L’imagerie TEP repose à l’heure actuelle sur des détecteurs à base de cristaux scintillants ou de semi-conducteurs. Le projet CaLIPSO propose de tirer parti à la fois de l’émission de lumière (par effet Cerenkov) et de l’ionisation du milieu de détection, pour réaliser un détecteur de résolution temporelle et spatiale améliorée. Le milieu de détection, le TriMéthylBismuth liquide à température ambiante, de par sa forte teneur en Bismuth, permet une détection par effet photoélectrique efficace. Cette étude a pour objectif de concevoir et d’optimiser le détecteur optique du projet CaLIPSO, afin de prouver le concept de la détection de photons de 511 keV par effet Cerenkov dans le TMBi, et de caractériser les performances d’un tel détecteur en termes de résolution temporelle et efficacité de détection. Un premier démonstrateur a validé le principe de détection reposant sur l’effet Cerenkov, bien que ses performances soient décevantes. C’est la raison pour laquelle nous avons entrepris un effort d’optimisation en simulation Monte Carlo dans Geant4, afin d’améliorer la collection de la lumière Cerenkov dans le détecteur, et donc son efficacité de détection et sa résolution temporelle. Avant, nous avons mesuré les propriétés optiques du TMBi (indice de réfraction, absorption et diffusion de la lumière), afin d’être capables de modéliser la propagation de la lumière Cerenkov dans le détecteur. Nous avons également optimisé par simulation Monte Carlo l’outil permettant la mesure de résolution en temps, un cristal scintillant de YAP:Ce couplé à un PMT. Cela a permis une mesure plus fine de la résolution temporelle du démonstrateur. A l’issue de ces travaux, nous avons construit un second démonstrateur optique. On mesure alors une efficacité de détection de l’ordre de 32% pour une résolution en temps de 660 ps (FWHM). L’efficacité mesurée prouve que le détecteur est pleinement efficace à détecter les conversions photoélectriques du photon de 511 keV (27% des photons incidents). Plusieurs optimisations technologiques sont proposées pour améliorer la résolution temporelle, et espérer à l’avenir une mesure du temps de vol des photons gamma. / PET detectors are usually based on scintillation crystals or semiconductor materials. The CaLIPSO project aims to build a PET detector working on the double detection of Cerenkov light and pair productions in a novel detection material called TriMethylBismuth. This would allow at the same time an enhanced time resolution (thanks to the Cerenkov signal) and a excellent spatial resolution (thanks to the ionization signal). Liquid TMBi (at room temperature), thanks to its good photo fraction (47%), allows a good detection efficiency, principally by photoelectric effect. In this context, this work aims to design and optimize an optical detector as a proof of concept for the Cerenkov detection of 511 keV gamma photons, and to measure the time resolution and detection efficiency of such a detector. The optical signal based on Cerenkov effect in TMBi has been observed on a first demonstrator, but its performances were clearly inappropriate. So we used a Monte Carlo simulation (Geant4) of the detector in order to model the relevant phenomena and to optimize de detection. It appeared that light collection efficiency in the detector was the most important parameter to optimize so as to improve time resolution and detection efficiency. Before that, we measured TMBi optical properties (refractive index, light absorption and diffusion), in order to model accurately the Cerenkov light propagation in the detector. The tool used for the time resolution measurement is a YAP: Ce scintillator coupled to a PMT. We also needed to optimize this tool in order to allow a more accurate measurement of the detector time resolution. At the end of this work, a second version of the optical demonstrator was built. We measured a detection efficiency of 32%, and a time resolution of 660 ps FWHM. The measured efficiency proved that our detector is fully efficient to detect the photoelectric conversions of the 511 keV photons (27% of the incident photons). Several technological optimizations are proposed to further improve the time resolution, in order to be able to measure the gamma photons’ time-of-flight in the future.

