Le but de cette thèse était la recherche de biomarqueurs des troubles de l'humeur (dépression unipolaire et troubles bipolaires). Compte tenu de l'étiologie de ces troubles (hypométabolisme du cortex préfrontal dorso-latéral et déficit de la neurotransmission GABA/glutamatergique), nous avons choisi d'étudier deux biomarqueurs : la performance saccadique et l'excitabilité corticale. Nos résultats montrent que les performances saccadiques (antisaccades) permettent (i) de discriminer les patients présentant des troubles de l'humeur de sujets sains, (ii) d'objectiver l'amélioration thymique des patients suite à un traitement, et (iii) d'évaluer l'effet neuromodulateur à court-terme d'une séance de stimulation magnétique transcrânienne répétée. Concernant les mesures d'excitabilité corticale, aucune différence liée à l'amélioration thymique des patients, ni de différences entre patients et contrôles ne ressortent significativement. Nous avons suggéré que le non-contrôle du « State-Dependency » (i.e., de l'« état neurocognitif » des sujets pendant les stimulations) puisse être l'une des causes de l'absence de résultats, et validé cette hypothèse en manipulant les registres cognitifs et émotionnels des sujets.Le second aspect de notre travail de thèse avait trait à l'étude de l'efficacité de la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) comme alternative thérapeutique non médicamenteuse des troubles de l'humeur. Si la littérature s'accorde sur une efficacité significative mais modérée de la rTMS comme traitement, nos données n'ont pas mis en évidence de supériorité du traitement actif par rapport au traitement placebo dans le cas de la neurostimulation iTBS. Une des raisons de ce manque d'efficacité du traitement actif pourrait être liée à des questions d'ordre méthodologique, comme le choix des paramètres de stimulation. Plus généralement, cette absence de résultats incite à questionner le postulat théorique basant l'étude de la réactivité du CPFDL ou sa neuromodulation sur les propriétés du cortex moteur. Notre expérience, étudiant la réactivité de différentes zones corticales par couplage TMS-EEG, va dans ce sens en montrant que la réactivité du cortex moteur diffère de celle des autres cortex. Le couplage TMS-EEG devrait permettre de mieux comprendre l'impact de la neuromodulation rTMS sur la cible corticale visée, et donc d'adapter les paramètres de stimulations aux aires cérébrales stimulées, permettant à terme de traiter plus efficacement les troubles de l'humeur. / The aim of this doctoral thesis was to develop biomarkers for mood disorders (unipolar major depression and bipolar disorders). Considering mood disorders' etiology (Dorso lateral prefrontal cortex hypometabolism and GABA/glutamate neurotransmission deficits), we decided to study two biomarkers: saccadic performance and cortical excitability. Our results showed that saccadic performance (notably Antisaccades) allows (i) discriminating bipolar patients from healthy subjects, (ii) ascertaining patients' mood improvement, and (iii) evaluating the short-term neuromodulation induced by repetitive transcranial magnetic stimulation.Regarding cortical excitability measurements, our results did not reveal any differences neither between patients and healthy subjects, nor between Responders and non Responders to a treatment (Ketamine injection or rTMS). We suggested that the null results could be explained by the lack of control of State-Dependency. This assumption was tested and validated through the manipulation of the subjects' cognitive and emotional states.A second aim of this doctoral thesis was to study the efficacy of rTMS, a non pharmacological therapeutic alternative, as a treatment for mood disorders. Meta-analyses showed that anti depressant effect of rTMS seems to be significant but still moderate. In our experiment, mood improvement did not differ between active and sham rTMS. Basic methodological reasons such as stimulation parameters could explain this lack of efficacy. Overall, one could wonder about the validity of the theoretical postulate of rTMS, drawn upon motor cortex reactivity. This postulate inferred that both cortical reactivity of motor cortex and DLPFC are similar. Using TMS-EEG coupling, we studied the reactivity of these cortices, to TMS pulses, which revealed that motor cortex and DLPFC reactivities should not be assimilated. This result calls into question the relevance of the rTMS theoretical postulate. Coupling TMS and EEG should allow a better understanding of the impact of rTMS neuromodulatory effect over the targeted area, and thus to a better adaption of the stimulation parameters, which could lead to an improvement of rTMS efficacy as a treatment for mood disorders.

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Introdução: Embora a completa fisiopatologia da SDM permaneça desconhecida, evidências sugerem que na dor crônica os sistemas inibitórios são deficitários, como demonstrado pelo enfraquecimento da inibição intracortical do córtex motor. No entanto, a desinibição intracortical pode ser parcialmente revertida pelo tratamento com técnicas de estimulação cerebral não invasiva, tais como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Embora estudos com EMTr tenham mostrado resultados promissores, poucos têm avaliado simultaneamente seus efeitos em medidas comportamentais, bioquímicas e neurofisiológicas. Assim, neste estudo avaliamos o efeito da EMTr na dor e, considerando a sua ação na função dos sistemas inibitórios corticais e intra-corticais, também investigamos parâmetros de excitabilidade cortical e níveis do mediador de neuroplasticidade BDNF, após tratamento com EMTr ou intervenção sham, em indivíduos com SDM crônica. Objetivos: Comparar o efeito de 10 sessões de EMTr ao da intervenção sham na função das vias nociceptivas cortical e subcortical (limiares de excitabilidade cortical e limiares termoalgésicos periféricos), na capacidade funcional, na qualidade do sono, nos níveis de dor, no