Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les terres rares (ETR) sont de plus en plus utilisées dans le développement des technologies de dernière génération. Leur usage est sans cesse croissant dans les pays industrialisés. Le Canada s’est récemment tourné vers l’exploitation du scandium (Sc). Il n’existe pourtant aucune donnée de surveillance biologique de l’exposition à ce contaminant et aucune étude toxicocinétique publiée pour ce métal à ce jour afin d’aider à interpréter les données de surveillance biologique. Dans le but d’explorer la toxicocinétique du Sc, des doses de 0,3 ou 1 mg /kg p.c. d’oxyde de scandium (Sc203) ont été administrées par voie intraveineuse (IV), dans la veine jugulaire, à des rats mâles Sprague-Dawley. La voie intraveineuse a été utilisée comme voie de référence et les rats mâles Sprague-Dawley ont été sélectionnés sur la base d’études toxicocinétiques antérieures. Des prélèvements séquentiels de sang sur 14 jours et des excrétas sur 21 jours ont été effectués, et les organes (foie, rate, reins, poumons, cerveau) ont été recueillis après le sacrifice des rats au jour 21. La spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS) a permis la quantification du Sc dans les différents organes et tissus. Les résultats obtenus montrent des différences dans la cinétique en fonction de la dose administrée. Dans le sang, les niveaux maximums ont été observés au premier temps de prélèvement, soit à 5 minutes post-exposition et représentent en moyenne (± écart-type) 1,1 ± 0,96 % de la dose administrée de 0,3 mg/kg p.c. et 0,31 ± 0,14 % de dose de 1 mg/kg p.c., suivie d’une élimination sanguine biphasique. À partir des profils temporels dans le sang, un temps de résidence moyen (MRTIV) du Sc dans l’organisme de 19,7 ± 5,9 et 43,4 ± 24,6 h a été calculé pour les doses de 0,3 et 1 mg/kg p.c. respectivement. Indépendamment de la dose, une rétention tissulaire a été observée en particulier dans le foie (8,9 ± 6,4% pour la dose faible et 4,6 ± 1,1% pour la dose élevée) et les poumons (10,6 ± 6,2% et 3,4 ± 2,3% respectivement) et l’excrétion n’était pas complète à 21 jours. Bien qu’une faible fraction de la dose ait été retrouvée dans l’urine (0,06 ± 0,02% et 0,02 ± 0,005% d’excrétion cumulative sur 21 jours respectivement pour la faible dose et la dose élevée), la voie fécale s’est avérée la principale voie l’élimination du Sc de l’organisme chez les rats, avec une excrétion cumulative sur 21 jours respective de 76,8 ± 5,6% et 23,8 ± 2,3% aux doses de 0,3 et 1 mg/kg p.c.. Ces résultats mettent en exergue l’importance du poumon et du foie comme sites de rétention majeure et questionnent sur le risque toxicologique chez les travailleurs exposés par inhalation. De plus, considérant la faible fraction excrétée dans l’urine, ils remettent en question l’usage de l’urine comme matrice fiable pour le suivi biologique de l’exposition aux ETR. / Rare earth elements (REEs) are increasingly used in the development of emerging technologies. Their use is constantly increasing in industrialized countries. Canada has recently turned to the exploitation of scandium (Sc). However, there are no biological monitoring data on exposure to this emerging contaminant and no published toxicokinetic studies for this metal to date to help interpret biological monitoring data. To investigate the toxicokinetics of Sc, doses of 0.3 or 1 mg/kg bw of scandium oxide (Sc2O3) were injected intravenously (IV), via the jugular vein, into male Sprague-Dawley rats. The IV route was used as the reference route and male Sprague-Dawley rats were selected based on previous toxicokinetic studies. Sequential 14-day blood and 21-day excreta samples were collected, and major organs (liver, spleen, kidney, lung, brain) were collected after sacrifice of the rats on day 21. Inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) was used to analyze Sc levels. The results obtained showed differences in the kinetics of Sc at the different doses explored. In blood, the maximum levels were observed at the first sampling time, i.e. at 5 minutes post-exposure, and represented on average (± standard deviation) 1.1 ± 0.96% of the 0.3 mg/kg bw dose and 0.31 ± 0.14 % of the 1 mg/kg bw dose, followed by a biphasic blood elimination. From the blood concentration-time profiles, a mean residence time (MRTIV) of Sc in the body of 19.7 ± 5.9 and 43.4 ± 24.6 h was calculated for the 0.3 and 1 mg/kg