L’un des aspects les plus critiques dans les planifications dosimétriques des traitements par radiothérapie est la délinéation des limites de la tumeur. Cette délinéation se fait généralement sur les images anatomiques de tomodensitométrie (TDM). Mais récemment, il est recommandé de faire cette délinéation pour les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) sur les images fonctionnelles de Tomographie par Émission de Positon (TEP) pour prendre en compte les caractéristiques biologiques de la cible. Jusqu’à ce jour, aucune technique de segmentation ne s’est révélée satisfaisante pour les images TEP en application clinique. Une solution pour ce problème est proposée dans cette étude. Méthodes : Les optimisations de notre méthode ont consisté principalement à faire l’ajustement des seuils directement à partir des corps des patients au lieu de le faire à partir du fantôme. Résultats : Pour les lésions de grands axes supérieurs à 20 mm, notre technique de segmentation a montré une bonne estimation des mesures histologiques (la moyenne de différence de diamètre entre données mesurées et déterminées avec notre technique = +1,5 ± 8,4 %) et une estimation acceptable des mesures TDM. Pour les lésions de grands axes inférieurs ou égaux à 20 mm, cette méthode a montré un écart avec les mesures dérivées des données histologiques ou bien des données TDM. Conclusion : Cette nouvelle méthode d’ajustement montre une bonne précision pour la délimitation des lésions de grands axes compris entre 2 et 4,5 cm. Néanmoins, elle n’évalue pas correctement les lésions les plus petites, cela peut être dû à l’effet du volume partiel / Tumor delineation is a critical aspect in radiotherapy planning treatment and is usually performed on the anatomical images of a computed tomography (CT) scan. Recently, for non-small cell lung cancer, it has been recommended to use functional Positron Emission Tomography (PET) images to take into account the target biological characteristics. However, today, there is no satisfactory segmentation technique for PET images in clinical applications. In the present study, a solution of this problem is proposed. Methods: The optimizations of tumor delineation consisted primarily on the thresholds adjustment directly from patients, rather than phantoms. The development and the validation of this adjustment were done by comparing segmented lesions on PET images with two different gold standards: measurements performed on CT images of the selected lesions and histological measurements of surgically removed tumors. Results: For lesions greater than 20 mm, our segmentation technique showed very good estimation of histological measurements (mean difference diameter between measured and calculated data equal to +1.5 ± 8.4 %) and an acceptable estimation of CT measurements. For lesions smaller or equal to 20 mm, the method showed a large gap with the measurements derived from histological or CT data. Conclusion: This novel segmentation technique shows very high accuracy for the lesions of large axes between 2 and 4.5 cm. Nevertheless, it does not correctly evaluate smaller lesions probably because of the partial volume effect

Le développement de radiotraceurs (18F) des récepteurs de la sérotonine 5-HT6 et 5-HT7 pour l'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) permettrait d'étudier la fonction et l'implication de ces récepteurs dans des maladies neurodégénératives telles que la schizophrénie ou la maladie d'Alzheimer. A partir des structures et pharmacophores déjà décrits dans la littérature, nous nous sommes orientés vers des dérivés pyrrolidiniques pour les récepteurs 5-HT7 et quinolines pour les récepteurs 5-HT6. 7 radioligands des récepteurs 5-HT7 marqués au fluor 18 ont pu être étudiés par autoradiographie et imagerie μTEP sur le rat et ont montrés des fixations intéressantes, mais avec une sélectivité moyenne du récepteur. 16 ligands du récepteur 5-HT6 ont été synthétisés et 4 d'entre eux ont été radiomarqués afin d'identifier le 2FNQ1P comme radioligand sélectif vis-à-vis du récepteur 5-HT2A (principal récepteur en compétition). Les premières images TEP réalisées sur le chat ont montrées un marquage sélectif dans les zones cérébrales riches en 5-HT6. La poursuite des études biologiques menées en collaboration avec le CERMEP – Imagerie du vivant permettront d'approfondir les caractéristiques de ces nouveaux radioligands synthétisés / Development of fluorine 18 labeled radiotracer of 5-HT6 and 5-HT7 receptors for PET imaging (positron emission tomography) allows the study of those receptors in various neurodegenerative diseases such as schizophrenia and Alzheimer disease. Description of structures and pharmacophores in literature led to pyrrolidine derivatives for 5-HT7 receptors and quinolones for 5-HT6. After their synthesis, 7 radioligands of 5-HT7 receptors have been studied by autoradiography and μPET. These radioligands have shown interesting binding on rat, with more or less selectivity for the receptor. 14 ligands of 5-HT6 receptors have been synthesized and 4 have been radiolabeled to select 2FNQ1P as a selective radioligand toward 5-HT2A. First PET images on cat have shown a selective binding in 5- HT6 rich area in brain. Pursue of biological studies, in collaboration with CERMEP – Imagerie du vivant will give more information on those new radioligands

