A herdabilidade estimada do Transtorno do Pânico (TP) é de 28 a 43%, embora ainda permaneça como questão de pesquisa quais os genes envolvidos na sua etiologia. A busca dos genes candidatos para os estudos de associação geralmente é baseada em moléculas envolvidas no tratamento farmacológico, nos agentes que induzem ataques de pânico ou nos estudos de neuroimagem. Genes relacionados ao sistema serotoninérgico, noradrenérgico, eixo hipotálamohipófise- adrenal, entre outros, já foram investigados no TP. Os resultados são ainda pouco conclusivos. Para ampliar o conhecimento nessa área, foram realizados quatro estudos nessa tese. O polimorfismo no promotor do gene transportador da serotonina (5- HTTLPR) foi estudado por alguns autores no TP. Realizamos então o estudo 1, que é composto pela revisão sistemática e meta-análise dos estudos de casocontrole que avaliaram esse gene no TP. Foram revisados artigos publicados entre janeiro de 1996 e abril de 2007 nas bases PubMed, PsychInfo, Lilacs e ISI. Identificou-se 19 artigos potenciais, e foram incluídos na análise 10 estudos. Não houve associação do gene 5-HTTLPR e o TP (OR=0,91, CI95% 0,80 to 1,03, p=0,14). Três subanálises divididas de acordo com a etnia, qualidade do grupo controle e comorbidade com Agorafobia também não encontraram qualquer associação. Entretanto essa análise não possui poder para identificar associações de menor magnitude, e mais estudos são necessários. O estudo 2 foi realizado para avaliar a associação entre polimorfismos nos genes 5-HTTLPR e receptores da serotonina 1A (HTR1A) e 2A (HTR2A) e o TP, bem como a interação com dois fatores ambientais previamente associados ao transtorno: trauma e parentagem na infância. Foram incluídos 107 pacientes e 125 controles. O gene HTR1A foi associado ao TP na análise de grupo corrigido para o experimento (p2=0,027). Três SNPs desse gene foram associados ao TP. Na análise de haplótipo pode-se identificar um haplótipo associado ao TP (p=0,008), e outro protetor para o TP (p=0,004). Na análise de interação, identificou-se que polimorfismos no gene HTR2A (rs6311 e rs6313), influenciado por ótima parentagem paterna, conferia proteção ao TP. Essa interação permaneceu significativa após a correção de Bonferroni. Não houve associação do TP com o 5-HTTLPR mesmo considerando a interação com trauma na infância. Esse estudo replica achados prévios de associação do TP com o HTR1A e também reforça a evidência de interação gene-ambiente do HTR2A com parentagem, que possivelmente influencia a capacidade dos sujeitos de usarem as experiências familiares como suporte.O estudo 3 avaliou o TP com o EF-hand domain containing 2 (EFHC2), um gene previamente associado à percepção do medo. Nesse estudo foram incluídos 127 pacientes e 132 controles. Um dos 8 marcadores do EFHC2 (rs1562875) foi associado ao TP, e também a dois outros fenótipos intermediários associados à ansiedade: comportamento inibido e temperamento evitação de dano. Se forreplicado, esse achado pode colaborar para a elucidação do mecanismo neurobiológico do medo. O estudo 4 avaliou polimorfismos em 7 genes previamente envolvidos na ansiedade (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) com a resposta à terapia cognitivo-comportamental (TCC) no TP. Foram incluídos 74 pacientes com TP resistentes a quatro meses de tratamento prévio com antidepressivos que fizeram TCC em grupo. Na análise de grupo, houve associação do CREB1 com melhora em 1 ano de seguimento (p= 0,016). Dois dos 5 marcadores do CREB1 estiveram associados a esse desfecho (rs7594560, p=0,003 e rs2253206, p=0,021), mas não permaneceram associados após a correção por permutação. Na análise de haplótipos, um dos dez haplótipos esteve associado à melhor resposta nesse mesmo período. Apesar do limitado tamanho amostral esse estudo promoveu evidências preliminares da associação do CREB1 na resposta à TCC. Por fim, essa tese versa sobre alguns aspectos relacionados ao TP, abrangendo revisão sistemática da literatura, estudos de associação, de interação gene-ambiente e de resposta à TCC. Esses artigos estão de acordo com propostas atuais de estudos em genética, incluindo a pesquisa de vários genes e a análise de múltiplos marcadores que buscam aumentar o conhecimento dos fatores genéticos associados ao TP. / The estimated herdability of PD is between 28 to 43%, however which genes are involved in PD etiology still remains to be answered.. The search for candidate genes are usually based on molecules associated to pharmacological treatment, panic-inducing substance or neuroimage studies. Genes related to serotoninergic, noradrenergic, hypothalamic-pituitary-adrenal axis and others have been previously studied with inconclusive results. In order to improve this knowledge, four studies were performed in this thesis. The polymorphism in the promoter of serotonin transporter gene (5- HTTLPR) has been studied in PD. The study 1 was designed in order to perform a systematic review and meta-analysis of case-controls studies. Papers published between January 1996 and April 2007 were eligible for this study. The electronic databases searched included PubMed, PsychInfo, Lilacs and ISI. Nineteen potential articles were identified, and 10 studies were included in this metaanalysis. No statistically significant association between 5-HTTLPR and PD was found, OR=0.91 (CI95% 0.80 to 1.03, p=0.14). Three sub-analyses divided according to ethnicity, control group and comorbidity with agoraphobia also did not find any association. However, more studies are needed in order to evaluate a possible minor effect. The study 2 was designed to evaluate the association between HTR1A, HTR2A and 5-HTTLPR in PD patients and controls. Besides this, we ought to evaluate the interaction between these genes and two environmental factors previously associated with PD: childhood trauma and parental bonding. In this case-control candidate gene study, 107 PD patients and 125 controls were included. HTR1A was experiment-wide associated with PD in set-based test (p2=0.027). Three SNPs of this gene were nominally significantly associated with PD. Additionally, one haplotype was significantly associated with PD (p=0.008), and one haplotype was significantly protective for PD (p=0.004). In the interaction analysis with optimal father parenting, both interaction terms of SNPs of HTR2A (rs6311 and rs6313) were nominally associated with PD and remained significant after Bonferroni’s correction. No association was found with 5-HTTLPR even considering interaction with childhood trauma. This study replicates previous findings regarding the association between PD and HTR1A. We also reinforce evidence of gene-environment interaction in HTR2A gene with parenting, maybe influencing the capacity of subjects to use familiar experiences as environmental support. In the study 3 we evaluated the association between PD and EF-hand domain containing 2 (EFHC2), a gene previously related to fear recognition. In this study we included 127 patients and 132 controls. One of 8 EFHC2 markers (rs1562875) was associated with PD and also with two intermediate phenotypes related to anxiety: behavioral inhibition and harm avoidance. If replicated, this finding may contribute to elucidate the neurobiological path of fear.In the study 4 we evaluated 7 genes previously related to anxiety (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) with cognitive-behavioral therapy (CBT) response. We included 74 patients resistant to 4 months of antidepressant treatment that received add-on treatment with group CBT. In the set-based test, CREB1 achieved gene-wide significant association with improvement at 1-year follow-up (empirical p-value = 0.016). Out of the 5 CREB1 single markers SNPs, two showed nominally significant associations (rs7594560, p-value 0.003 and rs2253206, p-value 0.021), that did not remain significant after 10,000 permutations. In the haplotype analysis, we identified one haplotype significantly associated with 1-year response (p=0.0002). Although limited by small sample size, these results provide preliminary evidence that variations in CREB1 may be related to long-term CBT response among pharmacological-resistant patients with PD. Finally, this thesis shows some aspects related to genetics in PD, including a systematic search, association, gene-environment and CBT response studies. Papers included are in accordance with what has been proposed for new studies in genetic, including the analysis of different genes and markers in order to contribute to the knowledge of genetic factors of PD.

