La voie de signalisation mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) joue un rôle central dans la croissance cellulaire, le métabolisme, et l'homéostasie des lymphocytes T (LT). Lors de la transplantation d'organes, l'administration de rapamycine, un inhibiteur de mTOR (mTORi), bloque l'activation des LT et promeut la polarisation des lymphocytes T CD4 régulateur (Treg). En cancérologie, des mTORi sont utilisés pour leur action inhibitrice sur la prolifération et l'angiogenèse tumorales. Cependant l'immunosuppression via l'induction de Treg nécessaire à la prévention du rejet de greffe pourrait être délétère pour la réponse anti-tumorale. Notre hypothèse est que l'efficacité clinique des mTORi serait également dépendante de la modulation de l'immunité adaptative T induite par ces traitements chez les patients atteints de cancer.Au cours de cette thèse, nous avons abordé cette question immunologique dans une cohorte prospective de patients atteints de cancer rénal métastatique (mRCC) traités par évérolimus. L'analyse du taux de Treg et de la réponse spontanée T CD4 Thl anti-tumorale (anti-télomérase TERT) par Elispot-IFN-y a été effectuée au moment de l'inclusion des patients et tous les deux mois après le début du traitement. Nous avons observé chez la majorité des patients une augmentation du taux de Treg après traitement par évérolimus. Ces Treg expriment Hélios, suggérant un phénotype Treg naturel. La fréquence et la qualité de la réponse Thl anti-TERT sont également augmentées suite au traitement. Nous avons montré que conjointement ces deux paramètres immunologiques corrèlent avec l'efficacité clinique du traitement. Les patients présentant précocement une diminution des Treg associée à une augmentation des Thl anti-TERT ont une meilleure survie par rapport aux patients dont les paramètres immunitaires ne variaient pas, ou variaient dans une même direction (13,2 mois vs 8 et 4 mois). De plus, au moment de la progression la plupart des patients perdaient leur réponse Thl anti-TERT, et cet effet était associé à une augmentation des Treg. Les Treg traités par mTORi in vitro inhibent plus fortement la prolifération de LT allogéniques, par un mécanisme contact dépendant. Par l'utilisation d'anticorps monoclonaux déplétant les LT chez la souris et par l'utilisation de souris DEREG, nous avons montré que la présence de Treg in vivo altère l'efficacité anti-tumorale des mTORi, par un mécanisme impliquant l'inhibition des réponses T CD8 anti-tumorales. En conséquence, l'efficacité des mTORi a pu être augmentée par sa combinaison avec des agents bloquant les Treg. En addition, l'administration de temsirolimus améliore l'efficacité anti-tumorale d'un vaccin thérapeutique, en favorisant la différenciation des LT CD8 anti-tumoraux centraux mémoires (CD62L+CD127+) et précurseurs mémoires (CD127+KLRGl'°) induits par la vaccination.En conclusion, ces études ont montré pour la première fois le rôle de l'immunité T anti-tumorale sur l'efficacité clinique des mTORi et soulignent ainsi l'intérêt potentiel de combiner les mTORi avec des immunothérapies anti-tumorales / The mammalian Target of Rapamycin (mTOR) pathway plays a central role in the regulation of cell growth andmetabolism, and is involved in oncogenesis. Everolimus and temsirolimus are two mTOR inhibitors (mTORi) approvedfor renal and breast carcinoma treatments. However, accumulating evidence highlights a central role for mTOR pathwayin T cell immunity. We showed that 21 out of 23 metastatic renal cell carcinoma patients under everolimus treatmenthad an increase of Tregs atter everolimus treatment. Paradoxically, strong antitumor Th 1 responses were detected andthen greatly decreased at the time of disease progression when high expansion of Tregs occurred. Furthermore, weidentified three immune groups based on the early modulation of both Treg and anti-tumor Thl cells and found thatpatients with {low Tregs plus high anti-tumor Thl cells} showed the best survival. In vitro, mTORi-exposed Tregs highlysuppressed T cell proliferation and Thl-associated cytokines production. We showed in vivo that T cells depletiondifferentially modulated the antitumor efficacy of mTORi. Although anti-mTOR effect was loss in B16-OVA-bearingmice lacking CD8 T cells, CD4 T depletion increased mTORi efficacy. The studies conducted in mice demonstratedthat the presence of Tregs in vivo altered the responses to mTORi via a mechanism involving the inhibition of antitumorCD8 T cell responses. Finally the efficacy of mTORi was improved by combination with Tregs depleting agents andvaccines. Altogether, our results describe for the first time a dual impact of host adaptive antitumor T cell immunity onthe clinical effectiveness of mTQRi and prompt their association with immunotherapies.

Chemotherapy is still one of the most widely used anticancer therapies. It is mostly about inhibiting the proliferation of rapidly dividing cells, so it is not selective for tumor cells. As a result, many undesirable side effects are associated with chemotherapy. The disadvantageous properties of chemotherapeutics can be largely eliminated by using conjugates of polymers with low molecular weight drugs. An example of such a conjugate is a doxorubicin-linked HPMA polymer. In addition to the properties obtained by polymer binding, such as achieving solubility in aqueous solutions, reducing systemic toxicity, increasing the maximum tolerated dose, or passive targeting by the EPR effect, the fact that doxorubicin induces immunogenic cell death is used in therapy with this drug. It has already been shown that after complete cure of the experimental mice with polymeric conjugates of HPMA with doxorubicin, some mice develop long-term resistance to re-inoculation with a lethal dose of tumor cells. Resistance is specific to the particular line of tumor cells from which the mouse was cured, and CD8+ cytotoxic T cells and IFNγ play an important role. In this work, we monitored changes in the proportion of immune populations and their activation markers after treatment with HPMA-based polymers with doxorubicin...

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