Nous proposons, implémentons et évaluons dans cette thèse des algorithmes permettant d'améliorer la résolution spatiale dans les images et débruiter les données en tomographie par émission de positrons. Ces algorithmes ont été employés pour des reconstructions sur une caméra à haute résolution (HRRT) et utilisés dans le cadre d'études cérébrales, mais la méthodologie développée peut être appliquée à d'autres caméras et dans d'autres situations. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode de reconstruction itérative intégrant un modèle de résolution spatiale isotropique et stationnaire dans l'espace image, mesuré expérimentalement. Nous avons évalué les apports de cette méthode sur simulation Monte-Carlo, examens physiques et protocoles cliniques en la comparant à un algorithme de reconstruction de référence. Cette étude suggère une réduction des biais de quantification, en particulier dans l'étude clinique, et de meilleures corrélations spatialles et temporelles au niveau des voxels. Cependant, d'autres méthodes doivent être employées pour réduire le niveau de bruit dans les données. Dans un second temps, une approche de débruitage maximum a posteriori adaptée aux données dynamiques et permettant de débruiter temporellement les données d'acquisition (sinogrammes) ou images reconstruites a été proposé. L'a priori a été introduit en modélisant les coefficients dans une base d'ondelettes de l'ensemble des signaux recherchés (images ou sinogrammes). Nous avons comparé cette méthode à une méthode de débruitage de référence sur des simulations répliquées, ce qui illustre l'intérêt de l'approche de débruitage des sinogrammes.

Les hormones thyroïdiennes sont importantes à la fois pour le développement, la maturation et le fonctionnement du système nerveux central tout au long de la vie. Alors que l’association entre l’absence d’hormones thyroïdiennes dans l’hypothyroïdie congénitale et le retard mental profond est bien documentée, l’hypothyroïdie acquise à l’âge adulte peut se manifester par une variété de symptômes tant somatiques, que neuropsychologiques ou psychiatriques comme des troubles de l’attention, troubles de la concentration, troubles de mémoire, un ralentissement psychomoteur mais aussi une humeur dépressive, de l’anxiété et même parfois un délire de persécution. De plus, les processus physiopathologiques reliant l’activité thyroïdienne à ces symptômes restent peu clairs dans l’hypothyroïdie acquise à l’âge adulte. L’objectif de cette thèse est d’examiner les relations entre état hypothyroïdien et dépression. En utilisant des échelles psychométriques, dix patients thyroïdectomisés pour carcinome thyroïdien ont été évalués pour la dépression, l’anxiété et le ralentissement psychomoteur ; ils ont été examinés à la fois en eu- et hypothyroïdie après retrait des hormones thyroïdiennes. Une tomographie par émission de positrons a été utilisée, avec de l’eau marquée à l’oxygène-15 et du fluorodéoxyglucose marqué au fluor-18 comme traceurs, de manière à corréler le débit sanguin cérébral régional (rDSC) et le métabolisme cérébral au glucose (rMGC) avec l’état mental des patients. Deux techniques différentes d’analyse d’images ont été appliquées (régions d’intérêt et cartes statistiques paramétriques). En hypothyroïdie, il y avait une diminution généralisée du rDSC (23.4%, p<0.001) et du rMGC (12.1%, p<0.001) sans diminution locale spécifique. Les patients étaient aussi significativement plus déprimés (p<0.001), plus anxieux (p<0.001) et plus ralentis sur le plan psychomoteur (p<0.005) en hypothyroïdie qu’à l’état euthyroïdien. Ces résultats indiquent que l’activité cérébrale est globalement réduite en hypothyroïdie sévère de courte durée sans observation des modifications régionales habituellement décrites dans la dépression majeure. Nous avons ensuite conduit une étude cognitive qui a examiné les fonctions attentionnelles, mnésiques et exécutives de même que l’intensité des symptômes anxieux et dépressifs dans l’état hypothyroïdien et le trouble dépressif majeur et le lien possible entre ces symptômes et les perturbations cognitives. Cette étude a confirmé l’existence d’un ralentissement psychomoteur associé à des perturbations attentionnelles et exécutives mais non mnésiques dans la dépression majeure, de même que dans l’hypothyroïdie. Cependant, alors que les patients déprimés présentaient un biais conscient pour du matériel à valence émotionnelle négative, ce biais n’a pas été observé chez les patients hypothyroïdiens. Alors que l’état hypothyroïdien s’accompagnait de symptômes anxieux et dépressifs, il