bw doses, respectively. Regardless of dose, tissue retention was observed particularly in the liver (8.9 ± 6.4% for the low dose and 4.6 ± 1.1% for the high dose) and lungs (10.6 ± 6.2% and 3.4 ± 2.3%, respectively) and excretion was not complete by 21 days. Although a small fraction of the dose was detected in the urine (0.06 ± 0.02% and 0.02 ± 0.005 % cumulative 21-day excretion for the low and high dose, respectively), the fecal route was the main route of elimination of Sc from the body in rats with a cumulative 21-day excretion of 76.8 ± 5.6% and 23.8 ± 2.3% at the 0.3 and 1 mg/kg bw doses, respectively. These results show the importance of the lung and liver as the main retention sites and raise questions about the toxicological risk in workers exposed by inhalation. Moreover, the low fraction of Sc excreted in urine questions its use as a reliable matrix for the biological monitoring of REE exposure.

La perméthrine fait partie de la famille des pyréthrinoïdes qui sont abondamment utilisés en agriculture. Le but de cette étude était d'obtenir des données sur la cinétique des biomarqueurs d'exposition à la perméthrine en condition réelle d'exposition chez les travailleurs agricoles. Douze travailleurs (un applicateur, un superviseur et dix cueilleurs) exposés à la perméthrine dans le cadre de leur emploi ont été recrutés dans une ferme maraichère de la Montérégie (Québec). Ils ont fourni toutes leurs urines sur une période de trois jours suivant le début des travaux dans un champ traité. Les trois principaux métabolites de la perméthrine, l'acide cis-/trans-3-(2,2-dichlorovinyle)-2,2-diméthylecyclopropane carboxylique (cis-/trans-DCCA) et l'acide 3-phénoxybenzoïque (3-PBA) ont été analysés par chromatographie liquide à ultra-haute performance couplée à la spectrométrie de masse à temps de vol. Pour l'applicateur, une augmentation progressive des valeurs d'excrétion a été observée avec un pic unique atteint environ 30 h après le début de l'exposition d'une durée de 3,5 h suivi d'une élimination avec une demi-vie de 8 h. Pour le superviseur et l'un des cueilleurs, les profils d'excrétion de trans-DCCA et de 3-PBA étaient compatibles avec de multiples entrées dans la zone traitée pendant la période d'échantillonnage accompagné d'une élimination rapide entre les épisodes d'exposition.L'applicateur aurait été exposé indirectement par contact main-bouche, alors que les autres travailleurs auraient été exposés par la voie cutanée. Pour une surveillance biologique adéquate, nous recommandons de mesurer deux biomarqueurs de la perméthrine, soit le trans-DCCA et le 3-PBA et de prendre un minimum de trois échantillons urinaires, un avant et deux pendant ou suivant la période d'exposition. / Permethrin is a synthetic pyrethroid insecticide widely used in agriculture worldwide. This study aimed at obtaining data on the time courses of biomarkers of exposure to permethrin in agricultural workers following typical exposure conditions. Twelve workers (an applicator, a supervisor and ten harvesters) exposed to permethrin were recruited from a corn production farm in the Montérégie (Quebec). They provided all their urine voided over a period of three days following the onset of a spraying episode of permethrin or work in a treated area. Three major metabolites of permethrin, cis-/trans-3-(2,2-dichlorovinyl)-2,2-dimethylycyclopropane carboxylic acid (cis-/trans-DCCA) and 3-phenoxybenzoic acid (3-PBA) were analyzed by ultra-high performance liquid chromatography coupled to quadripole time-of-flight mass spectrometry (UHPLC/Q-TOF MS). For the applicator, a progressive rise in excretion values was observed with a single peak being reached about 30 h following the onset of the 3.5 h exposure and ensuing elimination with a half-life of 8 h. For the supervisor and one harvester excretion profiles of trans-DCCA and 3-PBA were more compatible with multiple entries in the treated area during the 3-day sampling period and rapid elimination between exposure episodes. The applicator would have been indirectly exposed by hand-to-mouth contact, while other workers would have been exposed by the dermal route. Time-dependent variability in excretion values of workers confirms the need for serial urine sampling of at least two biomarkers of exposure for routine biomonitoring, with minimally pre-exposure, end-of-shift sample the day of the onset of exposure and following morning void.