A herdabilidade estimada do Transtorno do Pânico (TP) é de 28 a 43%, embora ainda permaneça como questão de pesquisa quais os genes envolvidos na sua etiologia. A busca dos genes candidatos para os estudos de associação geralmente é baseada em moléculas envolvidas no tratamento farmacológico, nos agentes que induzem ataques de pânico ou nos estudos de neuroimagem. Genes relacionados ao sistema serotoninérgico, noradrenérgico, eixo hipotálamohipófise- adrenal, entre outros, já foram investigados no TP. Os resultados são ainda pouco conclusivos. Para ampliar o conhecimento nessa área, foram realizados quatro estudos nessa tese. O polimorfismo no promotor do gene transportador da serotonina (5- HTTLPR) foi estudado por alguns autores no TP. Realizamos então o estudo 1, que é composto pela revisão sistemática e meta-análise dos estudos de casocontrole que avaliaram esse gene no TP. Foram revisados artigos publicados entre janeiro de 1996 e abril de 2007 nas bases PubMed, PsychInfo, Lilacs e ISI. Identificou-se 19 artigos potenciais, e foram incluídos na análise 10 estudos. Não houve associação do gene 5-HTTLPR e o TP (OR=0,91, CI95% 0,80 to 1,03, p=0,14). Três subanálises divididas de acordo com a etnia, qualidade do grupo controle e comorbidade com Agorafobia também não encontraram qualquer associação. Entretanto essa análise não possui poder para identificar associações de menor magnitude, e mais estudos são necessários. O estudo 2 foi realizado para avaliar a associação entre polimorfismos nos genes 5-HTTLPR e receptores da serotonina 1A (HTR1A) e 2A (HTR2A) e o TP, bem como a interação com dois fatores ambientais previamente associados ao transtorno: trauma e parentagem na infância. Foram incluídos 107 pacientes e 125 controles. O gene HTR1A foi associado ao TP na análise de grupo corrigido para o experimento (p2=0,027). Três SNPs desse gene foram associados ao TP. Na análise de haplótipo pode-se identificar um haplótipo associado ao TP (p=0,008), e outro protetor para o TP (p=0,004). Na análise de interação, identificou-se que polimorfismos no gene HTR2A (rs6311 e rs6313), influenciado por ótima parentagem paterna, conferia proteção ao TP. Essa interação permaneceu significativa após a correção de Bonferroni. Não houve associação do TP com o 5-HTTLPR mesmo considerando a interação com trauma na infância. Esse estudo replica achados prévios de associação do TP com o HTR1A e também reforça a evidência de interação gene-ambiente do HTR2A com parentagem, que possivelmente influencia a capacidade dos sujeitos de usarem as experiências familiares como suporte.O estudo 3 avaliou o TP com o EF-hand domain containing 2 (EFHC2), um gene previamente associado à percepção do medo. Nesse estudo foram incluídos 127 pacientes e 132 controles. Um dos 8 marcadores do EFHC2 (rs1562875) foi associado ao TP, e também a dois outros fenótipos intermediários associados à ansiedade: comportamento inibido e temperamento evitação de dano. Se forreplicado, esse achado pode colaborar para a elucidação do mecanismo neurobiológico do medo. O estudo 4 avaliou polimorfismos em 7 genes previamente envolvidos na ansiedade (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) com a resposta à terapia cognitivo-comportamental (TCC) no TP. Foram incluídos 74 pacientes com TP resistentes a quatro meses de tratamento prévio com antidepressivos que fizeram TCC em grupo. Na análise de grupo, houve associação do CREB1 com melhora em 1 ano de seguimento (p= 0,016). Dois dos 5 marcadores do CREB1 estiveram associados a esse desfecho (rs7594560, p=0,003 e rs2253206, p=0,021), mas não permaneceram associados após a correção por permutação. Na análise de haplótipos, um dos dez haplótipos esteve associado à melhor resposta nesse mesmo período. Apesar do limitado tamanho amostral esse estudo promoveu evidências preliminares da associação do CREB1 na resposta à TCC. Por fim, essa tese versa sobre alguns aspectos relacionados ao TP, abrangendo revisão sistemática da literatura, estudos de associação, de interação gene-ambiente e de resposta à TCC. Esses artigos estão de acordo com propostas atuais de estudos em genética, incluindo a pesquisa de vários genes e a análise de múltiplos marcadores que buscam aumentar o conhecimento dos fatores genéticos associados ao TP. / The estimated herdability of PD is between 28 to 43%, however which genes are involved in PD etiology still remains to be answered.. The search for candidate genes are usually based on molecules associated to pharmacological treatment, panic-inducing substance or neuroimage studies. Genes related to serotoninergic, noradrenergic, hypothalamic-pituitary-adrenal axis and others have been previously studied with inconclusive results. In order to improve this knowledge, four studies were performed in this thesis. The polymorphism in the promoter of serotonin transporter gene (5- HTTLPR) has been studied in PD. The study 1 was designed in order to perform a systematic review and meta-analysis of case-controls studies. Papers published between January 1996 and April 2007 were eligible for this study. The electronic databases searched included PubMed, PsychInfo, Lilacs and ISI. Nineteen potential articles were identified, and 10 studies were included in this metaanalysis. No statistically significant association between 5-HTTLPR and PD was found, OR=0.91 (CI95% 0.80 to 1.03, p=0.14). Three sub-analyses divided according to ethnicity, control group and comorbidity with agoraphobia also did not find any association. However, more studies are needed in order to evaluate a possible minor effect. The study 2 was designed to evaluate the association between HTR1A, HTR2A and 5-HTTLPR in PD patients and controls. Besides this, we ought to evaluate the interaction between these genes and two environmental factors previously associated with PD: childhood trauma and parental bonding. In this case-control candidate gene study, 107 PD patients and 125 controls were included. HTR1A was experiment-wide associated with PD in set-based test (p2=0.027). Three SNPs of this gene were nominally significantly associated with PD. Additionally, one haplotype was significantly associated with PD (p=0.008), and one haplotype was significantly protective for PD (p=0.004). In the interaction analysis with optimal father parenting, both interaction terms of SNPs of HTR2A (rs6311 and rs6313) were nominally associated with PD and remained significant after Bonferroni’s correction. No association was found with 5-HTTLPR even considering interaction with childhood trauma. This study replicates previous findings regarding the association between PD and HTR1A. We also reinforce evidence of gene-environment interaction in HTR2A gene with parenting, maybe influencing the capacity of subjects to use familiar experiences as environmental support. In the study 3 we evaluated the association between PD and EF-hand domain containing 2 (EFHC2), a gene previously related to fear recognition. In this study we included 127 patients and 132 controls. One of 8 EFHC2 markers (rs1562875) was associated with PD and also with two intermediate phenotypes related to anxiety: behavioral inhibition and harm avoidance. If replicated, this finding may contribute to elucidate the neurobiological path of fear.In the study 4 we evaluated 7 genes previously related to anxiety (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) with cognitive-behavioral therapy (CBT) response. We included 74 patients resistant to 4 months of antidepressant treatment that received add-on treatment with group CBT. In the set-based test, CREB1 achieved gene-wide significant association with improvement at 1-year follow-up (empirical p-value = 0.016). Out of the 5 CREB1 single markers SNPs, two showed nominally significant associations (rs7594560, p-value 0.003 and rs2253206, p-value 0.021), that did not remain significant after 10,000 permutations. In the haplotype analysis, we identified one haplotype significantly associated with 1-year response (p=0.0002). Although limited by small sample size, these results provide preliminary evidence that variations in CREB1 may be related to long-term CBT response among pharmacological-resistant patients with PD. Finally, this thesis shows some aspects related to genetics in PD, including a systematic search, association, gene-environment and CBT response studies. Papers included are in accordance with what has been proposed for new studies in genetic, including the analysis of different genes and markers in order to contribute to the knowledge of genetic factors of PD.