semble que ces derniers soient trop discrets pour qu’un biais attentionnel puisse être observé avec du matériel à valence émotionnelle négative. En conclusion, les perturbations cognitives observées en hypothyroïdie semblent être directement reliées à cette condition métabolique hypothyroïdienne plutôt que la conséquence des symptômes dépressifs associés à cette condition. / The thyroid hormone is important both for the functional development and maturation of the central nervous system and for its proper functioning throughout life. Whereas the association between the absence of thyroid hormone in congenital hypothyroidism and profound mental retardation is well documented, adult onset hypothyroidism may have a variety of somatic, neuropsychological and psychiatric symptoms such as inattentiveness, inability to concentrate, deficits in memory, psychomotor slowing but also depressive mood state, anxiety, and sometimes persecutive delusions. In addition, the pathophysiological process relating thyroid activity to these symptoms remain unclear in adult onset hypothyroidism. The objective of this thesis is to examine the relationships between hypothyroidism and depression. Using psychometric scales, ten patients that had undergone total thyroidectomy for thyroid carcinoma were evaluated for depression, anxiety and psychomotor slowing; they were examined both when euthyroid and hypothyroid after thyroid hormone withdrawal. Positron emission tomography was used, with oxygen-15-labeled water and fluorine-18 FDG as the tracers, to correlate the regional cerebral blood flow (rCBF) and cerebral glucose metabolism (rCMRGlc) with the mental state in patients. Two different image analysis techniques (regions of interest and statistical parametric maps) were applied. In hypothyroidism, there was a generalized decrease in rCBF (23.4%, p<0.001) and in rCMRGlc (12.1%, p<0.001) and there were no specific local defects. Patients were also significantly more depressed (p<0.001), anxious (p<0.001) and psychomotor slowed (p<0.005) in hypo- than in euthyroid status. These results indicate that the brain activity was globally reduced in severe hypothyroidism of short duration without the regional modifications usually observed in primary depression. We conducted then a cognitive study which examined attentional, mnemonic and executive functions as well as the intensity of anxiety and depressive symptoms in hypothyroidism and major depression and the possible link between these symptoms and cognitive disturbances. This study confirmed the existence of psychomotor slowing associated with attentional and executive disturbance but without mnemonic disturbances in major depression as well as in hypothyroidism. However, while depressed subjects manifested a conscious bias with material of negative emotional valence, no such bias was found in the hypothyroid subjects. While the hypothyroid state is accompanied by anxiety/depressive symptoms, it seems that the latter are too discrete for an attentional bias to be observed with material with a negative emotional valence. In conclusion, the cognitive disturbances observed in hypothyroidism seem to be directly related to the metabolic condition of hypothyroidism rather than the consequence of the depressive symptoms associated with this condition.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est caractérisé par des lésions alvéolairesdiffuses qui résultent d'une lésion de la membrane alvéolo-capillaire entrainant entre autresune réaction inflammatoire intense et une perte massive et hétérogène du volume pulmonaireaéré. La tomographie par émission de positons (TEP) et la tomographie par impédanceélectrique (TIE) sont deux techniques d'imagerie fonctionnelle permettant l'étude noninvasive, quantitative et régionale du poumon.Ce travail présente le résultat d'études expérimentales conduites dans le SDRA. Tout d'abord,nous avons comparé positivement la TIE à la TEP pour la mesure de la ventilation pulmonaireet du volume aéré. Nous avons ensuite décrit et validé une technique robuste d'obtention duvolume aéré et de la ventilation spécifique en TEP sans prélèvement invasif. Enfin, nousavons étudié en TEP l'influence de la pression expiratoire positive (PEP) et du décubitusventral (DV) sur la répartition de la ventilation, de la perfusion et de l'inflammationpulmonaires. Les poumons agressés par l'acide chlorhydrique inhalé ont une inflammationsignificativement plus élevée que le groupe contrôle. Aucune différence significatived'inflammation n'a été trouvée entre les groupes expérimentaux malgré des modificationsimportantes de la répartition de la ventilation et de la perfusion régionales lors de la mise enDV. Ces études donc ont permis le développement d'un modèle porcin stable d'agressionpulmonaire aiguë et la validation de techniques d'imagerie permettant l'étude non invasive deparamètres physiologiques importants pouvant aider au réglage de la ventilation mécanique aucours du SDRA.

