simulator to a complex image simulated with a Monte-Carlo simulator. After simulation of the acquisition, reconstruction and corrections, the images were segmented (through segmentation of an IRM image and registration between PET and IRM images) and corrected for partial volume effect by a variant of Rousset’s method, to obtain the kinetics in the ROIs, which are the input data of the estimation method. The evaluation of the method on simulated and real data is presented, as well as a study of the method robustness to different error sources, for example in the segmentation, in the registration or in the activity of the used blood samples.

Le système sérotoninergique, impliqué dans plusieurs pathologies du système nerveux central, peut être exploré in vivo par l’imagerie TEP (tomographie par émission de positons). La recherche et la validation préclinique de radiotraceurs ciblant spécifiquement les récepteurs sérotoninergiques est donc cruciale. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à deux récepteurs sérotoninergiques pour lesquels nous avons développé des outils moléculaires pour leur imagerie fonctionnelle: (i) les récepteurs 5-HT1A et (ii) les récepteurs 5-HT7. (i) Les récepteurs 5-HT1A sont parmi les récepteurs à sérotonine les mieux décrits à l’heure actuelle. Cependant, si des radiotraceurs TEP sont déjà disponibles, ceux-ci sont des antagonistes qui se fixent indifféremment aux récepteurs 5-HT1A, couplés aux protéines G et fonctionnels, et aux récepteurs 5-HT1A, découplés et non fonctionnels. Nous avons donc proposé une stratégie originale de développement d’un agoniste 5- HT1A radiomarqué au fluor afin d’accéder à une imagerie des récepteurs fonctionnels. Deux molécules, le F15599 et le F13714, initialement développées pour leurs propriétés antidépressives par un partenaire industriel, ont été radiomarquées au fluor 18 puis ont été évaluées in vitro, ex vivo et in vivo chez le rat et le chat. Nos résultats montrent que le [18F]F13714 permet de visualiser de manière inédite les récepteurs 5- HT1A couplés aux protéines G. (ii) Le deuxième axe de cette thèse concerne les récepteurs 5-HT7, de découverte récente et proposés comme cible thérapeutique antidépressive. A l’inverse des récepteurs 5-HT1A, les récepteurs 5-HT7 ne disposent pas encore de radiotraceur TEP. Notre approche a consisté à sélectionner, à partir du pharmacophore du récepteur, quatre structures d’antagonistes 5-HT7, synthétisées par un laboratoire partenaire de chimie : le 2FP3, le 4FP3, le 2FPMP et le 4FPMP. Nos études radiopharmacologiques in vitro, ex vivo et in vivo nous ont conduit à retenir un radiotraceur, le [18F]2FP3. À l’issue de ce travail de thèse CIFRE, nous pouvons donc proposer deux radiotraceurs TEP originaux, ouvrant des perspectives inédites d’imagerie moléculaires de la neurotransmission 5-HT1A et 5-HT7 et dont nous envisageons la poursuite du développement comme radiopharmaceutiques cliniques / The serotonergic system, implicated in several diseases of central nervous system, can be explored in vivo by PET imaging (positron emission tomography). The research and the preclinical validation of radiotracers that specifically target serotonin are crucial. In this work, we focused on two serotonin receptors for which we have developed molecular tools for functional imaging: (i) the 5-HT1A and (ii) the 5-HT7. (i) 5-HT1A receptors are among the serotonin receptors the best described at present. However, if PET radiotracers are already available, they are antagonists and bind either to 5-HT1A receptors, G protein-coupled and functional, and to 5-HT1A receptors decoupled and non-functional. We therefore proposed an original strategy to develop a 5-HT1A agonist labeled with fluorine to access imagery of functional receptors. Two molecules, the F15599 and F13714, initially developed for their antidepressant properties by an industrial partner, were radiolabeled with fluorine-18 and were evaluated in vitro, ex vivo and in vivo in rats and cats. Our results show that the [18F] F13714 may view in a new way the 5-HT1A G protein-coupled (ii) The second focus of this thesis for the 5-HT7, recently discovered and proposed as a therapeutic target antidepressant. Unlike the 5-HT1A, 5-HT7 receptors do not yet have PET radiotracer. Our approach was to select, from the pharmacophore of the receptor, four structures of 5-HT7 antagonists, synthesized by a lab partner in chemistry: the 2FP3, the 4FP3, the 2FPMP and 4FPMP. Our radiopharmacology in vitro, ex vivo and in vivo led us to retain a radiotracer, the [18F] 2FP3. At the conclusion of this thesis CIFRE, we can propose two originals PET radiotracers , opening new perspectives for molecular imaging of neurotransmission of 5-HT1A and 5-HT7 receptors and which we plan further development as clinical radiopharmaceuticals

La qualité des images en TEP est directement liée à l'algorithme de reconstruction utilisé. Les méthodes de reconstruction statistiques peuvent modéliser, via la matrice système, les différents phénomènes physiques qui détériorent la qualité des images. Notre approche consiste d'une part, à modéliser les différents phénomènes géométriques et physiques, au moyen de l'outil de simulation Monte-Carlo, et d'autre part, à exploiter les données dans un format "mode-liste" présentant de nombreux avantages, afin de les reconstruire à l'aide d'un algorithme de reconstruction 3D. Cette méthode, appelée SIMALIR, a été appliquée et étudiée sur la caméra MOSAIC(TM) de Philips, système TEP dédié au petit animal qui a fait l'objet d'une modélisation à l'aide de la plateforme GATE. Les principales performances du modèle simulé et particulièrement la distribution spatiale ont été testées et validées, afin de pouvoir les exploiter dans la modélisation de la matrice système. Les résultats précliniques et sur des objets tests ont montré que la méthode SIMALIR permet d'améliorer considérablement la qualité des images reconstruites par rapport aux programmes de reconstruction classiques.

L'un des aspects les plus critiques dans les planifications dosimétriques des traitements par radiothérapie est la délinéation des limites de la tumeur. Cette délinéation se fait généralement sur les images anatomiques de tomodensitométrie (TDM). Mais récemment, il est recommandé de faire cette délinéation pour les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) sur les images fonctionnelles de Tomographie par Émission de Positon (TEP) pour prendre en compte les caractéristiques biologiques de la cible. Jusqu'à ce jour, aucune technique de segmentation ne s'est révélée satisfaisante pour les images TEP en application clinique. Une solution pour ce problème est proposée dans cette étude. Méthodes : Les optimisations de notre méthode ont consisté principalement à faire l'ajustement des seuils directement à partir des corps des patients au lieu de le faire à partir du fantôme. Résultats : Pour les lésions de grands axes supérieurs à 20 mm, notre technique de segmentation a montré une bonne estimation des mesures histologiques (la moyenne de différence de diamètre entre données mesurées et déterminées avec notre technique = +1,5 ± 8,4 %) et une estimation acceptable des mesures TDM. Pour les lésions de grands axes inférieurs ou égaux à 20 mm, cette méthode a montré un écart avec les mesures dérivées des données histologiques ou bien des données TDM. Conclusion : Cette nouvelle méthode d'ajustement montre une bonne précision pour la délimitation des lésions de grands axes compris entre 2 et 4,5 cm. Néanmoins, elle n'évalue pas correctement les lésions les plus petites, cela peut être dû à l'effet du volume partiel