L'exposition aux mélanges de contaminants (environnementaux, alimentaires ou thérapeutiques) soulève de nombreuses interrogations et inquiétudes vis-à-vis des probabilités d'interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques. Une telle coexposition peut influencer le mode d’action des composants du cocktail et donc de leur toxicité, suite à un accroissement de leurs concentrations internes. Le bisphénol A (4 dihydroxy-2,2-diphenylpropane) est un contaminant chimique répandu de manière ubiquitaire dans notre environnement, largement utilisé dans la fabrication des plastiques avec l’un des plus grands volumes de production à l’échelle mondiale. Il est un perturbateur endocrinien par excellence de type œstrogèno-mimétique. Cette molécule est biotransformée en métabolites non toxiques par un processus de glucuronidation. L'exposition concomitante à plusieurs xénobiotiques peut induire à la baisse le taux de glucuronidation du polluant chimique d'intérêt, entre autres la co-exposition avec des médicaments. Puisque la consommation de produits thérapeutiques est un phénomène grandissant dans la population, la possibilité d’une exposition simultanée est d’autant plus grande et forte. Sachant que l'inhibition métabolique est le mécanisme d'interaction le plus plausible pouvant aboutir à une hausse des niveaux internes ainsi qu’à une modulation de la toxicité prévue, la présente étude visait d'abord à confirmer et caractériser ce type d'interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène, qui est un anti-inflammatoire non stéroïdiennes (AINS), sur l'ensemble d'un organe intact en utilisant le système de foie de rat isolé et perfusé (IPRL). Elle visait ensuite à déterminer la cinétique enzymatique de chacune de ces deux substances, seule puis en mélange binaire. Dans un second temps, nous avons évalué aussi l’influence de la présence d'albumine sur la cinétique métabolique et le comportement de ces deux substances étudiées en suivant le même modèle de perfusion in vivo au niveau du foie de rat. Les constantes métaboliques ont été déterminées par régression non linéaire. Les métabolismes du BPA et du NAP seuls ont montré une cinétique saturable avec une vélocité maximale (Vmax) de 8.9 nmol/min/ mg prot de foie et une constante d'affinité de l'enzyme pour le substrat (Km) de 51.6 μM pour le BPA et de 3 nmol/min/mg prot de foie et 149.2 μM pour le NAP. L'analyse des expositions combinées suggère une inhibition compétitive partielle du métabolisme du BPA par le NAP avec une valeur de Ki estimée à 0.3542 μM. Les résultats obtenus montrent que l’analyse de risque pour les polluants environnementaux doit donc prendre en considération la consommation des produits pharmaceutiques comme facteur pouvant accroitre le niveau interne lors d’une exposition donnée. Ces données in vivo sur les interactions métaboliques pourraient être intégrées dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) pour prédire les conséquences toxicococinétique (TK) de l'exposition d'un individu à ces mélanges chimiques. / Exposure to mixtures of contaminants (environmental, alimentary or therapeutic) poses many questions and concerns about the probability of toxicokinetic and toxicodynamic interactions. Such co-exposure may influence the mode of action of the cocktail of components and therefore their toxicity, as a result of an increase of their internal concentrations. Bisphenol A (2,2-dihydroxy-4 diphenylpropane) is a ubiquitous chemical contaminant in our environment, widely used in the manufacture of plastics, with one of the largest production volumes globally. It is an endocrine disruptor of oestrogen-mimetic type. This molecule is metabolized into non-toxic metabolites by glucuronidation process. Several factors including the co-exposure to other xenobiotics may reduce the glucuronidation rate of the chemical pollutant of interest, such as a co-exposure with drugs. Given that the consumption of therapeutic products is a growing phenomenon in the population, simultaneous exposures of pollutants with medicinal