A herdabilidade estimada do Transtorno do Pânico (TP) é de 28 a 43%, embora ainda permaneça como questão de pesquisa quais os genes envolvidos na sua etiologia. A busca dos genes candidatos para os estudos de associação geralmente é baseada em moléculas envolvidas no tratamento farmacológico, nos agentes que induzem ataques de pânico ou nos estudos de neuroimagem. Genes relacionados ao sistema serotoninérgico, noradrenérgico, eixo hipotálamohipófise- adrenal, entre outros, já foram investigados no TP. Os resultados são ainda pouco conclusivos. Para ampliar o conhecimento nessa área, foram realizados quatro estudos nessa tese. O polimorfismo no promotor do gene transportador da serotonina (5- HTTLPR) foi estudado por alguns autores no TP. Realizamos então o estudo 1, que é composto pela revisão sistemática e meta-análise dos estudos de casocontrole que avaliaram esse gene no TP. Foram revisados artigos publicados entre janeiro de 1996 e abril de 2007 nas bases PubMed, PsychInfo, Lilacs e ISI. Identificou-se 19 artigos potenciais, e foram incluídos na análise 10 estudos. Não houve associação do gene 5-HTTLPR e o TP (OR=0,91, CI95% 0,80 to 1,03, p=0,14). Três subanálises divididas de acordo com a etnia, qualidade do grupo controle e comorbidade com Agorafobia também não encontraram qualquer associação. Entretanto essa análise não possui poder para identificar associações de menor magnitude, e mais estudos são necessários. O estudo 2 foi realizado para avaliar a associação entre polimorfismos nos genes 5-HTTLPR e receptores da serotonina 1A (HTR1A) e 2A (HTR2A) e o TP, bem como a interação com dois fatores ambientais previamente associados ao transtorno: trauma e parentagem na infância. Foram incluídos 107 pacientes e 125 controles. O gene HTR1A foi associado ao TP na análise de grupo corrigido para o experimento (p2=0,027). Três SNPs desse gene foram associados ao TP. Na análise de haplótipo pode-se identificar um haplótipo associado ao TP (p=0,008), e outro protetor para o TP (p=0,004). Na análise de interação, identificou-se que polimorfismos no gene HTR2A (rs6311 e rs6313), influenciado por ótima parentagem paterna, conferia proteção ao TP. Essa interação permaneceu significativa após a correção de Bonferroni. Não houve associação do TP com o 5-HTTLPR mesmo considerando a interação com trauma na infância. Esse estudo replica achados prévios de associação do TP com o HTR1A e também reforça a evidência de interação gene-ambiente do HTR2A com parentagem, que possivelmente influencia a capacidade dos sujeitos de usarem as experiências familiares como suporte.O estudo 3 avaliou o TP com o EF-hand domain containing 2 (EFHC2), um gene previamente associado à percepção do medo. Nesse estudo foram incluídos 127 pacientes e 132 controles. Um dos 8 marcadores do EFHC2 (rs1562875) foi associado ao TP, e também a dois outros fenótipos intermediários associados à ansiedade: comportamento inibido e temperamento evitação de dano. Se forreplicado, esse achado pode colaborar para a elucidação do mecanismo neurobiológico do medo. O estudo 4 avaliou polimorfismos em 7 genes previamente envolvidos na ansiedade (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) com a resposta à terapia cognitivo-comportamental (TCC) no TP. Foram incluídos 74 pacientes com TP resistentes a quatro meses de tratamento prévio com antidepressivos que fizeram TCC em grupo. Na análise de grupo, houve associação do CREB1 com melhora em 1 ano de seguimento (p= 0,016). Dois dos 5 marcadores do CREB1 estiveram associados a esse desfecho (rs7594560, p=0,003 e rs2253206, p=0,021), mas não permaneceram associados após a correção por permutação. Na análise de haplótipos, um dos dez haplótipos esteve associado à melhor resposta nesse mesmo período. Apesar do limitado tamanho amostral esse estudo promoveu evidências preliminares da associação do CREB1 na resposta à TCC. Por fim, essa tese versa sobre alguns aspectos relacionados ao TP, abrangendo revisão sistemática da literatura, estudos de associação, de interação gene-ambiente e de resposta à TCC. Esses artigos estão de acordo com propostas atuais de estudos em genética, incluindo a pesquisa de vários genes e a análise de múltiplos marcadores que buscam aumentar o conhecimento dos fatores genéticos associados ao TP. / The estimated herdability of PD is between 28 to 43%, however which genes are involved in PD etiology still remains to be answered.. The search for candidate genes are usually based on molecules associated to pharmacological treatment, panic-inducing substance or neuroimage studies. Genes related to serotoninergic, noradrenergic, hypothalamic-pituitary-adrenal axis and others have been previously studied with inconclusive results. In order to improve this knowledge, four studies were performed in this thesis. The polymorphism in the promoter of serotonin transporter gene (5- HTTLPR) has been studied in PD. The study 1 was designed in order to perform a systematic review and meta-analysis of case-controls studies. Papers published between January 1996 and April 2007 were eligible for this study. The electronic databases searched included PubMed, PsychInfo, Lilacs and ISI. Nineteen potential articles were identified, and 10 studies were included in this metaanalysis. No statistically significant association between 5-HTTLPR and PD was found, OR=0.91 (CI95% 0.80 to 1.03, p=0.14). Three sub-analyses divided according to ethnicity, control group and comorbidity with agoraphobia also did not find any association. However, more studies are needed in order to evaluate a possible minor effect. The study 2 was designed to evaluate the association between HTR1A, HTR2A and 5-HTTLPR in PD patients and controls. Besides this, we ought to evaluate the interaction between these genes and two environmental factors previously associated with PD: childhood trauma and parental bonding. In this case-control candidate gene study, 107 PD patients and 125 controls were included. HTR1A was experiment-wide associated with PD in set-based test (p2=0.027). Three SNPs of this gene were nominally significantly associated with PD. Additionally, one haplotype was significantly associated with PD (p=0.008), and one haplotype was significantly protective for PD (p=0.004). In the interaction analysis with optimal father parenting, both interaction terms of SNPs of HTR2A (rs6311 and rs6313) were nominally associated with PD and remained significant after Bonferroni’s correction. No association was found with 5-HTTLPR even considering interaction with childhood trauma. This study replicates previous findings regarding the association between PD and HTR1A. We also reinforce evidence of gene-environment interaction in HTR2A gene with parenting, maybe influencing the capacity of subjects to use familiar experiences as environmental support. In the study 3 we evaluated the association between PD and EF-hand domain containing 2 (EFHC2), a gene previously related to fear recognition. In this study we included 127 patients and 132 controls. One of 8 EFHC2 markers (rs1562875) was associated with PD and also with two intermediate phenotypes related to anxiety: behavioral inhibition and harm avoidance. If replicated, this finding may contribute to elucidate the neurobiological path of fear.In the study 4 we evaluated 7 genes previously related to anxiety (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) with cognitive-behavioral therapy (CBT) response. We included 74 patients resistant to 4 months of antidepressant treatment that received add-on treatment with group CBT. In the set-based test, CREB1 achieved gene-wide significant association with improvement at 1-year follow-up (empirical p-value = 0.016). Out of the 5 CREB1 single markers SNPs, two showed nominally significant associations (rs7594560, p-value 0.003 and rs2253206, p-value 0.021), that did not remain significant after 10,000 permutations. In the haplotype analysis, we identified one haplotype significantly associated with 1-year response (p=0.0002). Although limited by small sample size, these results provide preliminary evidence that variations in CREB1 may be related to long-term CBT response among pharmacological-resistant patients with PD. Finally, this thesis shows some aspects related to genetics in PD, including a systematic search, association, gene-environment and CBT response studies. Papers included are in accordance with what has been proposed for new studies in genetic, including the analysis of different genes and markers in order to contribute to the knowledge of genetic factors of PD.

