Comme son titre l’indique, ce mémoire porte sur la modélisation de l’activation des neurones excitateurs du cerveau, plus particulièrement dans l’hippocampe. L’étude de cette zone est particulièrement importante car elle joue un rôle de premier plan dans les processus de mémorisation et d’apprentissage. À partir d’un cerveau de rat tranché en fines lamelles, quelques synapses (avec leur environnement) ont été reconstruites en trois dimensions. Puis, grâce au logiciel de simulation par éléments finis COMSOL, il a été possible de vérifier l’impact de différents facteurs (pré et postsynaptiques) sur l’activation des récepteurs AMPA et NMDA. Ce qui différencie les présentes simulations, c’est le souci de créer un environnement le plus réaliste possible, principalement en ce qui a trait à la géométrie, à la température ainsi qu’au phénomène de «spillover».

Les études GWAS associent les variantes du gène Fxr1 à la schizophrénie, les maladies bipolaires, l’insomnie et la durée du sommeil. Gsk3β peut directement phosphoryler et ainsi réguler négativement Fxr1. De plus, les interactions fonctionnelles entre Gsk3β et Fxr1 sont associées avec la stabilité émotionnelle chez les humains. Comment Gsk3β-Fxr1 régule l’activité neuronale, la plasticité et le comportement reste inconnu. Gsk3β peut être activé en aval des récepteurs D2 de dopamine. L’activité de Gsk3β peut être modulée par les stabilisateurs d’humeur, les antipsychotiques et les antidépresseurs en régulant des comportements. Néanmoins, les corrélations neuroanatomiques de Gsk3β en aval des récepteurs D2 restent inexplorées. Nous avons étudié, en premier lieu, les relations de Gsk3β-Fxr1 avec l’activité neuronale et les comportements. Nous avons découvert que Fxr1 et son régulateur négatif Gsk3β affectent les comportements liés à l’anxiété ainsi que la neurotransmission glutamatergique via la régulation des récepteurs AMPA synaptiques. Deuxièmement, nous avons exploré l’Implication de Gsk3β-Fxr1 dans la plasticité synaptique et le sommeil. Nous avons constaté que Fxr1 est le régulateur central («maître») de la mise à l’échelle synaptique homéostatique. D’ailleurs, il est aussi engage dans l’homéostasie du sommeil et module la force synaptique en régulant les transcripts impliqués dans la synthèse locale des protéines et la structure synaptique. Troisièmement, dans le but de comprendre les corrélations neuroanatomiques nous avons généré une carte des neurones exprimant des récepteurs D2 de tout le cortex et leurs projections. En quatrième lieu, nous avons visé d’investiguer les fonctions de Gsk3β en aval des récepteurs D2 dépendamment de leur emplacement anatomique. L’invalidation (knockout) intersectoriel de Gsk3β dans les neurones D2 du cortex préfrontal murin par CRISPR/Cas9 nous a permis de révéler sa contribution dans la régulation des comportements cognitifs, sociaux et de ceux associés à l’humeur. En résumé, cette thèse de doctorat élucide les fonctions de Fxr1 dans le cerveau tout en démontrant l’utilité du CRISPR/Cas9 dans le ciblage génétique ayant pour but d’explorer les fonctions des gènes spécifiquement dans un circuit donné. / Variants in Fxr1 gene are GWAS-associated to schizophrenia, bipolar disorders, insomnia, and sleep duration. Gsk3β can directly phosphorylate and negatively regulate Fxr1. Moreover, functional interaction between Gsk3β and Fxr1 is associated with emotional stability in humans. How Gsk3β-Fxr1 regulates neuronal activity, plasticity and behaviors remains unclear. Gsk3β can be activated downstream of dopamine D2 receptors. Gsk3β activity can be modulated by mood stabilizers, antipsychotics and antidepressants to regulate behaviors. Nevertheless, neuroanatomical correlates of Gsk3β functions downstream of D2 receptors remain elusive. First, we investigated the relationship of Gsk3β-Fxr1 to neuronal activity and behaviors. We discovered that Fxr1 and its negative regulator Gsk3β affect anxiety-related behaviors and glutamatergic neurotransmission via regulation of synaptic AMPA receptors. Second, we addressed the involvement of Gsk3β-Fxr1 in synaptic plasticity and sleep. We discovered that Fxr1 is a master regulator of homeostatic synaptic scaling. Moreover, it is engaged during sleep homeostasis to modulate synaptic strength via regulation of transcripts involved in local protein synthesis and synaptic structure. Third, to understand neuroanatomical correlates of D2 receptor signaling we generated a cortex-wide map of D2 expressing neurons and their projection targets. Fourth, we aimed to understand anatomically defined functions of Gsk3β downstream of D2 receptors. CRISPR/Cas9 mediated intersectional knockout of Gsk3β in D2 neurons of mPFC elucidated its contribution to the regulation of cognitive, social and mood-related behaviors. Overall, this thesis sheds light on brain functions of a GWAS-identified risk gene Fxr1 and shows the utility of intersectional CRISPR/Cas9 mediated genetic targeting for the interrogation of circuitspecific functions of genes.