drugs are becoming a concern for health risk assessment. Knowing that metabolic inhibition is the most plausible mechanism of interaction that could result in an increase of the internal levels and a modulation of the expected toxicity, the present study aimed at confirming and characterizing this type of metabolic interactions between bisphenol A and naproxen, which is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), on the set of an intact organ using isolated and perfused rat liver system (IPRL). The study also served to determine the enzyme kinetics metabolism of each substance alone and in binary mixture. In a second step, we also evaluated the influence of the presence of albumin on the metabolic kinetics and behavior of the two substances studied using the same in vivo perfusion model of rat liver. Metabolic constants were determined by nonlinear regression. The metabolism of BPA and NAP alone demonstrated saturable kinetics with maximal velocity (Vmax) and affinity constant (Km) equal to 8.9 nmol/min/mg prot liver and 51.6 μM for BPA, and 3 nmol/min/mg prot liver and 149.2 μM for NAP. The analysis of combined exposures suggests a partial competitive inhibition of BPA metabolism by NAP with a Ki value estimated at 0.3542 µM. From these results, it appears that the risk assessment of environmental pollutants must therefore consider the consumption of pharmaceutical products as an important agent that can increase the internal levels for a given exposure. Accordingly, these in vivo data on metabolic interactions can be incorporated into a physiologically based pharmacokinetic models (PBPK) to predict the toxicokinetic consequences (TK) of the exposure by an individual to these chemical mixtures.

Le bisphénol S (BPS) est largement utilisé comme substitut du Bisphénol A (BPA) et l’exposition humaine au BPS est désormais ubiquitaire. Or, le BPS, à l’instar du BPA, présente un potentiel perturbateur endocrinien, ce qui soulève la question du risque liée à une exposition fœtale au BPS pour la santé humaine. Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse est d’évaluer l’exposition fœtale au BPS et de caractériser des biomarqueurs phénotypiques d’exposition fœtale et/ou d’effet du BPS à partir d’une signature stéroïdomique. Une étude toxicocinétique réalisée sur le modèle du fœtus ovin a montré que le transfert materno-fœtal du BPS est faible. Cependant, le BPS et son principal métabolite, le BPS glucuronide, sont lentement éliminés du compartiment fœtal en raison d’un passage placentaire fœto-maternel du BPS limité et de la faible vitesse de réactivation du BPSG en BPS. Il en résulte une exposition fœtale au BPS similaire à celle au BPA, lors d’exposition maternelle répétée. L’étude du transfert placentaire du BPS et du BPSG sur le modèle de placenta humain perfusé a conforté les résultats observés chez le mouton, avec des faibles transferts materno-fœtal et fœto-maternel du BPS, respectivement 10 et 3 fois inférieurs à ceux du BPA. L’exposition maternelle quotidienne au BPS au cours de la gestation chez la brebis n’a pas eu d’impact sur les voies de biosynthèse des androgènes dans l’unité materno-fœtoplacentaire pour les fœtus mâles. Bien que le potentiel d’exposition fœtale du BPS est similaire à celui du BPA, nous n’avons pas mis en évidence d’effets associés à cette exposition / Bisphenol S (BPS) is widely used as a substitute for Bisphenol A (BPA) and human exposure to BPS is now ubiquitous. However, BPS, like BPA, displays an endocrine disrupting potential, raising the issue of the risk of fetal exposure to BPS for human health. In this context, the objective of this thesis is to evaluate the fetal exposure to BPS and to characterize phenotypic biomarkers of fetal exposure and / or effect of BPS from a steroidal signature. A toxicokinetic study carried out on the model of the ovine fetus has shown that materno-fetal transfer of BPS is weak. However, BPS and its major metabolite, BPS glucuronide, are slowly eliminated from the fetal compartment due to the limited feto-maternal