O transtorno de pânico (TP) é uma doença de curso crônico e caracteriza-se pela presença de ataques súbitos de ansiedade, acompanhados de sintomas físicos e afetivos, do medo de ter um novo ataque e da evitação de locais ou situações nas quais já ocorreram os ataques de pânico. O tratamento é freqüentemente iniciado com farmacoterapia, porém entre 50 a 80% desses pacientes continuam sintomáticos após a medicação. Estudos têm sugerido que a terapia cognitivo-comportamental (TCC) individual ou em grupo é uma estratégia de tratamento eficaz para pacientes com TP que falharam em responder ao tratamento farmacológico. Entretanto, pouca atenção tem sido dada à identificação de fatores que influenciam os desfechos de longo-prazo. OBJETIVOS Identificar os preditores de resposta à terapia cognitivo-comportamental em grupo (TCCG) para TP até cinco anos após o término do tratamento e avaliar o impacto dessa resposta na qualidade de vida dos pacientes. MÉTODOS Os participantes são provenientes do Programa de Transtornos de Ansiedade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, com diagnóstico de TP com ou sem agorafobia, segundo os critérios do DSM-IV, que tenham realizado um protocolo de 12 sessões de TCCG, durante os anos de 1998 a 2004. Para serem incluídos, os pacientes deveriam apresentar sintomas residuais do TP (ataques, ansiedade antecipatória e evitação fóbica), estando em doses estáveis de medicação por pelo menos quatro meses. Para confirmar o diagnóstico de TP e identificar a presença de comorbidades, foi utilizado o instrumento Mini International Neuropsychiatry Interview (MINI). Os instrumentos Inventário do Pânico, Impressão Clínica Global (CGI) e Hamilton-Ansiedade (HAM-A) foram utilizados para avaliar a gravidade do TP e aplicados antes e depois das 12 sessões de TCCG, no seguimento de um, dois e cinco anos após o término da terapia. A qualidade de vida e o estilo defensivo também foram avaliados através de instrumentos autoaplicados (Whoqol-bref e DSQ-40, respectivamente). Características demográficas, clínicas e psicossociais foram consideradas como potenciais preditores de resposta em curto e longo prazo, e os critérios de remissão (CGI ≤ 2 e ausência de ataques de pânico), recaída (CGI ≥ 3 ou presença de ataques de pânico, após um período de remissão) e não-resposta (CGI ≥ 3 ou presença de ataques de pânico) a TCCG foram considerados como desfechos. RESULTADOS Noventa pacientes (14 grupos, média de 7 participantes) completaram o protocolo de TCCG. A amostra caracterizou-se por apresentar comorbidade com transtorno de humor e outros transtornos de ansiedade. A redução dos sintomas (ansiedade antecipatória, evitações fóbicas, ansiedade geral, ataques de pânico e funcionamento global) foi significativa (p < 0,001) em até cinco anos após o término da terapia. Entretanto, um subgrupo de pacientes apresentou resposta menos favorável, com recaídas do TP após um ano da terapia ou não-resposta a TCCG. Os preditores de recaída foram eventos estressores de vida recentes, principalmente conflitos interpessoais, e o uso de defesas neuróticas. Já a comorbidade com distimia e a ocorrência de eventos estressores foram preditores independentes de não-resposta a TCCG em cinco anos de seguimento. Os resultados confirmaram que os sintomas residuais do TP, como ansiedade antecipatória e agorafobia (p < 0,05), têm maior impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes do que ataques de pânico episódicos, e aqueles que não respondem a TCCG em cinco anos também relatam pior qualidade de vida em todos os domínios comparados com os que permaneciam em remissão. CONCLUSÕES A TCCG foi eficaz como um próximo passo em pacientes com TP resistentes ao tratamento farmacológico, com a manutenção dos ganhos através do tempo. A presença de comorbidade com distimia, a ocorrência de eventos estressores de vida e o modo como o indivíduo lida com essas situações parecem influenciar a resposta a TCCG. Novas estratégias poderiam ser adicionadas ao protocolo atual. / INTRODUCTION Panic disorder (PD) is a chronic and recurrent condition characterized by the presence of sudden panic attacks, accompanied by physical and psychological symptoms, as well as by the fear of having a new attack and by the avoidance of places or situations in which the patients have experienced the panic attacks. Pharmacotherapy is frequently the first choice treatment; however 50 to 80% of those patients continue symptomatic after the use of medication. Studies have suggested that individual or group cognitive behavior-therapy (CBT) is an effective treatment strategy for patients with PD who have failed responding to the pharmacological treatment. Nevertheless, little attention has been given to the identification of predictor factors that are associated to the longterm outcome. OBJECTIVE To identify the predictors of outcome to cognitive-behavior group therapy (CBGT) for PD up to five years after the end of the treatment and to evaluate the impact of that treatment response in patients’ quality of life. METHODS The participants come from the Anxiety Disorders Program of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. All patients have PD diagnosis with or without agoraphobia, according to the DSM-IV criteria and had undergone through 12 session protocol of CBGT, from 1998 to 2004. In order to be included in the study, patients should present residual symptoms of PD (panic attacks, anticipatory anxiety and phobic avoidance) and should be on stable doses of medication for at least four months. To confirm the PD diagnosis and to identify the presence of comorbidity, the Mini International Neuropsychiatry Interview (MINI) was used. The Panic Inventory, Global Clinical Impression (CGI) and Hamilton-Anxiety (HAM-A) instruments were used before and after the 12 sessions of CBGT in order to evaluate the severity of the PD, as well as in one, two and five years follow-up period. The quality of life and the defensive style mechanisms were also assessed through self-applied instruments (WHOQOL-bref and DSQ-40, respectively). Demographic, clinical and psychosocial characteristics were evaluated as potential predictors of response in short and long term. The outcome measures were: remission, when CGI ≤ 2 and there was absence of panic attacks, relapse when CGI ≥ 3 or when there was presence of panic attacks, after a remission period and non-response were considered when patients present CGI ≥ 3 or panic attacks without having experienced remission. RESULTS Ninety patients (14 groups, 7 participants’ average) completed the CBGT protocol. The sample was characterized by presenting comorbidity with mood disorder and other anxiety disorders. The reduction of the symptoms (anticipatory anxiety and phobic avoidance, general anxiety, panic attacks and overall functioning) reach statistical significance (p < 0.001) in up to five years after the end of the therapy. However, a subgroup of patients presented a less favorable response, either with relapses of PD after a year of therapy or non-response at all to CBGT. The predictors of relapse were recent stressful life events, mainly interpersonal conflicts, and the use of neurotic defenses. Comorbidity with dysthymia and stressful life events were independent predictors of non-response to CBGT in five years follow-up period. The results corroborate that residual symptoms of PD, as anticipatory anxiety and agoraphobia (p < 0.05), have a larger negative impact in the patients’ quality of life than episodic panic attacks. Finally, patients who do not respond to CBGT in five years also account for the worst quality of life in all of the domains compared to the ones who remained in remission. CONCLUSIONS CBGT was effective as a next step in patients with PD resistant to the pharmacological treatment, with the maintenance of the gains through the time. The comorbidity with dysthymia, the occurrence of life stressful events and the way that an individual deal with these situations seems to influence the response to CBGT. New strategies could be added to the current protocol.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Psicologia, Departamento de Processos Psicológicos Básicos, Programa de Pós-Graduação em Ciências do Comportamento, 2009. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2009-05-08T16:05:24Z No. of bitstreams: 1 2009_FernandoPereiraMiranda.pdf: 182275 bytes, checksum: 69fa90ced20d76ed64388b8abb09c98a (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2009-05-11T16:12:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_FernandoPereiraMiranda.pdf: 182275 bytes, checksum: 69fa90ced20d76ed64388b8abb09c98a (MD5) / Made available in DSpace on 2009-05-11T16:12:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_FernandoPereiraMiranda.pdf: 182275 bytes, checksum: 69fa90ced20d76ed64388b8abb09c98a (MD5) Previous issue date: 2009-02-10 / Induzir de maneira eticamente viável e avaliar sensações de dor têm sido grande desafio na pesquisa experimental em psicologia e áreas afins. O presente estudo avaliou o limiar nociceptivo e a experiência subjetiva de dor em 29 pacientes diagnosticados com Transtorno de Pânico e em um grupo formado por 29 voluntários sadios. Os participantes foram submetidos a um procedimento experimental que consistiu na indução de uma estimulação nociceptiva decorrente do contato da mão e parte do antebraço em água à temperatura de 7ºC. A latência de retirada da mão e a experiência subjetiva de dor, medida por meio da questionário McGill resumido, foram utilizadas como medidas de dor. Foram observadas latências semelhantes de retirada da mão nos dois grupos, mas uma experiência subjetiva de dor aguda mais elevada nos pacientes com pânico, de acordo com a avaliação global de dor da escala McGill. Os resultados são discutidos em termos da utilidade do modelo de indução de dor pelo frio para a pesquisa experimental e aspectos sensoriais e afetivos da dor em pacientes com pânico e ansiedade. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Inducing pain and evaluating pain sensations in ethically viable ways have always been a challenging task for those conducting experimental research in Psychology and behavioral areas. This study has evaluated the nociceptive thresholds and the subjective experience of pain in 29 patients diagnosed with Panic Disorder and 29 healthy controls. The participants were submitted to nociceptive stimulation during an experimental procedure involving cold pressor pain, the Cold Pressor Test, which consisted of immersing their hands and fore arm into cold water at the temperature of 7ºC. The hand withdrawal latency and the subjective experience of pain, assessed through the Brazilian version of the short McGill Pain Questionnaire were used to measure pain. Similar hand withdrawal latencies were observed for the two groups, with higher McGill Pain Questionnaire scores for subjective experience of acute pain in the Panic Disorder group. The results were discussed in terms of the utility of the Cold Pressor Test as a model of cold pain in experimental research as well as in terms of the affective and sensory aspects of pain in patients diagnosed with Anxiety and Panic Disorders.

O transtorno de pânico (TP) é uma doença de curso crônico e caracteriza-se pela presença de ataques súbitos de ansiedade, acompanhados de sintomas físicos e afetivos, do medo de ter um novo ataque e da evitação de locais ou situações nas quais já ocorreram os ataques de pânico. O tratamento é freqüentemente iniciado com farmacoterapia, porém entre 50 a 80% desses pacientes continuam sintomáticos após a medicação. Estudos têm sugerido que a terapia cognitivo-comportamental (TCC) individual ou em grupo é uma estratégia de tratamento eficaz para pacientes com TP que falharam em responder ao tratamento farmacológico. Entretanto, pouca atenção tem sido dada à identificação de fatores que influenciam os desfechos de longo-prazo. OBJETIVOS Identificar os preditores de resposta à terapia cognitivo-comportamental em grupo (TCCG) para TP até cinco anos após o término do tratamento e avaliar o impacto dessa resposta na qualidade de vida dos pacientes. MÉTODOS Os participantes são provenientes do Programa de Transtornos de Ansiedade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, com diagnóstico de TP com ou sem agorafobia, segundo os critérios do DSM-IV, que tenham realizado um protocolo de 12 sessões de TCCG, durante os anos de 1998 a 2004. Para serem incluídos, os pacientes deveriam apresentar sintomas residuais do TP (ataques, ansiedade antecipatória e evitação fóbica), estando em doses estáveis de medicação por pelo menos quatro meses. Para confirmar o diagnóstico de TP e identificar a presença de comorbidades, foi utilizado o instrumento Mini International Neuropsychiatry Interview (MINI). Os instrumentos Inventário do Pânico, Impressão Clínica Global (CGI) e Hamilton-Ansiedade (HAM-A) foram utilizados para avaliar a gravidade do TP e aplicados antes e depois das 12 sessões de TCCG, no seguimento de um, dois e cinco anos após o término da terapia. A qualidade de vida e o estilo defensivo também foram avaliados através de instrumentos autoaplicados (Whoqol-bref e DSQ-40, respectivamente). Características demográficas, clínicas e psicossociais foram consideradas como potenciais preditores de resposta em curto e longo prazo, e os critérios de remissão (CGI ≤ 2 e ausência de ataques de pânico), recaída (CGI ≥ 3 ou presença de ataques de pânico, após um período de remissão) e não-resposta (CGI ≥ 3 ou presença de ataques de pânico) a TCCG foram considerados como desfechos. RESULTADOS Noventa pacientes (14 grupos, média de 7 participantes) completaram o protocolo de TCCG. A amostra caracterizou-se por apresentar comorbidade com transtorno de humor e outros transtornos de ansiedade. A redução dos sintomas (ansiedade antecipatória, evitações fóbicas, ansiedade geral, ataques de pânico e funcionamento global) foi significativa (p < 0,001) em até cinco anos após o término da terapia. Entretanto, um subgrupo de pacientes apresentou resposta menos favorável, com recaídas do TP após um ano da terapia ou não-resposta a TCCG. Os preditores de recaída foram eventos estressores de vida recentes, principalmente conflitos interpessoais, e o uso de defesas neuróticas. Já a comorbidade com distimia e a ocorrência de eventos estressores foram preditores independentes de não-resposta a TCCG em cinco anos de seguimento. Os resultados confirmaram que os sintomas residuais do TP, como ansiedade antecipatória e agorafobia (p < 0,05), têm maior impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes do que ataques de pânico episódicos, e aqueles que não respondem a TCCG em cinco anos também relatam pior qualidade de vida em todos os domínios comparados com os que permaneciam em remissão. CONCLUSÕES A TCCG foi eficaz como um próximo passo em pacientes com TP resistentes ao tratamento farmacológico, com a manutenção dos ganhos através do tempo. A presença de comorbidade com distimia, a ocorrência de eventos estressores de vida e o modo como o indivíduo lida com essas situações parecem influenciar a resposta a TCCG. Novas estratégias poderiam ser adicionadas ao protocolo atual. / INTRODUCTION Panic disorder (PD) is a chronic and recurrent condition characterized by the presence of sudden panic attacks, accompanied by physical and psychological symptoms, as well as by the fear of having a new attack and by the avoidance of places or situations in which the patients have experienced the panic attacks. Pharmacotherapy is frequently the first choice treatment; however 50 to 80% of those patients continue symptomatic after the use of medication. Studies have suggested that individual or group cognitive behavior-therapy (CBT) is an effective treatment strategy for patients with PD who have failed responding to the pharmacological treatment. Nevertheless, little attention has been given to the identification of predictor factors that are associated to the longterm outcome. OBJECTIVE To identify the predictors of outcome to cognitive-behavior group therapy (CBGT) for PD up to five years after the end of the treatment and to evaluate the impact of that treatment response in patients’ quality of life. METHODS The participants come from the Anxiety Disorders Program of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. All patients have PD diagnosis with or without agoraphobia, according to the DSM-IV criteria and had undergone through 12 session protocol of CBGT, from 1998 to 2004. In order to be included in the study, patients should present residual symptoms of PD (panic attacks, anticipatory anxiety and phobic avoidance) and should be on stable doses of medication for at least four months. To confirm the PD diagnosis and to identify the presence of comorbidity, the Mini International Neuropsychiatry Interview (MINI) was used. The Panic Inventory, Global Clinical Impression (CGI) and Hamilton-Anxiety (HAM-A) instruments were used before and after the 12 sessions of CBGT in order to evaluate the severity of the PD, as well as in one, two and five years follow-up period. The quality of life and the defensive style mechanisms were also assessed through self-applied instruments (WHOQOL-bref and DSQ-40, respectively). Demographic, clinical and psychosocial characteristics were evaluated as potential predictors of response in short and long term. The outcome measures were: remission, when CGI ≤ 2 and there was absence of panic attacks, relapse when CGI ≥ 3 or when there was presence of panic attacks, after a remission period and non-response were considered when patients present CGI ≥ 3 or panic attacks without having experienced remission. RESULTS Ninety patients (14 groups, 7 participants’ average) completed the CBGT protocol. The sample was characterized by presenting comorbidity with mood disorder and other anxiety disorders. The reduction of the symptoms (anticipatory anxiety and phobic avoidance, general anxiety, panic attacks and overall functioning) reach statistical significance (p < 0.001) in up to five years after the end of the therapy. However, a subgroup of patients presented a less favorable response, either with relapses of PD after a year of therapy or non-response at all to CBGT. The predictors of relapse were recent stressful life events, mainly interpersonal conflicts, and the use of neurotic defenses. Comorbidity with dysthymia and stressful life events were independent predictors of non-response to CBGT in five years follow-up period. The results corroborate that residual symptoms of PD, as anticipatory anxiety and agoraphobia (p < 0.05), have a larger negative impact in the patients’ quality of life than episodic panic attacks. Finally, patients who do not respond to CBGT in five years also account for the worst quality of life in all of the domains compared to the ones who remained in remission. CONCLUSIONS CBGT was effective as a next step in patients with PD resistant to the pharmacological treatment, with the maintenance of the gains through the time. The comorbidity with dysthymia, the occurrence of life stressful events and the way that an individual deal with these situations seems to influence the response to CBGT. New strategies could be added to the current protocol.