Thèse de doctorat : Sciences du vivant. Neurosciences : Strasbourg 1 : 2007. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 17 p.

Le corps carotidien est le principal senseur périphérique de l'oxygène impliqué dans le contrôle de la ventilation en condition de base et en réponse à l'hypoxie. Cette sensibilité se développe avec l'âge postnatal. Une activité inadéquate du corps carotidien en période néonatale peut prédisposer le nouveau-né prématuré à des instabilités respiratoires. La cotransmission par l'acétylcholine (récepteurs nicotiniques) et l'adénosine tri-phosphate (récepteurs purinergiques P2X) joue un rôle prépondérant dans le fonctionnement du corps carotidien chez le mammifère adulte, mais demeure très peu caractérisé chez le sujet en développement. L'objectif général de cet ouvrage est de déterminer, à l'aide de différentes approches méthodologiques, le rôle de l'acétylcholine et de l'adénosine tri-phosphate dans la ventilation, l'activité du corps carotidien et le maintien d'un patron stable de la rythmicité respiratoire chez le rat à différents âges de développement. La première étude de cet ouvrage montre que le blocage des récepteurs nicotiniques atténue la réponse ventilatoire à l'hypoxie de manière âge dépendante à l'intérieur de la gamme d'âges étudiés. Ces changements sont en partie liés à l'activation des récepteurs nicotiniques de type α7 localisés au niveau des corps carotidiens. La deuxième étude révèle que le blocage des récepteurs purinergiques de type P2X réduit l'activité ventilatoire et l'activité des corps carotidiens en condition de base et en réponse à l'hypoxie. Ces effets impliquent en partie les récepteurs exprimant la sous-unité P2X3. Contrairement aux récepteurs nicotiniques, dans la gamme d'âges que nous avons testés, la contribution des récepteurs P2X sur l'activité ventilatoire ainsi que sur l'activité des corps carotidiens demeure stable avec l'âge postnatal. Enfin, l'étude du blocage combiné des récepteurs nicotiniques et P2X chez le rat nouveau-né démontre une importante interaction sur l'homéostasie ventilatoire en condition de base, très prononcée lors des premiers jours de vie. Cette étude montre également une augmentation de la fréquence des apnées et du coefficient de variation de la ventilation minute suite au double blocage des récepteurs nicotiniques et purinergiques P2X. Ces instabilités respiratoires sont très accentuées chez le jeune rat de 4 jours de vie comparé à celui plus mature de 12 jours de vie. L'ensemble des études présentées dans cet ouvrage montre que la transmission cholinergique (nicotinique) et purinergique (adenosine tri-phosphate) joue un rôle déterminant dans la régulation de la respiration et le maintien d'un patron stable de l'activité respiratoire chez le rat en développement.