Cette thèse présente un travail relatif à la méthodologie développée pour permettre l'exploitation neurophysiologique et clinique d'un traceur de tomographie par émission de positons (TEP). Le cas du [18F]MPPF, marqueur TEP spécifique du récepteur sérotoninergique 5-HT1A est l'objet d'application de cette démarche. <br />Les travaux contenus dans cette thèse comprennent : i/ une expérience de modélisation compartimentale des échanges in vivo entre le ligand et son récepteur soutenue par une étude chez un échantillon réduit d'hommes sains dans un protocole TEP multi-injection de [18F]MPPF, ii/ la recherche et la validation d'un protocole de modélisation simplifiée grâce à la connaissance du modèle complexe élaboré dans l'expérimentation multi-injection, iii/ la réalisation d'une base de données normative du marquage des récepteur 5HT1A par le [18F]MPPF dans le cas sain, chez les hommes et les femmes au cours de la vie adulte, IV/ la réalisation d'un étude TEP test-retest pour la connaissance de la reproductibilité de la mesure au [18F]MPPF, V/ la constitution d'une base de données simulées par la méthode de Monte-Carlo pour le développement et la validation des outils de correction et d'exploitation de la mesure quantitative de la fixation du traceur.<br />La base simulée est utilisée pour la mise au point de méthodes de correction (effet de volume partiel) ou de détection (libération de sérotonine endogène).<br />L'application des travaux expérimentaux est exposée dans le contexte d'une utilisation de cette mesure quantitative à l'usage de la recherche clinique.<br />Ce travail constitue une phase importante dans le développement d'un traceur : il se situe à l'interface entre les expérimentations biologiques sur l'animal et l'utilisation du traceur TEP dans un examen chez l'Homme.

L’hadronthérapie est une technique de traitement des cancers basée sur l’utilisation de faisceaux d’ions (principalement des protons et des ions 12 C). L’intérêt des ions repose sur deux propriétés fondamentales. La première est d’ordre balistique. Le mode d’interaction des ions avec la matière, caractérisé par le phénomène de pic de Bragg, se traduit par une faible dispersion spatiale de l’énergie déposée dans les tissus. Ceci permet un très bon niveau de conformation au volume tumoral. La seconde est d’ordre biologique, notamment pour les ions 12 C qui présentent une cytotoxicité élevée, utile pour le traitement de tumeurs radiorésistantes. Pour pouvoir utiliser toutes les possibilités offertes par les faisceaux d’ions, de nouveaux outils de contrôle qualité doivent être mis au point. L’utilisation des particules secondaires générées lors de l’irradiation est la voie choisie pour vérifier la conformité des traitements d’hadronthérapie. Certaines de ces particules secondaires présentent une distribution d’activité fortement corrélée au dépôt de dose. C’est le cas des noyaux émetteurs β + dont la détection est basée sur le principe de la tomographie par émission de positons (TEP). La mesure de la distribution en radionucléides émetteurs β + produits par fragmentation du projectile et/ou de la cible permet de détecter des erreurs sur le parcours des ions. Nous présentons ici les travaux de construction d’un démonstrateur appelé DPGA et la mise au point des outils qui lui sont associés pour réaliser la vérification du parcours des ions à partir de la mesure de l’activité β + induite lors des traitements d’hadronthérapie. Le but du DPGA est de pouvoir évaluer certains choix matériels et logiciels avec comme objectif de pouvoir, à terme, effectuer la mesure du parcours des ions en ligne pendant l’irradiation. / Hadrontherapy is a radiation therapy for cancer based on ion beams (mainly protons or carbon ions). This type of treatment offers two advantages compared with conventional x-ray therapy. First the ions penetrate the tissues with little diffusion and the energy transfer is maximum just before stopping (Bragg peak). Then the ions offer a superior dose conformity with tumor volume. Moreover carbon ions offer a higher biological effectiveness useful for radioresistant tumors treatments. To fully exploit the ion beams properties, new quality assurance procedures have to be defined. These controls can be achieved by measuring the β + activation which is induced during the treatments by means of Positon Emission Tomography (PET). PET can be applied for ion range verification because of the correlation between the dose distribution and the spatial distribution of secondary β + activity. We present in this thesis the building of a demonstrator called DPGA and the design of several of its tools dedicated for ion range verification. The aim of the DPGA is to trial hardware and software solutions for an on-line measurement during irradiation.