Personalidade e temperamento têm sido frequentemente associados aos transtornos de ansiedade. Considerando a predisposição e vulnerabilidade, os traços de personalidade têm sido investigados como um possível fenótipo intermediário aos transtornos de ansiedade em estudos de genética. Pacientes com Transtorno de Pânico (TP) apresentam elevados escores em Evitação de Dano (ED), temperamento caracterizado por Cloninger como timidez e comportamento inibido para novos estímulos, e neuroticismo, quando comparados com indivíduos sem patologia psiquiátrica, mesmo na fase assintomática da doença. O polimorfismo da região promotora do gene transportador de serotonina (5HTTLPR) tem sido investigado em estudos de associação, evidenciando forte correlação com neuroticismo. Recentemente, evidenciou-se que a forma longa do polimorfismo 5HTTLPR possui uma variação gênica (Lg) que está ligada à diminuição de sua expressividade. O presente trabalho teve como objetivo investigar a associação entre o temperamento, a personalidade e os fatores genéticos no TP.Na primeira etapa deste estudo participaram 135 pacientes com TP emparelhados por sexo e idade com 135 controles sem transtorno psiquiátrico avaliados através do M.I.N.I. (Mini International Neuropsychiatric Interview – Brazilian version 5.0.0 – DSM IV) – uma entrevista estruturada que avalia de modo padronizado os principais transtornos psiquiátricos do Eixo I, de acordo com os critérios do DSM-IV. Para avaliação da personalidade foi utilizado o Temperament and Character Inventory (TCI). Uma sub-amostra deste estudo (n=67) também foi avaliada através do Minnesota Multiphasic Personality VI Inventory (MMPI). Pacientes com TP apresentaram maiores escores na escala de temperamento ED e menores escores nas escalas de caráter Auto Direcionamento (AD) e Cooperatividade (C) quando comparado ao grupo controle. Uma correlação positiva entre o temperamento de ED do TCI e as escalas da tríade neurótica (Histeria, Depressão, Hipocondria) do MMPI foi encontrada, sugerindo que esses constructos se referem, ao menos em parte, a características de personalidade intercambiáveis. Em uma segunda etapa, este estudo avaliou a associação entre o polimorfismo 5-HTTLPR no sistema trialélico e traços de personalidade neuróticos (tríade neurótica Hs, D, Hy - MMPI) em 67 pacientes caucasóides com TP em remissão. O critério de remissão para este estudo foi CGI (Clinical Global Impression) ≤ 2 e ausência de ataques de pânico. A personalidade foi avaliada através do MMPI, com a classificação dos escores em patológico (≥ 70), alto (de 55 à 69) e normal ou baixo (≤ 54). Os genótipos dos pacientes foram agrupados pelo nível de expressividade: Baixa Expressividade (SS, SLg e LgLg), Expressividade Intermediária (SLa, LgLa) e Alta Expressividade (LaLa). Não houve desvio significativo do equilíbrio de Hardy Weinberg (χ²=0.52, df=1, p=0.471). De acordo com a classificação trialélica, a distribuição dos alelos nestes pacientes foi: S 58 (43.3%), Lg 17 (12.7%) e La 59 (44.0%). Não houve diferenças significativas nas escalas do MMPI entre as diferentes classificações dos genótipos e nas análises dos alelos nesse estudo. Esse estudo conta com algumas limitações, entretanto, representa um dos primeiros estudos de genética a investigar a associação do polimorfismo 5HTTPLR e traços de personalidade em pacientes com TP em uma amostra brasileira. No futuro, amostras maiores serão necessárias para excluir influências menores do gene nesses traços, assim como outros polimorfismos e a utilização de outros constructos deverão ser considerados na caracterização de um fenótipo herdável no TP.