sistema modulatório descendente de dor e nos níveis séricos de BDNF, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Assim, a hipótese deste estudo é que 10 sessões de EMTr, quando comparada com intervenção sham está associada com melhora nos níveis de dor, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Métodos: Vinte e quatro participantes do sexo feminino, com idades entre 19-65 anos, diagnosticadas com SDM do complexo craniocervicomaxilar por pelo menos 3 meses anteriores ao recrutamento e que evidenciaram componente neuropático (escore igual ou maior a quarto no DN4 – questionário para diagnóstico de dor neuropática), foram randomizadas para receber dez sessões de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) (n = 12) de 10 Hz ou intervenção sham (n = 12). O estudo avaliou se a dor [limiares termoalgésicos (QST)], o sistema inibitório descendente [modulação condicionada da dor (QST + CPM)], a excitabilidade cortical (parâmetros da EMT) e o BDNF foram alterados após a intervenção. Resultados: Houve interação significativa (tempo versus grupo) em relação aos escores de dor, evidenciados pela escala análoga visual analógica de dor (EVA) (análise de variância, P<0,01). Análise post hoc mostrou que, em comparação com intervenção sham, o tratamento com EMTr reduziu em 30,21% os escores diários de dor (95% intervalo de confiança [IC] de -39,23 - -21,20) e em 44,56% o uso de analgésicos (-57,46 - -31,67). Comparado com o sham, o grupo que recebeu EMTr ativa aprimorou o sistema corticoespinal inibitório (redução de 41,74% no QST+CPM, P<0,05), reduziu em 23,94% a facilitação intracortical (P=0,03), aumentou em 52,02% o potencial evocado motor (P=0,02) e apresentou aumento de 12,38 ng/ml no nível sérico de BDNF (IC 95%=2,32-22,38). O grupo que recebeu EMTr demonstrou aumento na média dos escores B-PCP:S (P<0.03), redução de 45% no número de doses analgésicas diárias (P<0.003) e melhora na qualidade do sono (P<0.01). Nenhum efeito adverso foi observado. Conclusões: O tratamento com 10 sessões de EMTr de alta frequência (10 Hz) foi associado com significativa melhora na SDM crônica. EMTr reduziu os escores de dor, diminuiu o uso de analgésicos e melhorou a qualidade do sono. Os resultados do estudo também sugerem que os efeitos analgésicos da EMTr na SDM crônica foram mediados por mecanismos top-down regulation, que aumentaram a atividade do sistema corticoespinal inibitório, bem como a secreção de BDNF. / Introduction: Although the complete pathophysiology of MPS remains unknown, cumulative evidences suggest that in chronic pain the inhibitory systems are defective, as indexed by the weakening motor cortex intracortical disinhibition. The intracortical disinhibition can be partially reverted by treatment with noninvasive brain stimulation techniques such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Although rTMS studies have shown promising results, few ones have assessed simultaneously its effect on behavioral, biochemical and neurophysiological measures. Thus, this study assessed the effect of rTMS on pain and, considering its action on the function of the inhibitory cortical and intracortical systems, this trial also evaluated cortical excitability parameters and levels of a neuroplasticity mediator BDNF, after rTMS treatment or a sham intervention in patients with chronic MPS. Objectives: To compare the effect of 10 sessions of rTMS with sham intervention effects in the cortical and subcortical nociceptive pathways (cortical excitability parameters and peripheral thermoalgesic thresholds), in the functional capacity, quality of sleep, pain levels, descending pain modulatory system and in BDNF serum levels in patients with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Thus, the hypothesis of this study is that 10 sessions of rTMS, when compared with sham intervention result in improvement in pain levels in subjects with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Methods: Twenty-four female aged 19-65 diagnosed with MPS of jaw-cranial-cervical complex for at least three months prior to recruitment and with neuropathic pain component (score equal or higher than four in the DN4 - neuropathic pain diagnostic questionnaire) were randomized to receive ten sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (n = 12) at 10 Hz or a sham intervention (n = 12). The study tested if pain [quantitative sensory testing (QST)], the descending inhibitory systems [conditioned pain modulation (QST+CPM)], the cortical excitability (TMS parameters) and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have changed after intervention. Results: There was a significant interaction (time vs. group) regarding the main outcomes of the pain scores as indexed by the visual analogue scale on pain (analysis of variance, P<0.01). Post hoc analysis showed that compared with sham intervention, the treatment decreased daily pain scores by 30.21% (95% confidence interval [CI] -39.23 - -21.20) and analgesic use by 44.56 (-57.46 - -31.67). Compared to sham intervention group, the rTMS group enhanced the corticospinal inhibitory system (41.74% reduction in QST+CPM, P<0.05), decreased by 23.94% the intracortical facilitation (P=0.03), and showed an increase of 52.02% the motor evoked potential (P=0.02) and presented 12.38 ng/mL higher serum BDNF (95%CI=2.32 - 22.38). rTMS group showed an increase in mean scores B-PCP: S (P <0.03), 45% reduction in the number of daily analgesic doses (P <0.003) and significantly better sleep quality (P <0.01). No adverse event was observed. Conclusions: The treatment with 10 sessions of high-frequency rTMS (10 Hz) was associated with significant improvement in chronic MPS. rTMS reduced pain scores, lowered analgesic use and improved sleep quality. The results also suggested that the rTMS analgesic effects in chronic MPS were mediated by top-down regulation mechanisms enhancing the activity of the corticospinal inhibitory system and that this effect involved an increase in BDNF secretion.