Premier relais des informations sensorielles et nociceptives périphériques, la moelle épinière est le siège de traitements dynamiques complexes. L'objectif de ce travail est de caractériser la transformation subie par le signal (sa fonction de transfert) et de quantifier l'impact des différents paramètres du réseau. Pour cela, nous avons utilisé une approche multidisciplinaire mêlant théorie et expérimentation au travers du développement d'une nouvelle plateforme d'expérimentation hybride, basée sur le logiciel NEURON. Nous avons construit un modèle réaliste du réseau de la corne dorsale et développé des outils théoriques de quantification du signal et de sa transformation, provenant de la théorie de l'information. Nous avons pu ainsi pu mettre en évidence l'importance des propriétés régénératives cellulaires ainsi que du contrôle inhibiteur sur le transfert de l'information nociceptive. Nous aboutissons ainsi à une approche novatrice de pharmacologie virtuelle pour l'étude de la douleur.

Apprendre de nouvelles séquences d'actions est l'une des fonctions cruciales du système nerveux central. Cet apprentissage est notamment assuré par les ganglions de la base ;ceux-ci jouent un rôle critique dans la sélection d'actions ou la prise de décisions en permettant l'apprentissage et la sélection des programmes moteurs les plus appropriés. Comprendre la physiologie de cette circuiterie neuronale hautement complexe et particulièrement celle du striatum - structure d'entrée des ganglions de la base - est donc d'une importance capitale dans l'amélioration de notre compréhension de ce système neuronal. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au rôle fonctionnel du récepteur NMDA (NMDA-R) dans une sous-population des neurones de projection, les neurones striatopallidaux. Ces récepteurs sont impliqués dans les modifications de l'efficacité synaptique à long terme et jouent donc un rôle central dans le mécanisme d'apprentissage. Notre travail démontre que le NMDA-R des neurones striatopallidaux est un élément essentiel de l'apprentissage au niveau des ganglions de la base. En effet, nous observons que des souris transgéniques, déficientes en NMDA-R spécifiquement dans les neurones striatopallidaux, disposent d'une capacité d'adaptation réduite aux modifications de leur environnement. De plus, nous démontrons que ces souris transgéniques présentent des connexions neuronales affaiblies susceptibles d'expliquer les altérations comportementales observées. Dans ce travail de thèse, nous avons également développé une stratégie expérimentale reposant sur l'utilisation d'outils optogénétiques afin de déterminer le rôle d'une population d'interneurones inhibiteurs du striatum, les "fast spiking interneurons" (FSI). Cette technique a été mise en oeuvre avec succès et nous avons validé son efficacité in vitro. Nous démontrons que cette approche permet un contrôle l'activité électrique des FSI à l'échelle de la milliseconde. Son application in vivo, combinée avec des paradigmes comportementaux, nous permettra d'élucider le rôle spécifique de cette sous-population neuronale, tant au niveau du contrôle moteur que de la prise de décisions, dans des situations physiologiques ou pathologiques. Dans son ensemble, le présent travail ouvre les portes vers une meilleure compréhension de l'orchestration de la microcircuiterie striatale. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les implants cochléaires permettent aux personnes atteintes de surdité profonde de percevoir des sons. La modélisation comportementale de la partie externe de l’implant a été réalisée avec le logiciel Matlab. L’étude du canal de transmission et sa modélisation utilisant des modèles électriques de tissus biologiques a été ensuite effectuée ainsi que l’étude du niveau de bruit introduit par le canal. Deux types de modulations différentes sont réalisés à l’émission chacune nécessitant un oscillateur. L’étude théorique et la création d’un nouveau modèle afin d’évaluer le bruit de phase ont été proposés. L’extraction du jitter à partir du bruit de phase et son impact sur la chaine de réception complète a été estimée. La compréhension précise et la modélisation des différentes parties de l’oreille humaine qui conduisent à la stimulation des terminaisons nerveuses sont décrites. Par la suite nous avons développé un nouveau modèle mécanique de l’organe de Corti et du déplacement des stéréociles, que nous avons validé à l’aide de données provenant d’expériences physiques. La modélisation mathématique de la synapse entre les cellules ciliées et les fibres nerveuses a été réalisée, afin d’obtenir le stimulus