placental transfer of BPS and the low rate of reactivation of BPSG to BPS. This results in fetal exposure to BPS similar to BPA at repeated maternal exposure. The study of placental transfer of BPS and BPSG on the model of human perfused placenta reinforced the results observed in sheep, with low materno-fetal and feto-maternal transfers of BPS, respectively 10 and 3 times lower than those of BPA. Daily maternal exposure to BPS during pregnancy in ewes did not impact the androgen biosynthetic pathways in the materno-fetoplacental unit for male fetuses. Although the potential for fetal exposure of BPS is similar to that of BPA, we have not found any effects associated with this exposure.

L’exposition au bisphénol A (BPA) au cours du développement fœtal est suspectée d’être impliquée dans l’initiation d’effets biologiques. Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse est d’évaluer l’exposition humaine fœtale au BPA. Une étude pharmacocinétique (PK) réalisée sur le modèle du fœtus ovin a montré que le BPA glucuronide (BPAG), métabolite majeur du BPA piégé dans le compartiment fœtal, est lentement éliminé via sa réactivation en BPA. A partir de ces données PK, le développement d’un modèle PK humanisé a permis de prédire des concentrations plasmatiques fœtales de BPAG maintenues autour de 40ng/L chez le fœtus humain en fin de grossesse, soit environ 1000 fois supérieures aux concentrations en BPA correspondantes. Une analyse protéomique de tissus fœtaux ovins a montré qu’une même dose molaire de BPAG ou de BPA affecte des voies physiologiques similaires, suggérant que l’hydrolyse du BPAG pourrait exposer les tissus à des concentrations en BPA compatibles avec l’expression d’un effet biologique. L’ensemble de ces résultats indique que les concentrations de BPAG dans le sang de cordon constituent un marqueur pertinent de l’exposition fœtale au BPA et qu’elles doivent être prises en compte dans l’évaluation du risque / Prenatal exposure to bisphenol A (BPA) is suspected to induce adverse effects later in life. In this context, the goal of this thesis was to evaluate the human fetal exposure to BPA. Using a pharmacokinetic (PK) approach, we showed that BPA glucuronide (BPAG), the main metabolite of BPA that remains trapped in the fetal compartment, is slowly eliminated through its back conversion into BPA. A humanized PK model developed from these data predicted steady BPAG fetal plasma concentrations of 40ng/L in late pregnancy, i.e. about 1000 folds higher than corresponding BPA concentrations. A proteomic analysis of fetal tissues has shown that equimolar BPAG or BPA fetal exposures trigger similar physiological shifts in the ovine model, suggesting that BPAG hydrolysis might expose fetal tissues to BPA at levels of functional significance. It is concluded that BPAG levels in human cord blood are relevant indicators of fetal exposure to BPA during late pregnancy and should be taken into account for risk assessment

L'aflatoxine B1 (AFB1) et l'ochratoxine A (OTA) sont des mycotoxines pouvant contaminer une large variété de denrées alimentaires. L'ingestion d'aliments contaminés par des animaux d'élevage peut entraîner l'altération de leur santé et de leurs performances zootechniques ainsi qu'un problème de sécurité alimentaire lié à la présence de résidus de mycotoxines dans les produits animaux, notamment le lait. Des traitements de détoxication basés sur l'addition d'adsorbants organiques ont été développés pour fixer les mycotoxines dans le tube digestif et ainsi réduire l'exposition des animaux. L'objectif de ce travail de thèse était d'évaluer l'efficacité d'un adsorbant à base d'extraits de parois modifiées de levures (Mycosorb®) sur deux modèles animaux, le rat et la brebis. L'efficacité a été déterminée en réalisant un suivi des mycotoxines et/ou de leurs métabolites dans 3 matrices : l'excrétion urinaire et fécale et la cinétique sanguine. Sur les 2 modèles animaux, nous avons ainsi étudié les effets de l'apport en Mycosorb sur l'excrétion urinaire et fécale et la cinétique