O circuito neuronal relacionado à depressão na doença de Parkinson (DP), assim como os efeitos da terapia antidepressiva nestes pacientes, não é bem estabelecido. Os métodos de neuroimagem podem levar ao melhor conhecimento da patogênese e também dos mecanismos de ação relacionados a um tipo específico de tratamento. Para avaliar as diferenças da atividade neuronal, comparamos 21 pacientes com DP e diagnóstico de depressão e 16 sem depressão através de ressonância magnética funcional (RMf) em uma tarefa cognitiva que inclui percepção emocional e escolha forçada com duas opções. Estes 21 pacientes deprimidos foram aleatorizados em dois grupos de tratamento por 4 semanas: estimulação magnética transcraniana (EMT) ativa sobre o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo ( 5 Hz EMT - 120% do limiar motor) com pílula placebo e EMT placebo com 20 mg diária de fluoxetina. Os pacientes foram submetidos a um experimento de RMf cujo paradigma foi relacionado a eventos apresentação visual de faces de conteúdo emocional. Os pacientes sem depressão realizaram RMf duas vezes (teste reteste) e os deprimidos quatro vezes (duas vezes antes e duas depois do tratamento). As imagens dos pacientes com DP e depressão demonstraram menor atividade no córtex pré-frontal medial quando comparados aos pacientes com DP sem depressão. Ambos os subgrupos de pacientes com DP e depressão apresentaram melhora significativa e similar dos sintomas da depressão. Após o tratamento com EMT ativa observou-se menor atividade do giro fusiforme esquerdo, do cerebelo e do córtex pré-frontal dorsolateral direito e maior atividade do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e do cíngulo anterior nas imagens de RMf quando comparados àquelas antes do tratamento. Por outro lado a fluoxetina determinou aumento da atividade do córtex pré-motor direito e do córtex pré-frontal medial direito em imagens de RMf realizadas após o tratamento. Observou-se efeito de interação entre os grupos (tempo (pré x pós) versus tipo de tratamento (fluoxetina x EMT)) no córtex préfrontal medial esquerdo sendo maior o aumento no grupo tratado com EMT. Nossos achados mostraram: 1) padrão diferente de atividade cerebral em pacientes com DP com e sem depressão; 2) efeitos antidepressivos da EMT e da fluoxetina foram semelhantes e significativos;e 3) em pacientes com DP e depressão os efeitos da EMT e fluoxetina são associados a diferentes mudanças da atividade cerebral, e em ambos as áreas encontradas são parte da rede neural relacionada à depressão. / The neural circuitry underlying depression in patients with Parkinson\'s disease (PD) is unknown, let alone the treatment effects of antidepressant therapy. Neuroimaging methods can give insights into the pathogenesis of depression and also in the mechanisms of action related to specific treatment choice. In order to evaluate differences between PD patients with and without concomitant depression we studied 21 patients with PD and depression and 16 PD patients without depression using fMRI. All patients were examined using an event-related fMRI paradigm based on visual presentation of faces with emotional content in a two options forced choice task. Furthermore the twenty-one PD depressed patients were randomized in two active treatment groups for 4 weeks: active rTMS over left dorsolateral prefrontal cortex (5 Hz rTMS - 120% motor threshold) with placebo pill and sham rTMS with fluoxetine 20 mg/day. Event-related fMRI with emotional stimuli was performed before and after treatment - in two sessions (test and re-test) at each time point. The same test-retest approach was adopted in the group of non-depressed PD patients. The analysis showed significant differences between depressed and non-depressed PD patients in the medial pre-frontal cortex, with reduced activation as detected by BOLD effect in the later group. The two groups of depressed PD patients showed a had a significant treatment effect, and with similar mood improvement. After rTMS treatment, there were brain activity decreases in left fusiform gyrus, cerebellum and right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and brain activity increases in left DLPFC and anterior cingulate gyrus as compared to baseline. In contrast, after fluoxetine treatment, there was brain activity increases in right premotor and right medial prefrontal cortex. There was a significant interaction effect between groups versus time in the left medial prefrontal cortex, suggesting that the activity in this area changed differently in the two treatment groups. Our findings show that medial prefrontal cortex is a critical area in the depression neural circuitry in PD. Antidepressant effects of rTMS and fluoxetine in PD are associated with changes in different areas of the depression-related neural network.

Tinnitus is a common and often severely disabling symptom that is characterized by the perceived sensation of sound in the absence of an external stimulus. Traditional treatment approaches have limited efficacy. It is assumed, that tinnitus is connected with dysfunctional activation of neuronal plasticity induced by altered sensory and somatosensory input. Adaptive neuroplastic processes alter the balance between excitatory and inhibitory function of the auditory system at several levels. Functional imaging studies in tinnitus patients have revealed increased neronal activity of primary auditory cortex (PAC). Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) induces changes of neuronal activity that outlast the stimulation period. Low-frequency rTMS over the PAC region results in a decrease of cortical activity by inducing long term depression (LTD) and leads to reduced tinnitus perception. The aim of this study was to assess in prospective randomized placebo- controlled study the ability of active low-frequency rTMS guided by frameless stereotaxy to affect symptoms of chronic tinnitus compared to placebo stimulation. Treatment outcome was assessed by subjective specific questionnaires; Tinnitus Handicap Inventory (THI), Tinnitus Questionnaire (TQ) and Visual analogue scales (VAS1, VAS2)...

