La Trisomie 21, ou syndrome de Down, est causée par la présence d'une troisième copie du chromosome 21. De récentes analyses ont démontré une surexpression des gènes en 3 copies avec des effets de compensation ou d'amplification pour certains d'entre eux. Cependant, l'impact de l'effet de dosage génique sur l'ensemble du transcriptome est encore débattu. C'est pourquoi nous avons mené une analyse de l'expression des gènes chez la souris Ts1Cje, un modèle murin de la Trisomie 21, au cours du développement postnatal du cervelet. En effet, nous avons montré dans ce modèle une diminution de la prolifération dans le cervelet à la naissance ainsi qu'une diminution du volume du cervelet chez l'adulte. L'analyse statistique de données de puces à ADN a révélé un effet majeur de dosage génique des gènes en 3 copie ainsi que de gènes présents sur un fragment délété de 2 Mb que nous avons pour la première caractérisé par hybridation génomique comparative. Cet effet de dosage génique n'influe que modérément sur le transcriptome : 2,4 à 7,5% des gènes exprimés sont régulés. De plus, nous n'avons trouvé que 13 gènes significativement régulés tout au long du développement postnatal du cervelet dont 6 correspondants à des gènes en 3 copies. Enfin, l'analyse de transcriptome à partir de dissections de la couche granulaire externe de cervelet, où nous avons démontré une réduction de la prolifération à la naissance, a révélé un effet majeur de dosage génique mais pas de déstabilisation globale du transcriptome. Toutes ces données suggèrent qu'un nombre restreint de gènes présents en 3 copies sont responsables du phénotype présent dans le cervelet des souris Ts1Cje. Nous proposons une liste courte de gènes candidats.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

This project consists of an exploratory research pertaining to the issues linked to the future life planning of elderly parents of an adult with Down syndrome. The studies we inventoried mainly focused on the amount of residential, financial and legal planning undertaken by these elderly parents. In our study, a fourth planning modality emerged, namely affective planning.This fourth modality, which posses a greater relational dimension, is highly significant in the eyes of the perpetual parents. To apprehend this concept in more depth, it appeared important to us to question ourselves about the reasons that drive a parent to engage or not in future planning. From a life-course perspective, this study had, as its first specific objective, to identify the subjective dimensions of experience that facilitate or act as obstacles to the initiation of a life planning process and, as its second specific objective, to explore the perceived needs for formal or informal support of the elderly parents in regards to planning. Our results demonstrate that many dimensions modulate the engagement of parents in such a process. Amongst the elements acting as barriers, we find, notably, the negative experiences and representations of formal services, the negative representations of alternative long-term care institutions and the religious, family or continuity values of the parents. The favorable aspects notably include the regular recourse to respite services and formal services. We've also demonstrated the importance of siblings in regards to immediate instrumental and affective support, but also their capital role concerning future planning. In terms of the perceived needs of the parents, needs for general information about potential alternatives, for financial support and for respite were frequently expressed by the ageing parents.