sanguine des 2 mycotoxines (AFB1 et OTA). Chez le rat, le suivi de la radioactivité a montré que les fèces d'animaux supplémentés en parois de levures contiennent significativement plus de mycotoxines. Cette augmentation de la radioactivité dans les fèces s'est accompagnée d'une diminution marquée de la radioactivité dans le sang et dans les urines. Chez la brebis laitière, en plus de ces paramètres, nous avons évalué l'effet de l'adsorbant sur les paramètres de production de l'animal et l'excrétion des mycotoxines dans le lait. L'addition de la paroi de levure a entraîné une augmentation significative de l'excrétion de l'AFB1 et de son métabolite, l'aflatoxine M1(AFM1) dans les fèces du ruminant. Cette augmentation de l'excrétion fécale s'accompagne de la réduction du taux d'AFM1 excrété dans l'urine mais pas dans le lait. Les effets observés chez les deux modèles expérimentaux semblent être liés à la séquestration des mycotoxines dans le tractus digestif des animaux et permettent de conclure à la capacité de l'adsorbant organique à réduire la biodisponibilité des mycotoxines testées. L'ajout de la paroi de levure pourrait, par conséquent, réduire les risques sanitaires chez les animaux d'élevage exposés à une alimentation contaminée par les mycotoxines. Cependant, nous n'avons pas observé d'effet sur la santé et les paramètres zootechniques des animaux dans les conditions expérimentales utilisées.

Les fumonisines (FBs) sont les principales mycotoxines produites par Fusarium verticillioides et Fusarium proliferatum, qui se retrouvent partout dans le monde dans le maïs et ses produits dérivés. Les doses toxiques et les signes cliniques de toxicité provoqués par les FBs varient dune espèce à lautre. La toxicité des FBs est généralement liée à leur capacité à bloquer le métabolisme des sphingolipides chez les espèces animales, y compris chez les espèces aviaires. De précédentes études ont démontré que les canards présentent une plus grande sensibilité à la toxicité des FBs que les dindes, alors que laccumulation de sphinganine (Sa) dans les tissues est plus importante chez les dindes que chez les canards. Lobjectif de nos travaux était de comprendre les différences de toxicité entre les dindes et les canards los dune exposition aux FBs. Les trois hypothèses suivantes ont été explorées : i) La toxicocinétique de la fumonisine B2 chez les dindes et les canards. ii) La capacité des cellules aviaires à se protéger de limportante accumulation de sphingolipides libres en augmentant leur catabolisme (phosphorylation). iii) Des mécanismes de toxicité des FBs autre que leur altération via le métabolisme des sphingolipides (stress oxydatif et les réponses inflammatoires). Lanalyse des paramètres de toxicocinétique de la fumonisine B2 na pas mis en évidence de différence significative entre les dindes et les canards. Les mesures de la toxicité simultanée de plusieurs FBs chez les dindes et les canards ont confirmé la forte sensibilité des canards. Laccumulation de shingasine-1-phosphate (Sa1P) dans le foie a également été corrélée avec la quantité de Sa mais pas avec les paramètres hépatiques de toxicité. De plus cette étude a mis en évidence que la quantité de Sa dans le foie était fortement dépendante de la teneur en FBs. Cependant les FBs nont eu aucun effet sur les paramètres de stress oxydatif pour les deux espèces. De manière intéressante, les FBs ont eu une légère réponse inflammatoire chez les canards mais pas chez les dindes. Des investigations plus poussées sur les effets des FBs sur le métabolisme des céramides et sur les processus inflammatoires seraient nécessaires pour comprendre les différences de toxicité entre les dindes et les canards exposés aux FBs. / Fumonisins (FBs) are the major mycotoxins produced by Fusarium verticillioides and Fusarium proliferatum, which are found worldwide in maize and maize products. FBs toxic dose and clinical signs of toxicity vary from one species to another. FBs toxicity is commonly linked to their ability on blocking sphingolipids metabolism in all animal