Introdução: Níveis elevados de ansiedade têm sido associados com intensidade e comportamento da dor em pacientes com dores aguda e crônica. Foi observado, em indíviduos com síndrome dolorosa miofascial (SDM), que o estresse e a ansiedade aumentam a predisposição para o desenvolvimento de pontos-gatilhos miofasciais. Adicionalmente a isto, existe a tendência do indivíduo experimentar emoções negativas em situações de estresse (neuroticismo), característica de personalidade associada ao traço de personalidade, que pode influenciar negativamente na experiência de dor. Indivíduos com alta ansiedade-traço são geralmente hipersensíveis a estímulos e psicologicamente mais reativos. É concebível supôr a coexistência de alteração na excitabilidade cortical, entre dor crônica e ansiedade nestes pacientes. Para melhorar a compreensão dos mecanismos centrais relacionados à ansiedade e à dor crônica, avaliou-se os parâmetros de excitabilidade cortical, usando estimulação magnética transcraniana (EMT), pulso único e pareado. Nossa hipótese é que a excitabilidade corticoespinhal seja modulada pela ansiedade favorecendo a perda de influxo inibitório descendente. Objetivos: O presente estudo teve como objetivo responder a três perguntas relacionadas à síndrome dolorosa miofascial (SDM): 1) A excitabilidade do córtex motor está relacionada com a ansiedade-traço? 2) A ansiedade-traço modula alterações da excitabilidade corticoespinhal, após dor evocada pelo Quantitative Sensory Testing (QST)? 3) A ansiedade-traço prevê resposta à dor evocada pelo QST, se receber simultaneamente um estímulo heterotópico [Conditioned Pain Modulation (CPM)]? Pacientes e métodos: Foram incluídas mulheres com SDM (n = 47) e controles saudáveis (n = 11), com idade entre 19 e 65 anos. A excitabilidade do córtex motor foi avaliada pela EMT, e a ansiedade foi avaliada com base no Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE). A incapacidade relacionada à dor foi avaliada pelo perfil da escala de dor crônica para a população brasileira (B:PCP:S), e as medidas psicofísicas da dor foram medidas pelo QST e CPM. Resultados: Nas pacientes, a ansiedade-traço foi positivamente correlacionada com a facilitação intracortical (FIC) no baseline e após a dor evocada pelo QST (β = 0,05 e β = 0,04, respectivamente) e negativamente relacionada com o período de silêncio cortical (PSC) no baseline e após a dor evocada pelo QST (β = -1,17 e β = -1,23, respectivamente) (P <0,05 para todas as comparações). Após dor evocada pelo QST, a incapacidade relacionada à dor crônica foi positivamente correlacionada com a FIC (β = 0,02) (P <0,05). Os escores de dor durante o CPM foram positivamente correlacionados com a ansiedadetraço, quando a incapacidade relacionada à dor crônica foi igualmente alta (β = 0,39, P = 0,02). A excitabilidade cortical das controles saudáveis permaneceu inalterada após o QST. Conclusões: Estes resultados sugerem que, na SDM, o desequilíbrio entre os sistemas excitatórios e inibitórios descendentes do trato corticoespinhal está associado concomitantemente a maiores níveis de ansiedade-traço e maiores níveis de incapacidade funcional ocasionados pela dor crônica. / Background: High levels of anxiety have been associated with the intensity and pain behavior in patients with acute and chronic pain. It was observed that in subjects with myofascial pain (SDM), stress and anxiety syndrome increase the predisposition for the development of myofascial trigger points. In addition to this, there is a tendency of individuals to experience negative emotions in stressful situations (neuroticism), personality characteristic associated with trait personality that may negatively influence in the experience of pain. Individuals with higher trait anxiety are usually hypersensitive to stimuli and more psychologically reactive. It is conceivable to assume the co-existence of change in cortical excitability, chronic pain and anxiety, in these patients. To improve the understanding of the central mechanisms related to anxiety and chronic pain, we assessed cortical excitability parameters by single and paired pulse transcranial magnetic stimulation (TMS). We hypothesize that corticospinal excitability is modulated by anxiety favoring loss of descendent inhibitory influx. Objectives: This study aimed to answer three questions related to chronic myofascial pain syndrome (MPS): 1) Is the motor cortex excitability, as assessed by transcranial magnetic stimulation parameters (TMS), related to state-trait anxiety? 2) Does anxiety modulate corticospinal excitability changes after evoked pain by Quantitative Sensory Testing (QST)? 3) Does the state-trait anxiety predict the response to pain evoked by QST if simultaneously receiving a heterotopic stimulus [Conditional Pain Modulation (CPM)]? Patient and methods: We included females with chronic MPS (n=47) and healthy controls (n=11), aged from 19 to 65 years. Motor cortex excitability was assessed by TMS, and anxiety was assessed based on the State-Trait Anxiety Inventory. The disability related to pain (DRP) was assessed by the Profile of Chronic Pain scale for the Brazilian population (B:PCP:S), and the psychophysical pain measurements were measured by the QST and CPM. Results: In patients, trait-anxiety was positively correlated to intracortical facilitation (ICF) at baseline and after QST evoked pain (β= 0.05 and β= 0.04, respectively) and negatively correlated to the cortical silent period (CSP) (β= -1.17 and β= -1.23, respectively) (P <0.05 for all comparisons). After QST evoked pain, the DRP was positively correlated to ICF (β= 0.02) (P<0.05). Pain scores during CPM were positively correlated with trait-anxiety when it was concurrently with high DRP (β= 0.39; P= 0.02). Controls’cortical excitability remained unchanged after QST. Conclusions: These findings suggest that, in chronic MPS, the imbalance between excitatory and inhibitory descending systems of the corticospinal tract is associated with higher trait-anxiety concurrent with higher DRP.

Introdução: Embora a completa fisiopatologia da SDM permaneça desconhecida, evidências sugerem que na dor crônica os sistemas inibitórios são deficitários, como demonstrado pelo enfraquecimento da inibição intracortical do córtex motor. No entanto, a desinibição intracortical pode ser parcialmente revertida pelo tratamento com técnicas de estimulação cerebral não invasiva, tais como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Embora estudos com EMTr tenham mostrado resultados promissores, poucos têm avaliado simultaneamente seus efeitos em medidas comportamentais, bioquímicas e neurofisiológicas. Assim, neste estudo avaliamos o efeito da EMTr na dor e, considerando a sua ação na função dos sistemas inibitórios corticais e intra-corticais, também investigamos parâmetros de excitabilidade cortical e níveis do mediador de neuroplasticidade BDNF, após tratamento com EMTr ou intervenção sham, em indivíduos com SDM crônica. Objetivos: Comparar o efeito de 10 sessões de EMTr ao da intervenção sham na função das vias nociceptivas cortical e subcortical (limiares de excitabilidade cortical e limiares termoalgésicos periféricos), na capacidade funcional, na qualidade do sono, nos níveis de dor, no sistema modulatório descendente de dor e nos níveis séricos de BDNF, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Assim, a hipótese deste estudo é que 10 sessões de EMTr, quando comparada com