La Tomographie par Emission de Positons (TEP) au 2-[18]-Fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG) est une méthode d’imagerie fonctionnelle particulièrement utilisée en oncologie afin de quantifier le métabolisme glucidique des lésions tumorales. En routine clinique, l’analyse quantitative de ces images est réalisée à l’aide de la valeur de fixation normalisée, notée SUV. Des approches de quantification plus élaborées existent dans la littérature, mais elles requièrent généralement de multiples prélèvements sanguins et/ou l’acquisition d’un examen TEP d’au moins 50 minutes. De ce fait, elles sont difficilement applicables en routine clinique. Notre travail a porté sur le développement d’une approche non-invasive, nommée ParaPET, basée sur les travaux initiaux de [Barbolosi et al.2016], permettant la détermination d’une cartographie de biomarqueurs dynamiques et requérant une unique acquisition TEP de durée limitée. Notre approche intègre plusieurs améliorations, parmi lesquelles l’élaboration d’un nouveau modèle d’estimation de la concentration moyenne de FDG et de l’erreur de mesure associée, basé sur un protocole de reconstructions TEP multiples utilisant un rééchantillonnage temporel des données, la détermination de la concentration d’activité sanguine de FDG à l’aide des images TEP de l’aorte, et la caractérisation des lésions tumorales à l’échelle du voxel. Notre approche a été évaluée sur une base de données de 31 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que nous avons construite au préalable. Notre analyse a porté sur la détermination du biomarqueur Ki , représentant le débit net entrant de FDG. Nos résultats ne montrent pas de différence significative dans l’estimation de Ki entre notre approche et la méthode de référence, l’analyse graphique de Patlak [Patlak et al. 1983]. Nous avons également montré l’existence d’une forte corrélation (R2 ¸ 0,87) entre les images de Ki et de SUV. Cependant, ces images ne sont pas identiques, et peuvent apporter des informations supplémentaires, par exemple pour les régions nécrotiques. Enfin, nous avons étudié la variation relative de Ki (¢(K¤ i )) et de SUVmax (¢(SUVmax )) entre les examens pré- et per-thérapeutiques. Nous avons constaté une corrélation médiocre entre ¢(K¤ i ) et ¢(SUVmax ) (R2 = 0,60) sur l’ensemble de la plage de variation, mais une corrélation plus importante à partir des valeurs de ¢(SUVmax ) ¸ 40 %. Il conviendrait d’approfondir la signification et l’intérêt médical associé aux faibles variations de SUV et de Ki . Au final, l’approche ParaPET permet une détermination simplifiée des paramètres cinétiques de la fixation du FDG, qui enrichiront les caractéristiques tumorales pouvant présenter un intérêt pour la radiomique. / Positron Emission Tomography (PET) with 2-[18]-Fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) is a functional imaging technique especially used in oncology to quantify glucose metabolism of tumour lesions. In clinical routine, quantitative analysis of these images is carried out using the standardized uptake value (SUV). More sophisticated quantification approaches have been proposed in the literature, but they requiremultiple blood samples and/or at least a 50 minutes PET acquisition. As a result, they are difficult to implement in clinical routine. Our work focused on the development of a non-invasive approach, named ParaPET, based on the initial work of [Barbolosi et al. 2016], allowing the determination of 3D maps of dynamic biomarkers and only requiring a PET scan of a limited duration. Our approach includes several improvements, including the development of a new model for the estimation of the FDG activity concentration and the associated measurement error, based on amultiple PET reconstruction protocol using temporal data resampling, the determination of the blood FDG activity concentration using PET aorta images, and the characterisation of tumour lesions at a voxel level. Our approach was evaluated on a database of 31 patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated by chemo-radiation therapy, that we previously constructed. Our analysis focused on thedetermination of the biomarker Ki , the net influx of FDG in the lesion. Our results show no significant difference in the Ki estimate between our approach and the reference method, the Patlak graphical analysis [Patlak et al. 1983]. We also have shown the existence of a strong correlation between Ki and SUV images (R2 ¸ 0,87).However, these images are not identical, and may provide additional information, for example for necrotic regions. Finally, we studied the relative variation of Ki (¢(K¤ i )) and SUVmax (¢(SUVmax )) between pre- et per-therapeutic PET scans. We have found a poor correlation between ¢(K¤i ) et ¢(SUVmax ) (R2 = 0,60) over the entire range of variation, but a higher correlation from ¢(SUVmax ) values ¸ 40 %. The meaning and the medical interest associated with small variations of SUV and Ki should be further investigated. To conclude, our ParaPET approach allows a simplified determination of kinetic parameters of FDG uptake, which will enhance the tumour characteristics that may be of interest for radiomics.