Avec une démarche clinique et à l’aide d’outils originaux, cette thèse explore et analyse les mouvements psychiques et sociaux que provoque l’adolescence chez les jeunes trisomiques 21 et leurs parents. Le vécu des adolescents est apprécié grâce à une méthodologie croisée (entretien, supports projectifs, observations, groupe de parole). Des entretiens semi-directifs ont permis d’explorer le vécu des parents. Les transformations liées à l’adolescence ont eu des répercussions sur l’évolution du rapport à soi et aux autres de l’adolescent trisomique 21 et sur l’expérience des parents. Au cours de cette période marquée par le changement, les blessures psychiques et affectives causées par les effets traumatiques du handicap sont réactivées. L’adolescent et le parent sont retraversés par un vécu de violence (en lien avec l’émergence de la sexualité, les limites et les formes de rejet qu’imposent le handicap) qui les fragilisent sur le plan narcissique. Chacun développe des stratégies défensives, pour y faire face. Dans ce contexte, il apparaît que l’investissement de la sphère sociale par le parent et l’adolescent, l’acceptation d’un Tiers dans la relation puissent offrir des voies de dégagement au jeune pour poursuivre sa construction. Les réflexions méthodologiques permettent de souligner l’importance de donner la parole à ces jeunes, qui traduisent un grand désir de se raconter. Elles montrent aussi les limites de l’utilisation des outils cliniques classiques auprès de cette population, et de la nécessaire adaptation des supports / With a clinical approach and by means of original implement, this thesis explores and analyses the psychological and social movements which adolescence engenders for the Down's syndrome young persons and their parents. The adolescent's living experience is appreciated thanks to a mixed methodology (interviews, projective tests, observations, group talks). Semi-direct interviews enabled to explore the parent's personal experience. The transformations related to adolescence had repercussions on the evolution of the Down's syndrome adolescent's relation to the self and the others and on the parents' experience. During this period of time marked by changing, the psychological and affective wounds caused by the handicap's trauma effects are reactivated. The adolescent and the parent go again through a living experience of violence (linked to the emergence of sexuality, the limits and forms of reject imposed by the handicap) which weaken themselves on the narcissistic point of view. To confront it, each of them develops defensive strategies. In that context, it appears that the adolescent's and the parents' investment in the social sphere, the acceptance of a third party in the relationship, would offer ways to liberation so that the adolescent is able to pursue their construction. The methodological reflexions enable to underline how important it is to talk for these young persons, who reveal a great desire to tell about themselves. These reflexions also show the limits in the use of standard clinical implement with this population, as well as the back-ups' required adjustment

Cette étude se propose de créer un outil de mesure de l'attachement, sur la base d'une complétion d'histoires à partir d'un support photographique : le CHEAP (Complétions d'Histoires pour Évaluation de l'Attachement avec Photos). Ce test, adapté aux personnes porteuses de déficience intellectuelle, requiert peu de capacités d'abstraction et sa durée de passation est courte. Un modèle de réponse à l'item (PCM ; Wright & Masters, 1982) a de plus permis d'obtenir une procédure de cotation simple d'utilisation et rapide. Cet instrument possède également de bonnes propriétés sychométriques. Dans un deuxième temps, le CHEAP a permis de conclure que les adolescents porteurs de Trisomie 21(N=26) et les enfants contrôles (N=27) présenteraient des représentations d'attachement moins sécures que les adolescents témoins (N=64). Par ailleurs, l'étude a permis de mettre en évidence que les adolescents porteurs de T21 ontdavantage de difficultés aux épreuves d'efficience intellectuelle et de vocabulaire et que le nombre de comportements difficiles rapporté par leurs parents est plus élevé que pour les autres groupes (N=96 pour les mères, N=61 pour les pères, pour les trois groupes réunis). En revanche leurs parents ressentent autant d'émotions positives envers leurenfant que ceux des autres groupes, ne sont pas plus stressés que les parents d'adolescents contrôles et présentent les mêmes patterns d'attachement que dans les autres groupes. Ensuite, une analyse de la covariance a montré qu'un des facteurs impliqué dans l'insécurité d'attachement est l'efficience intellectuelle. D'autre part, plus la séparation d'avec les parents à la naissance a été longue, plus grande est la sécurité d'attachement, ce qui témoigne d'une certaine forme de résilience. Finalement, le Reaction to Diagnosis Interview (Marvin & Pianta, 1996) a été utilisé pour la première fois en français lors d'entretiens avec les parents des adolescents porteurs de Trisomie 21, suite à quoi des pistes concernant l'annonce du diagnostic ont été proposées. / This study aims at creating a new tool for assessment of attachment based on a story completion task and photographs: the CHEAP (story completion for assessment of attachment with photos). This test is designed for people with intellectual disabilities, as it requires few abstraction abilities and little time. A simple and fast scoring procedure was made available with the help of an item response theory model (PCM; Wright & Masters, 1982). This instrument also showed goodpsychometric properties. As a second step, using the CHEAP led to the conclusion that teenagers living with Down dyndrome (N=26) and children from the control group (N=27) were more at risk of having insecure representations of attachment than control adolescents (N=64). This study also demonstrated that teenagers with Down Syndrome had more difficulties when they were taking intellectual ability and vocabulary tests and that the number of challenging behaviours reported by their parents was higher than in other groups (N=96 for mothers, N=61 fathers, for three groups altogether). On the other hand, their parents have as mamy positive feelings towards their children as parents of other groups, show the same level of stress as parents of control adolescents, and have the same patterns of attachment as parents from othergroups. Next, a covariance analysis was conducted: having an intellectual disability is one of the factors implicated in insecurity of attachment. Furthermore, the longer children were separated from their parents after birth, the more secure theyare later, which could be a proof of a certain resiliency. Finally, the Reaction to Diagnosis Interview (Marvin & Pianta, 1996) was proposed for the first time in the French language to parents of teenagers with Down Syndrome. This offered suggestions for possible improvements regarding announcement of the diagnosis.