intervenção sham está associada com melhora nos níveis de dor, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Métodos: Vinte e quatro participantes do sexo feminino, com idades entre 19-65 anos, diagnosticadas com SDM do complexo craniocervicomaxilar por pelo menos 3 meses anteriores ao recrutamento e que evidenciaram componente neuropático (escore igual ou maior a quarto no DN4 – questionário para diagnóstico de dor neuropática), foram randomizadas para receber dez sessões de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) (n = 12) de 10 Hz ou intervenção sham (n = 12). O estudo avaliou se a dor [limiares termoalgésicos (QST)], o sistema inibitório descendente [modulação condicionada da dor (QST + CPM)], a excitabilidade cortical (parâmetros da EMT) e o BDNF foram alterados após a intervenção. Resultados: Houve interação significativa (tempo versus grupo) em relação aos escores de dor, evidenciados pela escala análoga visual analógica de dor (EVA) (análise de variância, P<0,01). Análise post hoc mostrou que, em comparação com intervenção sham, o tratamento com EMTr reduziu em 30,21% os escores diários de dor (95% intervalo de confiança [IC] de -39,23 - -21,20) e em 44,56% o uso de analgésicos (-57,46 - -31,67). Comparado com o sham, o grupo que recebeu EMTr ativa aprimorou o sistema corticoespinal inibitório (redução de 41,74% no QST+CPM, P<0,05), reduziu em 23,94% a facilitação intracortical (P=0,03), aumentou em 52,02% o potencial evocado motor (P=0,02) e apresentou aumento de 12,38 ng/ml no nível sérico de BDNF (IC 95%=2,32-22,38). O grupo que recebeu EMTr demonstrou aumento na média dos escores B-PCP:S (P<0.03), redução de 45% no número de doses analgésicas diárias (P<0.003) e melhora na qualidade do sono (P<0.01). Nenhum efeito adverso foi observado. Conclusões: O tratamento com 10 sessões de EMTr de alta frequência (10 Hz) foi associado com significativa melhora na SDM crônica. EMTr reduziu os escores de dor, diminuiu o uso de analgésicos e melhorou a qualidade do sono. Os resultados do estudo também sugerem que os efeitos analgésicos da EMTr na SDM crônica foram mediados por mecanismos top-down regulation, que aumentaram a atividade do sistema corticoespinal inibitório, bem como a secreção de BDNF. / Introduction: Although the complete pathophysiology of MPS remains unknown, cumulative evidences suggest that in chronic pain the inhibitory systems are defective, as indexed by the weakening motor cortex intracortical disinhibition. The intracortical disinhibition can be partially reverted by treatment with noninvasive brain stimulation techniques such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Although rTMS studies have shown promising results, few ones have assessed simultaneously its effect on behavioral, biochemical and neurophysiological measures. Thus, this study assessed the effect of rTMS on pain and, considering its action on the function of the inhibitory cortical and intracortical systems, this trial also evaluated cortical excitability parameters and levels of a neuroplasticity mediator BDNF, after rTMS treatment or a sham intervention in patients with chronic MPS. Objectives: To compare the effect of 10 sessions of rTMS with sham intervention effects in the cortical and subcortical nociceptive pathways (cortical excitability parameters and peripheral thermoalgesic thresholds), in the functional capacity, quality of sleep, pain levels, descending pain modulatory system and in BDNF serum levels in patients with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Thus, the hypothesis of this study is that 10 sessions of rTMS, when compared with sham intervention result in improvement in pain levels in subjects with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Methods: Twenty-four female aged 19-65 diagnosed with MPS of jaw-cranial-cervical complex for at least three months prior to recruitment and with neuropathic pain component (score equal or higher than four in the DN4 - neuropathic pain diagnostic questionnaire) were randomized to receive ten sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (n = 12) at 10 Hz or a sham intervention (n = 12). The study tested if pain [quantitative sensory testing (QST)], the descending inhibitory systems [conditioned pain modulation (QST+CPM)], the cortical excitability (TMS parameters) and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have changed after intervention. Results: There was a significant interaction (time vs. group) regarding the main outcomes of the pain scores as indexed by the visual analogue scale on pain (analysis of variance, P<0.01). Post hoc analysis showed that compared with sham intervention, the treatment decreased daily pain scores by 30.21% (95% confidence interval [CI] -39.23 - -21.20) and analgesic use by 44.56 (-57.46 - -31.67). Compared to sham intervention group, the rTMS group enhanced the corticospinal inhibitory system (41.74% reduction in QST+CPM, P<0.05), decreased by 23.94% the intracortical facilitation (P=0.03), and showed an increase of 52.02% the motor evoked potential (P=0.02) and presented 12.38 ng/mL higher serum BDNF (95%CI=2.32 - 22.38). rTMS group showed an increase in mean scores B-PCP: S (P <0.03), 45% reduction in the number of daily analgesic doses (P <0.003) and significantly better sleep quality (P <0.01). No adverse event was observed. Conclusions: The treatment with 10 sessions of high-frequency rTMS (10 Hz) was associated with significant improvement in chronic MPS. rTMS reduced pain scores, lowered analgesic use and improved sleep quality. The results also suggested that the rTMS analgesic effects in chronic MPS were mediated by top-down regulation mechanisms enhancing the activity of the corticospinal inhibitory system and that this effect involved an increase in BDNF secretion.