species, including avian species. Previous studies have demonstrated that ducks exhibit higher sensitivity to FBs toxicity than turkeys, whereas, the accumulation of sphinganine (Sa) in tissues is more pronounced in turkeys than in ducks. The objectives of our works were to investigate the causes which lead to different toxicity between ducks and turkeys to FBs exposure. The following three hypotheses were investigated: i) Toxicokinetics of fumonisin B2 in ducks and turkeys. ii) Ability of bird cells to protect themselves against high accumulation of free sphingolipids by increasing their catabolism (phosphorylation). iii) Other toxicity mechanisms of FBs rather than their alteration of sphingolipids metabolism (oxidative stress damage and inflammatory responses). The analysis of toxicokinetic parameters of fumonisin B2 did not provide a significant difference between ducks and turkeys. The measurement of simultaneous toxicity of FBs in ducks and turkeys confirmed higher sensibility of ducks. Also the accumulation of Sphingasine-1-Phosphate (Sa1P) in the liver correlated with the amount of Sa but not parameters of hepatic toxicity. Moreover, this study revealed that the amount of Sa in the liver was strongly dependent on the amount of FBs. On the other hand, FBs had no effect on oxidative damages parameters in both species. Interestingly, FBs had mild inflammatory response effect in ducks but not in turkeys. Further investigation on the effects of FBs on ceramide metabolism and inflammatory processes would be necessary to understand the different toxicity between ducks and turkeys to FBs exposure.

La modélisation toxicocinétique est un outil efficace pour évaluer le devenir de contaminants dans l’organisme animal ou humain. Elle peut, entre autres, servir à reconstituer une exposition à ces contaminants dans le cadre d’études de biosurveillance de l’exposition populationnelle. Ce mémoire porte sur le développement d’un modèle toxicocinétique qui permet de relier des doses d’exposition aux métaux rares, aux concentrations dans le sang et les tissus ainsi qu’aux quantités excrétées de l’organisme. Ce modèle a été développé pour des terres-rares abondantes dans l’environnement et jusqu’ici peu étudiées: l’yttrium (Y), le cérium (Ce), le praséodyme (Pr) et le néodyme (Nd). Il est utile pour reconstruire des doses absorbées à partir de données dans des matrices biologiques accessibles comme l’urine et le sang et aider à mieux interpréter des données de biosurveillance de l’exposition à des contaminants. De nouvelles données expérimentales obtenues à partir d’études expérimentales chez le rat combinées à des données de la littérature ont servi à développer le modèle. Celui-ci comprend 20 compartiments représentant différents organes, la circulation sanguine, l’urine et les fèces. Les paramètres du modèle incluent des coefficients de transfert entre les compartiments, qui décrivent la vitesse de transfert d’un compartiment à l’autre et donc la cinétique de ces métaux. Un système d’équations différentielles a été utilisé pour décrire les échanges entre les compartiments. Une fois les paramètres déterminés à partir de la littérature et par ajustement aux données expérimentales acquises, le modèle a donné une bonne adéquation aux données expérimentales disponibles sur les profils temporels des quatre métaux dans le sang, l’urine et les fèces, ainsi que sur les niveaux présents dans les organes au sacrifice. Ce modèle a ensuite servi à dériver un niveau biologique correspondant à une dose critique établie à partir d’études de toxicité chez le rat, soit la dose maximale sans effet nocif observé (NOAEL) chez le rat utilisée par la U.S. Environmental Protection Agency (U.S. EPA) pour établir des doses de référence par ingestion provisoires (p-RfD) chez l’humain à ne pas dépasser pour prévenir des effets sur la santé. Le modèle a ainsi été utilisé pour dériver les niveaux urinaires de métaux rares dans des collectes de 24 h et les concentrations urinaires correspondantes suite à la simulation d’une exposition