Reproduction de : Mémoire de Sage-femme : Médecine : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Le Programme québécois de dépistage de la trisomie 21 est en vigueur depuis 2010, mais à notre connaissance, aucune étude n’a relevé le vécu des parents qui se soumettent à la passation du test de dépistage et du test diagnostic. Cette recherche qualitative vise donc à décrire le parcours de parents québécois ayant reçu un diagnostic prénatal de trisomie 21 (T21) ou des résultats élevés au test de dépistage prénatal de la T21. Plus précisément, nous avons jeté un regard sur : la façon dont les tests de dépistage et les tests diagnostiques de la T21 sont proposés aux parents, la façon dont le diagnostic leur est annoncé, les processus décisionnels auxquels ils sont confrontés durant ce parcours, les services de soutien qu’ils reçoivent lors de cette période ainsi que l’évolution de leur perception de la T21 à la naissance de leur enfant. Pour ce faire, nous avons effectué des entrevues semi-dirigées auprès de N = 9 participants ayant reçu des résultats élevés (x > 1/300) au test de dépistage de la T21 durant la grossesse ou un diagnostic de T21 durant la grossesse et ayant choisi de garder leur enfant. Par la suite, en effectuant une analyse de contenu, nous avons relevé et analysé, à l’aide des schémas métanarratifs issus de Johnston et Baldwin (2013), les thèmes émergents du discours des parents. Les résultats saillants de cette recherche sont que la plupart des parents interviewés ont exercé leur libre choix quant à la prise du test de dépistage de la T21, mais certains d’entre eux (n=4) ont subi les effets de la routinisation des tests de dépistage prénataux. Outre une certaine routinisation du test de dépistage, plusieurs autres lacunes ont été observées dans la façon dont le Programme québécois de dépistage de la T21 fut appliqué auprès des participants de cette étude. Entre autres, l’annonce du diagnostic fut effectuée de manière très inégale et les informations qui furent remises lors de cette annonce étaient souvent lacunaires et basées exclusivement sur un schéma métanarratif médical. Afin de compléter l’information concernant la T21 reçue par les professionnels de la santé, la plupart des parents ont contacté des organismes communautaires dédiés à la T21. L’absence des travailleurs sociaux fut également un thème soulevé par les participants lors de la coconstruction des savoirs. Leur absence est notoire, puisqu’ils pourraient aisément remplir des rôles cruciaux dans le Programme québécois de dépistage de la T21, soit permettre aux parents d’accéder à la gamme entière des schémas métanarratifs liés à la T21 (en incluant les schémas social, humain et spirituel). Plusieurs motifs ont été relevés par les parents lorsqu’ils ont résolu leurs dilemmes décisionnels et ont fait le choix de garder leur enfant : acceptation de l’enfant tel qu’il est, qualité de vie de l’enfant, protection de la vie en soi, eugénisme, grossesse avancée, enfant désiré, confiance en la vie et soutien familial et social. Nous avons également relevé plusieurs schémas propres aux parents, soit les schémas métanarratifs humain et spirituel, lesquels n’étant peu, voire pas présent dans le discours des professionnels de la santé. Enfin, les hommes interviewés dans notre étude ont relevé deux moments particulièrement anxiogènes lors desquels un soutien serait nécessaire (soit la passation du test diagnostic et l’annonce du diagnostic). Les résultats de notre recherche permettent de mieux saisir le vécu des parents lors des processus décisionnels liés au dépistage et au diagnostic de la T21. Ils mettent l’accent sur des besoins fondamentaux ressentis par ces parents, soit le besoin d’être suivis par des professionnels de la santé qui adoptent des attitudes non directives quant à la passation des tests (dépistage et diagnostic), le besoin de soutien psychosocial durant tout ce processus (de la passation du test de dépistage à la naissance de l’enfant) ainsi que le besoin de recevoir de l’information sur la T21 incluant les schémas métanarratifs social, humain et spirituel.