Introdução: Embora a completa fisiopatologia da SDM permaneça desconhecida, evidências sugerem que na dor crônica os sistemas inibitórios são deficitários, como demonstrado pelo enfraquecimento da inibição intracortical do córtex motor. No entanto, a desinibição intracortical pode ser parcialmente revertida pelo tratamento com técnicas de estimulação cerebral não invasiva, tais como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Embora estudos com EMTr tenham mostrado resultados promissores, poucos têm avaliado simultaneamente seus efeitos em medidas comportamentais, bioquímicas e neurofisiológicas. Assim, neste estudo avaliamos o efeito da EMTr na dor e, considerando a sua ação na função dos sistemas inibitórios corticais e intra-corticais, também investigamos parâmetros de excitabilidade cortical e níveis do mediador de neuroplasticidade BDNF, após tratamento com EMTr ou intervenção sham, em indivíduos com SDM crônica. Objetivos: Comparar o efeito de 10 sessões de EMTr ao da intervenção sham na função das vias nociceptivas cortical e subcortical (limiares de excitabilidade cortical e limiares termoalgésicos periféricos), na capacidade funcional, na qualidade do sono, nos níveis de dor, no sistema modulatório descendente de dor e nos níveis séricos de BDNF, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Assim, a hipótese deste estudo é que 10 sessões de EMTr, quando comparada com intervenção sham está associada com melhora nos níveis de dor, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Métodos: Vinte e quatro participantes do sexo feminino, com idades entre 19-65 anos, diagnosticadas com SDM do complexo craniocervicomaxilar por pelo menos 3 meses anteriores ao recrutamento e que evidenciaram componente neuropático (escore igual ou maior a quarto no DN4 – questionário para diagnóstico de dor neuropática), foram randomizadas para receber dez sessões de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) (n = 12) de 10 Hz ou intervenção sham (n = 12). O estudo avaliou se a dor [limiares termoalgésicos (QST)], o sistema inibitório descendente [modulação condicionada da dor (QST + CPM)], a excitabilidade cortical (parâmetros da EMT) e o BDNF foram alterados após a intervenção. Resultados: Houve interação significativa (tempo versus grupo) em relação aos escores de dor, evidenciados pela escala análoga visual analógica de dor (EVA) (análise de variância, P<0,01). Análise post hoc mostrou que, em comparação com intervenção sham, o tratamento com EMTr reduziu em 30,21% os escores diários de dor (95% intervalo de confiança [IC] de -39,23 - -21,20) e em 44,56% o uso de analgésicos (-57,46 - -31,67). Comparado com o sham, o grupo que recebeu EMTr ativa aprimorou o sistema corticoespinal inibitório (redução de 41,74% no QST+CPM, P<0,05), reduziu em 23,94% a facilitação intracortical (P=0,03), aumentou em 52,02% o potencial evocado motor (P=0,02) e apresentou aumento de 12,38 ng/ml no nível sérico de BDNF (IC 95%=2,32-22,38). O grupo que recebeu EMTr demonstrou aumento na média dos escores B-PCP:S (P<0.03), redução de 45% no número de doses analgésicas diárias (P<0.003) e melhora na qualidade do sono (P<0.01). Nenhum efeito adverso foi observado. Conclusões: O tratamento com 10 sessões de EMTr de alta frequência (10 Hz) foi associado com significativa melhora na SDM crônica. EMTr reduziu os escores de dor, diminuiu o uso de analgésicos e melhorou a qualidade do sono. Os resultados do estudo também sugerem que os efeitos analgésicos da EMTr na SDM crônica foram mediados por mecanismos top-down regulation, que aumentaram a atividade do sistema corticoespinal inibitório, bem como a secreção de BDNF. / Introduction: Although the complete pathophysiology of MPS remains unknown, cumulative evidences suggest that in chronic pain the inhibitory systems are defective, as indexed by the weakening motor cortex intracortical disinhibition. The intracortical disinhibition can be partially reverted by treatment with noninvasive brain stimulation techniques such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Although rTMS studies have shown promising results, few ones have assessed simultaneously its effect on behavioral, biochemical and neurophysiological measures. Thus, this study assessed the effect of rTMS on pain and, considering its action on the function of the inhibitory cortical and intracortical systems, this trial also evaluated cortical excitability parameters and levels of a neuroplasticity mediator BDNF, after rTMS treatment or a sham intervention in patients with chronic MPS. Objectives: To compare the effect of 10 sessions of rTMS with sham intervention effects in the cortical and subcortical nociceptive pathways (cortical excitability parameters and peripheral thermoalgesic thresholds), in the functional capacity, quality of sleep, pain levels, descending pain modulatory system and in BDNF serum levels in patients with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Thus, the hypothesis of this study is that 10 sessions of rTMS, when compared with sham intervention result in improvement in pain levels in subjects with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Methods: Twenty-four female aged 19-65 diagnosed with MPS of jaw-cranial-cervical complex for at least three months prior to recruitment and with neuropathic pain component (score equal or higher than four in the DN4 - neuropathic pain diagnostic questionnaire) were randomized to receive ten sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (n = 12) at 10 Hz or a sham intervention (n = 12). The study tested if pain [quantitative sensory testing (QST)], the descending inhibitory systems [conditioned pain modulation (QST+CPM)], the cortical excitability (TMS parameters) and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have changed after intervention. Results: There was a significant interaction (time vs. group) regarding the main outcomes of the pain scores as indexed by the visual analogue scale on pain (analysis of variance, P<0.01). Post hoc analysis showed that compared with sham intervention, the treatment decreased daily pain scores by 30.21% (95% confidence interval [CI] -39.23 - -21.20) and analgesic use by 44.56 (-57.46 - -31.67). Compared to sham intervention group, the rTMS group enhanced the corticospinal inhibitory system (41.74% reduction in QST+CPM, P<0.05), decreased by 23.94% the intracortical facilitation (P=0.03), and showed an increase of 52.02% the motor evoked potential (P=0.02) and presented 12.38 ng/mL higher serum BDNF (95%CI=2.32 - 22.38). rTMS group showed an increase in mean scores B-PCP: S (P <0.03), 45% reduction in the number of daily analgesic doses (P <0.003) and significantly better sleep quality (P <0.01). No adverse event was observed. Conclusions: The treatment with 10 sessions of high-frequency rTMS (10 Hz) was associated with significant improvement in chronic MPS. rTMS reduced pain scores, lowered analgesic use and improved sleep quality. The results also suggested that the rTMS analgesic effects in chronic MPS were mediated by top-down regulation mechanisms enhancing the activity of the corticospinal inhibitory system and that this effect involved an increase in BDNF secretion.