Introdução O Transtorno do Pânico (TP) é uma doença crônica e recorrente. A presença de Transtornos de Personalidade associada tem sido considerada um fator que pode contribuir na cronicidade e dificuldade em tratar alguns pacientes com TP. No entanto, a influência dos aspectos de personalidade no TP ainda não é clara, com estudos mostrando resultados controversos. Objetivos Avaliar os traços de personalidade de pacientes com TP, antes e depois de tratamento medicamentoso, comparados a um grupo controle, determinando suas implicações no tratamento agudo e em um seguimento naturalístico de 2 anos, bem como as de outros possíveis preditores de resposta (como estilo defensivo e história de trauma). Métodos Foi realizado um estudo longitudinal que consistiu de 2 fases, com uma amostra de pacientes com diagnóstico de TP, segundo o DSM-IV, provenientes do Programa de Transtornos de Ansiedade (PROTAN), do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, ou selecionados diretamente para a pesquisa. Na primeira fase, 47 XIII pacientes foram incluídos em um ensaio aberto com sertralina por um período de 16 semanas. Os pacientes foram avaliados por meio do MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview – DSM IV), do CGI (Clinical Global Impression), do Inventário do Pânico e da Escala Hamilton-Ansiedade. O critério de remissão foi: CGI≤2 e ausência de ataques de pânico. O MMPI (Inventário Multifásico Minnesota de Personalidade) e o PDQ - IV (Personality Diagnostic Questionnaire – IV) foram utilizados para avaliação da personalidade. Nesta primeira fase, também foram incluídos 40 controles, que não preenchiam critérios diagnósticos para transtornos psiquiátricos de Eixo I. Na segunda fase, em um seguimento naturalístico, os pacientes foram reavaliados 2 anos após terem participado do período de intervenção, por meio do CGI, do Inventário do Pânico e da Escala Hamilton-Ansiedade. Nesta fase, também foi aplicado o TCI (Inventário de Temperamento e Caráter). Resultados Após o período de intervenção de 4 meses, 26 pacientes (65%) alcançaram remissão. Na linha de base, os escores de personalidade do MMPI foram significativamente mais altos nos pacientes comparados aos controles (p<0,001). Comparando os 26 pacientes em remissão aos controles, as escalas hipocondria, depressão, histeria e psicastenia permaneceram com escores significativamente mais altos nos pacientes (p<0,05), sugerindo que mesmo em sua fase assintomática, um padrão de personalidade da linha neurótica e ansiosa se mantém. As escalas do MMPI apresentaram mudança significativa, mas de pequena magnitude, ao final do tratamento, enquanto nenhuma escala do PDQ –mudou significativamente.Foram preditores de pior resposta ao tratamento farmacológico agudo: idade de início do TP; gravidade; defesas imaturas; as escalas de personalidade paranóia, psicastenia e esquizofrenia do MMPI; e as escalas paranóide e obsessivo-compulsiva do PDQ. Após uma análise controlada, idade de início, CGI e defesas imaturas mantiveram-se preditoras no tratamento agudo. Na avaliação de 2 anos, verificou-se que todas as escalas sintomáticas indicaram uma manutenção dos escores alcançados após o tratamento de 4 meses. No entanto, 37% dos pacientes não mostravam remissão e 74% permaneciam em tratamento. O uso de defesas neuróticas e as escalas de temperamento de busca de novidades e evitação ao dano associaram-se com pior resultado aos 2 anos, enquanto a escala de caráter autodirecionamento foi mais alta nos pacientes que estavam em remissão. Conclusões Os padrões mais característicos da personalidade no TP (ansioso e neurótico), mesmo que influenciados (exacerbados) por sintomas, são mantidos quando o paciente está assintomático e podem ser pesquisados. O TP apresentou uma boa resposta ao tratamento agudo. No entanto, mesmo com os ganhos mantidos, mostrou uma alta taxa de cronicidade no seguimento de 2 anos. Os fatores associados à remissão dos sintomas parecem ser diferentes em curto e longo prazos. No tratamento agudo, os preditores principais são os mais relacionados com o estado de ansiedade e o funcionamento imaturo. Por outro lado, no seguimento de longo prazo existe influência das características mais persistentes dos pacientes, como os aspectos de personalidade, medidos através do temperamento e caráter, e o funcionamento neurótico. A pesquisa aponta para a importância dos estudos de personalidade, temperamento e caráter, e do funcionamento defensivo no TP para que estratégias mais efetivas de tratamento sejam testadas, visando a trabalhar também com esses fatores. / Introduction Panic Disorder (PD) is a recurrent and chronic disorder. The co-morbidity of personality disorders with PD has been considered a factor that might contribute to chronicity and the difficulty to treat some patients. However, the influence of the personality aspects in PD is still not clear and studies show controversial results. Objetive To evaluate personality traits in patients with PD, before and after pharmacological treatment, as compared to a control group, determining their influence in acute treatment outcomes and in a 2 year naturalistic follow-up, as well as to verify other predictors of response (as the defense style and the history of trauma). Methods A longitudinal study that consisted of 2 phases was performed with a sample of patients that fulfilled diagnostic criteria for PD according to DSM-IV from the Anxiety Disorders Program (PROTAN) of Hospital de Clínicas de Porto Alegre, or selected directly to the research. In the first phase, 47 patients were included in an open trial with sertraline for 16 weeks. Patients were evaluated through MINI (MiniInternational Neuropsychiatric Interview – DSM-IV), CGI (Clinical Global Impression), Panic Inventory and Hamilton-Anxiety Scale. CGI ≤ 2 and no panic attacks were considered remission. The MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory) and the PDQ-IV (Personality Diagnostic Questionnaire – IV) were used to evaluate personality. In this first phase, 40 controls without axis I disorders were also included. In the second phase, a naturalistic follow-up study, patients were reevaluated through CGI, Panic Inventory and Hamilton-Anxiety Scale, 2 years after have participated in the intervention period. In this phase temperament and character were assessed through the TCI (Temperament and Character Inventory). Results After the 4 months intervention period, 26 (65%) patients achieved remission. In the baseline, the MMPI personality scores were significantly higher in patients as compared to controls (p<0.001). Comparing the 26 remitted patients to controls, the scales hypochondriasis, depression, hysteria and psychasthenia remain with scores significantly higher in patients (p<0.05), suggesting that a neurotic and anxious personality pattern remains in the asymptomatic phase. The MMPI scales changed significantly, but with a small magnitude at the end of the treatment, while none of the PDQ-IV scale changed significantly. The predictors of acute worse response were: age of onset, severity, immature defenses, the personality scales paranoia, psychasthenia and schizophrenia in MMPI, and scales paranoid and obsessive-compulsive in PDQ. After a controlled analysis age of onset, severity and immature defenses remain as predictors of acute treatment.In the 2-year evaluation, all symptomatic scales keep the scores achieved after the 4-month treatment. However, 37% of patients didn’t show remission and 74% remain in treatment. The use of neurotic defenses and the temperament novelty seeking and harm avoidance were associated with worse outcome in the 2- year follow-up, while the character trait of self-directedness was higher in patients who remitted. Conclusions The more characteristics personality patterns in PD (anxious and neurotic) even though influenced (exacerbated) by symptoms, remain when patient is asymptomatic and might be investigated. PD presented a good response to acute treatment. However, even with the maintenance of gains, PD patients showed a high chronicity rate in the 2-year follow-up. The factors associated with outcome might be different in short-term and long-term follow-ups. In acute treatment, the main predictors were more related to the anxiety state and the immature functioning. On the other hand, there is an influence of more persistent patients’ characteristics, as personality aspects measured by temperament and character, and the neurotic functioning in the longer follow-up. This study suggest the importance of studying personality, temperament and character, and defensive functioning in PD patients, so that more effective treatment strategies might be tested in order to work also with these factors that might contribute to PD chronicity.