Childhood acute leukemias are genetically complex disorders, with recurrent or random aberrations found in most patients. Their proper functional characterization is crucial for understanding the role they play in the process of leukemogenesis. We aimed to identify and characterize the genetic background of two leukemic entities. The transient myeloproliferative disorder (TMD) is a preleukemic condition that occurs in 10% of newborns with Down syndrome. Trisomy 21 together with in-utero gained mutations in the GATA1 gene are essential in TMD and represent an ideal "multi-hit" model to study leukemogenesis. We investigated an alternative pathogenic mechanism enabling TMD development in a confirmed absence of trisomy 21. Novel deletions in the GATA1 and JAK1 genes were described as potential drivers of this TMD. The deletion D65_C228 in GATA1 results in the expression of an aberrant isoform, which is predicted to lose transactivation potential and, more importantly, to partially lose the ability of recognizing physiological DNA binding sites, possibly triggering TMD alone. Our thorough characterization of JAK1 F636del questions its role in TMD development. Analysis of JAK/STAT signaling suggested decrease of kinase activity upon F636 loss. Cells harboring the aberrant JAK1 did not obtain cytokine-...

Childhood acute leukemias are genetically complex disorders, with recurrent or random aberrations found in most patients. Their proper functional characterization is crucial for understanding the role they play in the process of leukemogenesis. We aimed to identify and characterize the genetic background of two leukemic entities. The transient myeloproliferative disorder (TMD) is a preleukemic condition that occurs in 10% of newborns with Down syndrome. Trisomy 21 together with in-utero gained mutations in the GATA1 gene are essential in TMD and represent an ideal "multi-hit" model to study leukemogenesis. We investigated an alternative pathogenic mechanism enabling TMD development in a confirmed absence of trisomy 21. Novel deletions in the GATA1 and JAK1 genes were described as potential drivers of this TMD. The deletion D65_C228 in GATA1 results in the expression of an aberrant isoform, which is predicted to lose transactivation potential and, more importantly, to partially lose the ability of recognizing physiological DNA binding sites, possibly triggering TMD alone. Our thorough characterization of JAK1 F636del questions its role in TMD development. Analysis of JAK/STAT signaling suggested decrease of kinase activity upon F636 loss. Cells harboring the aberrant JAK1 did not obtain cytokine-...