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-04-20T13:14:55Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação de mestrado_Lívia Shirahige.pdf: 6896195 bytes, checksum: ceb28c31e441776f8f313f6f8a32964f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-20T13:14:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação de mestrado_Lívia Shirahige.pdf: 6896195 bytes, checksum: ceb28c31e441776f8f313f6f8a32964f (MD5) Previous issue date: 2016-07-12 / CAPES / A presente dissertação consiste em dois estudos que se propõem a compreender o padrão de atividade elétrica cortical de indivíduos migranosos (quando comparado à de indivíduos com outros tipos de cefaleia e saudáveis – estudo 1) e a qualidade da evidência do uso da estimulação cerebral não invasiva (ECNI) para o controle da dor de pacientes com migrânea (estudo 2). No primeiro estudo, os indivíduos foram submetidos a avaliações da excitabilidade do córtex visual e motor, no período interictal, antes e imediatamente após a estimulação visual por padrão reverso (EVPR). A resposta da excitabilidade do córtex motor foi realizada através das medidas de: (i) limiar motor de repouso (LMR), (ii) inibição e facilitação intracortical e (iii) amplitude do potencial evocado motor (PEM). A resposta da excitabilidade do córtex visual foi avaliada pela determinação do limiar de fosfeno (LF). A EVPR consistiu em um padrão quadriculado, alternando 600 vezes a uma frequência de 3,1 Hz. Durante a estimulação, foi avaliado o potencial evocado visual (PEV) a fim de observar se houve ou não habituação em cada indivíduo. Para garantir o mascaramento dos avaliadores, após as avaliações os indivíduos foram classificados em três grupos: (i) GM - migrânea; (ii) GOC - outros tipos de cefaleia e (iii) GS- saudável. Tal classificação foi feita de acordo com três diagnósticos concordantes: (i) avaliação clínica por um neurologista, (ii) avaliação segundo os critérios da International Classification of Headache Disorders, e (iii) de acordo com as respostas do diário de cefaleia, durante um mês. Dos 59 indivíduos incluídos no estudo, 25 foram classificados nos grupos GM, 23 no GOC e 11 no GS. Não houve diferença intergrupo quanto às características antropométricas e comportamentais, exceto para as variáveis inerentes à cefaleia. Também não houve diferença intergrupos antes e após a EVPR, em relação às medidas de excitabilidade cortical visual e motora. Detectou-se apenas uma redução significativa do LF após a estimulação, no GM (Z=-3,545, p=0,001) e GOC (Z=-3,608, p=0,000). Não houve diferença em relação às medidas de PEV intra e intergrupos. Em relação à ocorrência de habituação em cada grupo, não houve diferença entre grupos (X²=0,739; p=0,691). Desta forma, conclui-se que indivíduos com migrânea e com outras cefaleias apresentam aumento na excitabilidade do córtex visual após a EVPR. Pode-se inferir também que a ocorrência de déficit de habituação pode não estar associada exclusivamente aos mecanismos fisiopatológicos da migrânea. O segundo estudo foi uma revisão sistemática com metanálise em que se incluiu artigos (sem restrição linguística) das seguintes bases de dados: Medline, LILACS, CINAHL, Scopus, Web of Science e CENTRAL. Ao total, oito ensaios clínicos foram incluídos na análise quantitativa (153 migranosos submetidos ao protocolo real de ECNI e 143 à estimulação fictícia). Quatro estudos investigaram os efeitos da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) e quatro, os efeitos da estimulação magnética transcraniana (EMT). Não foi encontrado resultado significante na metanálise de efeitos das ECNI para intensidade da dor (tamanho do efeito – TE=-0,61; p=0,11), número de crises (TE=-0,44; p=0,22) e ingesta de medicamento (TE=-0,57; p=0,08). Ao considerar apenas os efeitos da ETCC, foi encontrada uma redução significativa para todas as variáveis de controle da dor (intensidade da dor: TE=-0,91, p=0,04; número de crises: TE=-0,75, p=0,004; ingesta de medicamento: TE=-0,64; p=0,03). Cefaleia e sonolência foram os efeitos adversos mais reportados durante ou após a aplicação das ECNI, sem diferença significativa de ocorrência em relação à estimulação fictícia, exceto para a cefaleia (odds ratio=3,55; p=0,02). A qualidade da evidência atual acerca do uso da ECNI no controle da dor de indivíduos com migrânea apresenta-se baixa ou muito baixa, e sugere que as ECNI não são efetivas quanto ao tratamento da migrânea. Contudo, a análise por subgrupo demonstra que a ETCC possui efeito de moderado a alto, e desta forma, pode ser uma alternativa não farmacológica promissora para o controle da dor, principalmente para a redução de ingesta medicamentosa. / The present dissertation was composed by two studies that aimed to understand what is the pattern of cortical electrical activity of individuals with migraine (study 1) and to evaluate the body of evidence of NIBS treatment for pain control in migraineurs (study 2). In the first study, the volunteers were submitted to an evaluation of motor and visual cortical excitability (before and immediately after visual stimulation), realized in interictal period. Motor cortical excitability was measured by: (i) resting motor threshold (RMT); (ii) intracortical inhibition and facilitation; (iii) motor evoked potential (MEP). Visual cortex excitability was evaluated by phosphene threshold (PT) assessment. Visual stimulation consisted of a checkerboard pattern, reversed for 600 times at a frequency of 3.1 Hz. During visual stimulation, the visual evoked potential (VEP) was measured, in order to evaluate the occurrence of habituation for each individual. After evaluation, subjects were classified into the groups, performed according to agreement of diagnoses in three steps: (i) evaluation by a neurologist (for clinical diagnosis); (ii) evaluation by International Classification of Headache Disorders criteria; (iii) evaluation by headache diary responses, filled in one month. The 59 included volunteers were classified in the groups: MG - migraine (n=25); OHG - other types of headache (n=23) and HG - healthy subjects (n=11). There was not intergroup difference in anthropometric and behavioral characteristics, except for variables related to headache. There were no differences between groups before and after stimulation regarding to measures of visual or motor cortical excitability. However, it was observed a decrease of PT after stimulation in MG (Z=-3.545, p=0.001) and OHG (Z=3.608, p=0.000). There was not difference in VEP measures within or between groups. Regarding to habituation occurrence in each group, there was not found difference (X²=0.739; p=0.691). Thus, individuals with migraine and other types of headache have an increase of visual cortex excitability after visual stimulation. We can also infer that the lack of habituation cannot be associated exclusively to the physiological mechanisms of migraine. The study two was a systematic review of clinical trials. The literature search comprised the following databases: MEDLINE, LILACS, CINAHL, Scopus, Web of Science and CENTRAL, with no language restriction. Eight studies were included in quantitative analysis (153 migraineurs submitted to the NIBS and 143 to sham stimulation). Four studies investigated tDCS effects and four TMS effects. It was not found significant