électrique relatif à un son perçu quelconque. De plus un nouveau modèle analogique décrivant la propagation de l’information nerveuse a été développé. En se basant sur la spectroscopie d’impédance électrochimique des tissus biologiques, nous avons créé un modèle électrique du fil d’électrodes inséré dans la cochlée. / Cochlear implants are used by severely deaf people for partial hearing sensation. Behavioral modeling of the external part of the cochlear implant was first performed using the software Matlab. Then the propagation channel was modeled using electrical analogy of the biological tissues. Noise extraction of the propagation channel was performed in order to obtain the specifications for the RF receiver. Two types of diverse modulations are performed in the transmitter each one requiring an oscillator. The theoretical study and the creation of a new model allowing phase noise estimation is also proposed in this document. Jitter estimation from phase noise was performed and significantly impacted the overall chain transmission, suggesting oscillators blocks optimization. The accurate heterogeneous modeling of the various part of the internal ear leading to auditory nerve excitation was developed. Then a new mechanical equivalent of the organ of Corti and stereocilia displacement was developed and confirmed by physical experiments. The synapse between the hair cells and nerve fibers was mathematically modeled, in order to obtain the electrical stimulus of the auditory nerve associated with a random sound stimulus. Furthermore a new analog model of the nerve fiber information propagation was realized in order to obtain a realistic electrical analogy with nerve fiber depolarization propagation. Based on impedance spectroscopy biological tissue characterization, we proposed a new electrical analogy of the system composed of the electrodes inserted inside the cochlea.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / Les cellules thalamocorticales (TC) du noyau ventro-postéro-latéral (VPL) du thalamus relayent l'information du système somatosensoriel (synapses excitatrices lemniscales aux dendrites proximaux) à la région correspondante du cortex, mais reçoivent également en rétro-propagation des projections du cortex (synapses excitatrices corticothalamiques aux dendrites distaux). Afin d'étudier l'intégration synaptique aux différentes parties de la cellule TC, nous avons bâti un modèle multi-compartimental à partir de reconstructions tridimensionnelles de cellules du noyau VPL, ce qui consiste en une discrétisation spatiale des dendrites en une multitude de segments associés à des circuits RC interconnectés. Nous avons pu dégager quantitativement l'impact de la géométrie cellulaire (taille d'arborisation et diamètre dendritique) sur l'amplitude et sur la durée des réponses au soma. Nous avons par la suite comparé l'intégration synaptique pour différentes distributions des entrées aux dendrites proximaux et distaux et sous différentes conditions de courants intrinsèques et de potentiel membranaire. Dans tous les cas, la sommation des entrées proximales induisait une réponse indépendante de la distribution, alors que la réponse aux entrées distales saturait lorsqu'elles étaient localisées aux mêmes branches. Nos résultats ont permis d'apporter une explication physiologique au patron d'organisation synaptique chez les cellules TC. / Thalamocortical (TC) cells from the ventroposterolateral (VPL) nucleus of the thalamus relay the somatosensory inputs (excitatory lemniscal synapses at proximal dendrites) to the corresponding cortical area, but also receive feedback excitatory inputs from the cortex (corticothalamic synapses at distal dendrites). The goal of this study was to compare the synaptic integration of inputs coming to proximal vs. distal dendrites. A multicompartmental model was drawn from fully reconstructed cells of the VPL nucleus. Dendrites were spatially discretized in multiple segments associated to interconnected RC circuits. We were able to characterize the impact of neuronal size and dendritic diameter on the amplitude and on the time course of the somatic response. We also compared the synaptic integration for different distributions of proximal or distal inputs under different conditions of membrane potential and active properties. In all cases, the summation of proximal inputs was independent of their distribution, while the response induced by distal inputs saturated when those inputs were located at the same branches. The results obtained in this study suggest a physiological explanation of the synaptic pattern at TC cells.