Considerando a frequente presença de sinais e sintomas cardiovasculares no transtorno do pânico (TP), tais como aperto no peito, taquicardia, dor torácica e palpitações, e levando-se em conta o destaque dado aos transtornos de ansiedade (TAs) de modo geral no aumento do risco para as DCV nos últimos anos, é intrigante que tenha havido tão pouco interesse em desvendar aspectos compartilhados entre ambos até poucos anos atrás. É neste contexto que é desenvolvido o artigo 1, um comentário seletivo da literatura sobre os achados de estudos recentes que encontraram associação importante entre os sintomas de ansiedade e a incidência de eventos cardiovasculares. O artigo discute as limitações dos estudos anteriores, especialmente no que se refere à investigação dos transtornos de ansiedade. Além disso, aborda a natureza inflamatória da ateroesclerose e a plausibilidade para associação entre TP e as doenças cardiovasculares (DCV) por meio do aumento sérico de determinadas citocinas em indivíduos com TP em comparação a controles saudáveis. Não apenas isto, mas também a descoberta relativamente recente dos chamados “reflexos imunológicos”apontam para a existência de um ajuste fino entre os sistemas nervoso, imune, endotelial e endócrino. Por último, ressalta-se a existência de métodos alternativos para investigar a progressão da doença arterial de forma mais breve e menos custosa. A associação potencial entre os sintomas de ansiedade e hábitos de vida pouco saudáveis é investigada por meio do artigo 2, que reporta uma associação significativa entre níveis mais elevados de ansiedade somática e baixos níveis de atividade física. Além disso, níveis mais elevados de ansiedade somática também se destacam como os principais preditores de baixos níveis de atividade física em um modelo multivariado. Neste artigo discute-se o papel das diferentes dimensões sintomáticas como marcadores de risco para DCV no futuro. No artigo 3, a função endotelial (FMD), um dos métodos de avaliação de ateroesclerose sugeridos pelo artigo 1, é utilizada para investigar a presença de doença subclínica em 78 indivíduos da coorte de pacientes acompanhados para tratamento do TP no ambulatório dos transtornos de ansiedade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Foram recuperadas medidas de gravidade de ansiedade aferidas através da escala Hamilton de ansiedade (HAM-A), obtidas durante avaliações prévias (mediana = 8,68 anos). Embora os achados não tenham demonstrado uma associação significativa entre a FMD e o TP atual, a gravidade da HAM-A aferida na primeira avaliação foi preditora independente de maior incidência de ateroesclerose, evidenciada por uma pior FMD atual, mesmo após ajuste para possíveis confundidores. Além disto, neste artigo foram investigados níveis séricos das citocinas IL-6, TNF- α e IL-10. O estudo revelou uma associação significativa entre o diagnóstico de TP atual e níveis mais elevados de IL-6 em comparação aos pacientes com TP em remissão. Não foram encontrados níveis séricos significativamente diferentes entre os dois grupos para as demais citocinas. Os resultados são discutidos como potenciais mediadores para a relação entre TP e DCV no futuro. Diante do impacto das DCV na saúde global, e os esforços despendidos principalmente pelos países desenvolvidos para reduzi-lo, os dados apresentados apontam para a necessidade crescente de colaboração entre os pesquisadores de duas áreas de grande importância estratégica: a psiquiatria e a cardiologia – no intuito de entender as complexidades envolvidas nessa relação e, principalmente, fatores de risco modificáveis que possam ser alvo de intervenções mais específicas. Intervenções preventivas conjuntas podem, portanto, ter papel fundamental na melhora dos desfechos de ambas as condições nas próximas décadas. / Given the frequently observed cardiovascular features in panic disorder (PD), such as heart pounding, tachicardia, chest pain and palpitations, and considering that so much attention has been directed towards the increased risk for cardiovascular diseases (CVD) in the context of anxiety disorders as a whole recently, it is intriguing that so little effort has been addressed to investigate common aspects between both so far. Article 1, which is a selective commentary about the findings of recent research that found important associations between anxiety symptoms and incident coronary heart disease, is developed within this context. It discusses limitations of previous studies, especially regarding investigation of anxiety disorders. Furthermore, it explores the inflammatory nature of atherosclerosis and plausibility for the association between PD and CVD by means of elevated serum levels of certain cytokines in individuals with PD compared to healthy controls. Not only this, but also the relatively recent discovery of the so-called “inflammatory reflexes” pinpoints a finely adjusted interplay among nervous, imune, endothelial and endocrine systems. Finally, alternative methods for investigating arterial disease progression are suggested, which may be less time and cost demanding. The potential relationship between anxiety symptoms and unhealthy lifestyle was investigated in article 2, that reports a significant association between higher levels of somatic anxiety and low levels of physical activity. Notwithstanding, higher levels of somatic anxiety were also the most important predictors of low physical activity in a multivariate model. The paper discusses the role of different symptomatic dimensions as risk markers for the development of CVD. In article 3, FMD, a method of assessing atherosclerosis suggested in article 1, is used in order to investigate the presence of subclinical disease in 78 individuals of the cohort of patients followed-up for the treatment of PD within the anxiety disorders outpatients unit of HCPA. Severity measures of anxiety assessed via HAM-A in previous interviews (median = 8.68 years ago) were recovered. Although no significant associations have been found between FMD and current PD, HAM-A severity obtained during the first assessment independently predicted higher incidences of atherosclerosis, evidenced by a poorer current FMD, even after adjusting for confounders. Furthermore, the same study investigated serum levels of the cytokines IL-6, TNF- α and IL-10. A significant association was found between higher levels of IL-6 and current PD when compared to remitted PD. No significant differences were found between groups for the other cytokines. Finally, results are considered as potential mediators of the relationship between PD and CVD in the future. In face of CHD impact on global health, and efforts directed mainly by developed countries in order to reduce it, data presented herein point out for the growing need of collaboration between two areas of strategic importance: psychiatry and cardiology – in order to understand the complex relationship between both, especially modiafiable risk factors that may be potential targets for more specific interventions. Therefore, joint preventive interventions can aid in obtaining better outcomes for conditions of both areas in the next decades.

Personalidade e temperamento têm sido frequentemente associados aos transtornos de ansiedade. Considerando a predisposição e vulnerabilidade, os traços de personalidade têm sido investigados como um possível fenótipo intermediário aos transtornos de ansiedade em estudos de genética. Pacientes com Transtorno de Pânico (TP) apresentam elevados escores em Evitação de Dano (ED), temperamento caracterizado por Cloninger como timidez e comportamento inibido para novos estímulos, e neuroticismo, quando comparados com indivíduos sem patologia psiquiátrica, mesmo na fase assintomática da doença. O polimorfismo da região promotora do gene transportador de serotonina (5HTTLPR) tem sido investigado em estudos de associação, evidenciando forte correlação com neuroticismo. Recentemente, evidenciou-se que a forma longa do polimorfismo 5HTTLPR possui uma variação gênica (Lg) que está ligada à diminuição de sua expressividade. O presente trabalho teve como objetivo investigar a associação entre o temperamento, a personalidade e os fatores genéticos no TP.Na primeira etapa deste estudo participaram 135 pacientes com TP emparelhados por sexo e idade com 135 controles sem transtorno psiquiátrico avaliados através do M.I.N.I. (Mini International Neuropsychiatric Interview – Brazilian version 5.0.0 – DSM IV) – uma entrevista estruturada que avalia de modo padronizado os principais transtornos psiquiátricos do Eixo I, de acordo com os critérios do DSM-IV. Para avaliação da personalidade foi utilizado o Temperament and Character Inventory (TCI). Uma sub-amostra deste estudo (n=67) também foi avaliada através do Minnesota Multiphasic Personality VI Inventory (MMPI). Pacientes com TP apresentaram maiores escores na escala de temperamento ED e menores escores nas escalas de caráter Auto Direcionamento (AD) e Cooperatividade (C) quando comparado ao grupo controle. Uma correlação positiva entre o temperamento de ED do TCI e as escalas da tríade neurótica (Histeria, Depressão, Hipocondria) do MMPI foi encontrada, sugerindo que esses constructos se referem, ao menos em parte, a características de personalidade intercambiáveis. Em uma segunda etapa, este estudo avaliou a associação entre o polimorfismo 5-HTTLPR no sistema trialélico e traços de personalidade neuróticos (tríade neurótica Hs, D, Hy - MMPI) em 67 pacientes caucasóides com TP em remissão. O critério de remissão para este estudo foi CGI (Clinical Global Impression) ≤ 2 e ausência de ataques de pânico. A personalidade foi avaliada através do MMPI, com a classificação dos escores em patológico (≥ 70), alto (de 55 à 69) e normal ou baixo (≤ 54). Os genótipos dos pacientes foram agrupados pelo nível de expressividade: Baixa Expressividade (SS, SLg e LgLg), Expressividade Intermediária (SLa, LgLa) e Alta Expressividade (LaLa). Não houve desvio significativo do equilíbrio de Hardy Weinberg (χ²=0.52, df=1, p=0.471). De acordo com a classificação trialélica, a distribuição dos alelos nestes pacientes foi: S 58 (43.3%), Lg 17 (12.7%) e La 59 (44.0%). Não houve diferenças significativas nas escalas do MMPI entre as diferentes classificações dos genótipos e nas análises dos alelos nesse estudo. Esse estudo conta com algumas limitações, entretanto, representa um dos primeiros estudos de genética a investigar a associação do polimorfismo 5HTTPLR e traços de personalidade em pacientes com TP em uma amostra brasileira. No futuro, amostras maiores serão necessárias para excluir influências menores do gene nesses traços, assim como outros polimorfismos e a utilização de outros constructos deverão ser considerados na caracterização de um fenótipo herdável no TP.