results in the overall effect meta-analysis (tDCS and TMS effects) for pain intensity (SMD=-0.61; p=0.11), number of attacks (SMD=-0.44; p=0.22) and painkiller intake (SMD=-0.57; p=0.08). In subgroup analysis, it was found a significant decrease for all pain control measures (pain intensity: SMD=-0.91, p=0.04; frequency of attacks: SMD=-0.75, p=0.004; painkiller intake: SMD=-0.64; p=0.03), only for tDCS. Headache and sleepiness were the most reported adverse effects during or after NIBS application, without difference in relation to sham stimulation (except to headache in sensitivity analysis (odds ratio=3.55; p=0.02). Therefore, quality of evidence in relation to NIBS treatment on pain control for migraineurs still remains low or very low. Perhaps NIBS are not effective for migraine treatment. However, subgroup analysis suggests that tDCS have moderate to high effect, with moderate level of recommendation. These results may indicate that tDCS could be a promising nonpharmacological approach for pain control, mainly for painkiller intake reduction.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-04-20T13:29:35Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_Lorena Melo.pdf: 5009694 bytes, checksum: 8c547ec6fe15f072172ade3743762b9f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-20T13:29:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_Lorena Melo.pdf: 5009694 bytes, checksum: 8c547ec6fe15f072172ade3743762b9f (MD5) Previous issue date: 2016-07-12 / CAPES / A presente dissertação apresenta dois estudos com o intuito de avançar no conhecimento das repercussões das estimulações cerebelares no aprendizado motor e equilíbrio de indivíduos saudáveis. O estudo 1 se propôs a investigar os efeitos polaridade-dependentes da estimulação transcraniana por corrente contínua cerebelar (ETCCc) no equilíbrio de indivíduos saudáveis. O estudo 2, verificou os efeitos da ETCCc e da estimulação magnética transcraniana repetitiva cerebelar (EMTr-c) no aprendizado motor de saudáveis. No primeiro estudo, 15 voluntárias saudáveis e destras foram submetidas a três sessões de ETCCc (anódica, catódica e sham) no hemisfério cerebelar direito em ordem contrabalanceada. Em cada sessão, o equilíbrio estático e dinâmico foi avaliado pela ferramenta Biodex Balance System antes e após cada estimulação, através dos testes Athlete Single Leg Stability e Limits of Stability. Os resultados apontaram para uma piora no equilíbrio estático após a ETCCc catódica, avaliado pelo Athlete Single Leg Stability do membro inferior esquerdo em comparação com os valores basais (p=0,01) e com a ETCCc sham (p=0,04). Dessa forma, é possível afirmar que a ETCCc catódica foi capaz de interferir no equilíbrio estático de indivíduos saudáveis. O segundo estudo foi realizado com 18 voluntários destros, submetidos a seis sessões em ordem contrabalanceada. As sessões consistiram na aplicação dos seguintes protocolos sobre o hemisfério cerebelar esquerdo: (i) ETCCc anódica; (ii) ETCCc catódica; (iii) ETCCc sham; (iv) EMTr-c 10 Hz; (v) EMTr-c 1 Hz e (vi) EMTr-c sham. O aprendizado motor online (durante a estimulação) e offline (após a estimulação) foi avaliado através do teste de reação serial (aquisição e evocação) e teste de escrita (duração total e precisão do movimento), respectivamente. Foi observado que para o aprendizado motor online, as EMTr-c 1 Hz (p=0,018) e 10 Hz (p=0,010) e ETCCc catódica (p=0,001) foram capazes de alterar a aquisição, enquanto que todas as estimulações (p<0,05), com exceção da anódica (p=0,126), foram capazes de interferir na evocação da sequência aprendida. Em relação ao aprendizado motor offline, houve redução da duração total da escrita para todas as condições de estimulação (p<0,05). Para a precisão do movimento, houve melhora apenas para as condições: ETCCc anódica (p=0,003), EMTr-c 1 Hz (p=0,006) e 10 Hz (p=0,014). Portanto, a EMTr-c parece melhorar o aprendizado motor independente da frequência de estimulação e do momento da execução da tarefa (online ou offline). Por outro lado, o efeito da ETCCc mostra-se polaridade-dependente, visto que apenas a ETCCc anódica melhorou o aprendizado offline e a catódica apresentou melhores resultados para o aprendizado online. / This dissertation comprises two studies in order to understand the effects of cerebellar stimulations on motor learning and postural balance of healthy individuals. The first experiment (study 1) aimed to investigate the polarity-dependent effects of cerebellar transcranial direct current stimulation (ctDCS) on postural balance in healthy volunteers. The second experiment (study 2) aimed to evaluate ctDCS and cerebellar repetitive transcranial magnetic stimulation (c-rTMS) effects on motor learning in healthy individuals. In the first study, 15 righ-handed healthy volunteers were submitted to three ctDCS sessions (anodal, cathodal and sham) in a counterbalanced order. In each session, static and dynamic balance were evaluated by the Biodex Balance System before and after each stimulation through the Athlete Single Leg Stability and Limits of Stability tests. It was found a worsening static balance after cathodal ctDCS, assessed by Left Athlete Single Leg Stability test when compared to baseline (p=0.01) and sham stimulation (p=0.04). Thus, it is reasonable to assume that cathodal ctDCS was able to interfere on static balance in healthy individuals. The second experiment (study 2) was performed with 18 righthanded volunteers submitted to six session in a counterbalanced order. In each session, the left cerebellar hemisphere was modulated by the following protocols: (i) Anodal ctDCS; (ii) Cathodal ctDCS; (iii) Sham ctDCS; (iv) 10 Hz c-rTMS; (v) 1 Hz crTMS and (vi) Sham c-rTMS. Motor learning was evaluated during (online) or after (offline) stimulation protocols by the serial reaction test (acquisition and evoking phases) and handwriting test (duration and movement precision), respectively. It was observed that for online motor learning, 1 Hz c-rTMS (p=0.018) and 10 Hz (p=0.010) and also cathodal ctDCS (p=0.001), were able to interfere on acquisition phase. All stimulations (p<0.05) except for anodal ctDCS (p=0.126) were able to interfere when the learned sequence was evoked. Regarding offline motor learning, results revealed a reduction of duration for all stimulation conditions. However, for movement precision it was found an improvement for anodal ctDCS (p=0.003), 1 Hz c-rTMS (p=0.006) and 10 Hz c-rTMS (p=0.014). Therefore, c-rTMS seems to improve motor learning independently of stimulation frequency and time (online or offline). On the other hand, ctDCS effects were polarity-dependent since anodal ctDCS was capable to modulate offline learning, while cathodal ctDCS showed better results for online motor learning performance.