Zusammenfassung: Patienten mit Down Syndrom (DS, Trisomie 21) entwickeln im vierten Lebensjahrzehnt eine Neuropathologie, wie sie beim Morbus Alzheimer (AD) beobachtet wird. Im Gehirn dieser Patienten kommt es zur Ausbildung von senilen Plaques, neurofibrillären Veränderungen und zu einer Schädigung des cholinergen Systems. Als erstes Zeichen der beginnenden Veränderungen wird die erhöhte Konzentration und Akkumulation von sogenannten beta-A4-Peptiden gewertet. Diese Peptide, die auch den Hauptbestandteil der senilen Plaques darstellen, entstehen durch die Prozessierung eines größeren Proteins des Amyloidvorläuferproteins (amyloid precursor protein, APP). Beim Menschen wurde das APP-Gen auf einem distalen Segment des langen Arms des Chromosoms 21 lokalisiert. Das Homolog dieses evolutionär stark konservierten, syntenen Segmentes liegt bei der Maus auf dem Chromosom 16. Natürlich in wilden Mäusepopulationen auftretende Robertsonsche Translokationen ermöglichen es, Mäuse mit Trisomie 16 zu züchten. Mit Hilfe der Maus-Trisomie 16 sollte ein Modell etabliert werden, mit dem es unter in vivo Bedingungen möglich ist, die Auswirkungen der erhöhten APP-Gendosis auf die Ausbildung der bei DS und AD beobachteten neurodegenerativen Veränderungen zu untersuchen. Da trisomische Feten am Ende der Trächtigkeit absterben, wurden aus dem basalen Vorderhirn trisomischer und diploider Feten Transplantate gewonnen und in den Lateralventrikel adulter euploider Mäuse implantiert. Die Entwicklung der Transplantate wurde nach 1, 3, 6, 9 und 12 Monaten immunhistochemisch charakterisiert. Ein Antikörper gegen das Thymozytenantigen (Thy)-1.2 wurde, beruhend auf der unterschiedlichen Thy-1-Allel-Expression von Transplantat und Empfänger, zur Transplantatidentifikation genutzt. Mit Antikörpern gegen das neuronale Markerprotein PGP-9.5, gegen Cholinacetyltransferase, Parvalbumin und Glutamatdecarboxylase wurden Neuronen charakterisiert. Die immunologische Reaktion wurde mit Antikörpern gegen saures fibrilläres Gliaprotein, gegen das Makrophagenantigen F4/80, gegen CD3, gegen CD45/ B220 und mit Lycopersicon esculentum-Lektin untersucht. Für den APP- bzw. beta-A4-Peptidnachweis wurden ein Antikörper gegen den C-Terminus des APP und der Antikörper 4G8 eingesetzt. Zusätzlich wurde mit Hilfe von molekularbiologischen Techniken (Northern-Blot, Polymerase-Kettenreaktion) die APP-Expression in Trisomie 16-Feten untersucht. Mit immunhistochemischen und histochemischen Methoden wurde versucht, den Entwicklungstand des basalen Vorderhirns zum Zeitpunkt der Transplantatpräparation am Gestationstag 15 zu untersuchen. / Summary: Patients suffering from Down's syndrome (DS, trisomy 21) develop neuropathological abnormalities similar to Alzheimer's disease (AD) in the fourth decade of life. Amongst others, neuritic plaques, neurofibrillary abnormalities and alterations in cholinergic basal forebrain systems were observed. These sequentially occuring disturbancies are initiated by a rise in the concentration and accumulation of the beta-amyloid-peptides. The beta-amyloid-peptides are derived by proteolytic processing from a larger amyloid precursor protein (APP) and compose the majority of the material deposited in amyloid plaques. In humans, the APP gene maps to the distal segment of the long arm of chromosome 21, but in mice the homolog gene locus is on chromosome 16. The naturally occuring Robertsonian translocations in feral mice (Mus musculus sp.) allow to breed trisomy 16 mice. The aim of this study was to establish an in vivo model to investigate the consequences of increased APP gene dosage on the generation of neuropathological abnormalities typical for DS and AD using trisomy 16 mice. Since trisomy 16 mice die at the end of prenatal development, basal forebrain tissue of diploid and trisomic fetuses was prepared and transplanted into lateral ventricles of adult euploid mice. Grafts were identified immunocytochemically using an antibody against thymocyte antigen-1.2, selectively labeling graftet tissue. Antibodies against the neuronal markerprotein PGP-9.5, choline acetyltransferase, parvalbumin and glutamate decarboxylase were used to characterize grafted neurons over a period of twelve months after implantation. The immunological tissue response in the brains of acceptor mice was monitored using antibodies against glial fibrillary acidic protein (GFAP), the macrophage antigen F4/80, CD3,CD45/B220 and using the Lycopersicon esculentum lectin. To detect APP and beta-amyloid-peptides,antibodies against a C-terminal APP fragment and the antibody 4G8 were used. Additionally, the APP mRNA expression in trisomy 16 mice was followed employing Northern-blot analysis and RT-PCR. The developmental state of basal forebrain tissue to be transplanted was characterized at the time of transplantation (gestation day 15) by means of histochemistry and immunohistochemistry.