Les opioïdes peuvent être responsables, en cas d’intoxication, d’une dépression respiratoire mortelle. Deux opioïdes ont un profil de toxicité particulier. La buprénorphine, seule, a des effets respiratoires plafonnés alors qu’administrée avec des benzodiazépines elle peut être à l’origine d’une dépression respiratoire mortelle. Le tramadol, dans un contexte d’intoxication aigue, entraine dans 20% des cas des convulsions. Les mécanismes de ces toxicités sont inconnus.L’objectif de cette thèse était d’étudier de façon multimodale les mécanismes impliqués dans ces deux types de toxicité en incluant des données pharmacodynamiques et neuropharmacocinétiques in vivo. Pour la buprénorphine, nous avons montré que la dépression respiratoire observée avec le diazépam ne résultait pas d’une interaction neuropharmacocinétique/réceptologique centrale (imagerie TEP 11C- buprénorphine). En revanche, les données physiologiques respiratoires (pléthysmographie, gaz du sang, électromyographie) et leur réversion par les antagonistes des récepteurs opioïdes et de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) étaient en faveur d’une interaction pharmacodynamique. Pour le tramadol, nous avons montré que les convulsions n’impliquaient pas les systèmes noradrénergiques, dopaminergiques, sérotoninergiques ou opioïdergiques. Le tramadol agissait comme un modulateur allostérique négatif du site de liaison des benzodiazépines des récepteurs GABA-A (imagerie TEP 11C-flumazénil). Par cette approche multimodale in vivo chez le rat, nous avons pu déterminer que les interactions entre les opioïdes et le système GABAergique jouent un rôle majeur dans les profils de toxicité spécifique de la buprénorphine et du tramadol. / Opioids overdose may be responsible for respiratory depression. Nevertheless, two molecules exhibit particular toxicity patterns. Buprenorphine induces ceiling respiratory effects even at high doses. However, several deaths have been reported, mainly when buprenorphine was co-administered with benzodiazepines. Tramadol is a µ-opioid receptor agonist that induces seizures in 20% of poisoning cases. The exact mechanisms involved in both toxicity remain poorly understood. The aim of our investigation was to study the mechanisms involved in these two types of toxicity using a multimodal approach including pharmacodynamic data and in vivo brain neuropharmacokinetics. Regarding buprenorphine, we have shown that respiratory depression with diazepam does not result from neuropharmacokinetic/receptologic interaction (11C-buprenorphine PET imaging) Conversely, the study of respiratory parameters (plethysmography, blood gas, electromyogram) and their antagonization by opioid and gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors antagonists supported interactions mediated by the addition of the pharmacodynamic effects of each molecule. Regarding tramadol, we showed that seizures did not involve the noradrenergic, dopaminergic, serotoninergic or opioidergic systems. Conversely, they involve the GABA-ergic system; tramadol acts as negative allosteric modulator of the benzodiazepine site of the GABA-A receptor (11C-flumazenil PET imaging). Using a multimodal in vivo approach in the rat, we have been able to determine that the interactions between opioids and the GABAergic system play a major role in mechanisms of toxicity of buprenorphine and tramadol.