quotidienne répétée par voie orale à cette dose critique (NOAEL) chez l'animal jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint. Afin d’obtenir une valeur biologique limite chez l’humain définie comme « équivalent biologique ou BE (de l’anglais : Biomonitoring Equivalent) », le facteur d’incertitude de 1000 utilisé par la U.S. EPA pour extrapoler le NOAEL animal à une dose de référence RfD chez l’humain a été utilisé pour les éléments disponibles. Les niveaux urinaires pouvant servir d’équivalents biologiques (BE) ont ainsi été établis à 0.03 et 0.07 µg/L pour le Pr et Nd uniquement. Les niveaux biologiques de métaux rares dans des populations exposées (niveaux urinaires ici) peuvent donc être directement comparés avec ces BE pour vérifier si des mesures devraient être prises pour réduire l’exposition. L’approche de modélisation peut être appliquée à d’autres terres rares dans une approche plus complète d’évaluation des risques associés à l’exposition à ces contaminants émergents. Il est aussi possible de recalculer les BE pour de nouvelles doses critiques. / Toxicokinetic modeling is an effective tool for evaluating the fate of contaminants in the animal or human body. It can, among other things, be used to reconstruct exposure to these contaminants in biomonitoring studies of population exposure. This thesis focuses on the development of a toxicokinetic model allowing to link exposure doses of rare earth elements (REEs) to concentration in blood and tissues as well as to amounts excreted from the body. This model was developed for abundant REEs in the environment and so far poorly studied: yttrium (Y), cerium (Ce), praseodymium (Pr) and neodymium (Nd). It is useful to reconstruct doses absorbed from data in accessible biological matrices such as urine and blood and to help better interpret biomonitoring data for exposure assessment to contaminants. New data obtained from experimental studies in rats combined with data from the literature were used to develop the model. It consists of 20 compartments representing different organs, blood circulation, urine and faeces. The model parameters include transfer coefficients between compartments, which describe the rate of transfer from one compartment to another and therefore the kinetics of these metals. A differential equation system was used to describe the exchanges between the compartments. Once the parameters were determined from the literature and by adjustment to the experimental data acquired, the model gave a good match to the data available on the temporal profiles of the four metals in blood, urine and faeces, as well as levels present in the organs at sacrifice. This model was then used to establish a biological level corresponding to a critical dose established from toxicity studies in rats, i.e. the maximum “no observed adverse effect level” (NOAEL) dose in rats used by the U.S. Environmental Protection Agency to establish provisional ingestion reference doses (RfD) in humans not to be exceeded to prevent health effects. The model was thus used to derive the urine levels of REEs in 24-h urine collections and the corresponding urine concentrations following the simulation of repeated daily oral exposure to this critical dose (NOAEL) in animals up until a state of equilibrium was reached. In order to obtain a biological limit value in humans defined as "biological equivalent or BE", the uncertainty factor of 1000 used by the U.S. EPA to extrapolate the animal NOAEL to a RfD reference dose in humans was used. Urinary levels that can serve as biological equivalents (BE) were thus established at 0.03 and 0.07 µg/L for Pr and Nd. Biological levels of REEs in exposed populations (urinary levels here) can therefore be directly compared with these BEs to verify whether measures should be taken to reduce exposure. The modeling approach can be applied to other REEs in a more detailed risk assessment approach associated with exposure to these emerging contaminants. It is also easily possible to recalculate the BEs for new critical doses.