Grâce aux progrès de la génétique moléculaire qui ont permis d’identifier de nouveaux gènes de déficience intellectuelle liée à l’X, il nous a été possible de travailler sur des groupes homogènes de malades présentant une mutation dans le même gène. Nous avons d’une part, pu mettre en évidence un dysfonctionnement du circuit cérébello-thalamo-préfrontal grâce à une étude en IRM morphométrique réalisée chez des patients ayant une mutation dans le gène Rab-GDI. D’autre part, nous avons identifié un phénotype tout à fait spécifique lié aux mutations du gène ARX, tant clinique que neuropsychologique, et cinématique, associant une atteinte très particulière de la motricité distale des membres supérieurs et du langage. La préhension des patients est pathognomonique, avec une préférence pour la pince pouce-majeur, une difficulté accrue pour l’utilisation du bord cubital de la main, et un trouble de la pronosupination. Sur le plan neuroanatomique, il existe une diminution de volume des noyaux gris centraux et des épaisseurs corticales des régions contrôlant la motricité, bien corrélées au paramètres de cinématique. Enfin, nous avons exploré les stratégies de raisonnement des patients déficients intellectuels atteints du syndrome de l’X fragile, d’une mutation du gène ARX ou de trisomie 21 en élaborant un paradigme de raisonnement visuel analogique issu des matrices de Raven. Nous en avons établi la trajectoire développementale. Les stratégies utilisées par les patients (étude en eyetracking) sont différentes de celles des contrôles y compris de même âge mental, avec un défaut d’inhibition majeur, encore plus franc chez les patients X fragiles que ceux porteurs de trisomie 21 / Thanks to progress in molecular genetics, that allowed identification of new genes responsible for X linked intellectual disability, we studied on homogeneous groups of patients presenting with a mutation in one or the other gene. In the first section, we showed dysfunction of cerebello-thalamo-prefrontal networks, thanks to morphological MRI study performed on patients with a mutation in the Rab-GDI gene. In the second section, we highlighted a very specific phenotype related to ARX gene mutations, clinically, neuropsychologically, and kinematically, with a very peculiar impairment of upper limbs distal motricity, and language disorder. Patients hand-grip is pathognomonic, with a preference for the middle finger instead of the index for the grip of object, major impairment of fourth finger use, and lack of pronation movements. Neuroimaging study showed decreased volume of basal ganglia, and cortical thickness of motor regions, well correlated to kinematic parameters. In the third section, we explored reasoning strategies in three groups of patients with intellectual deficiency: fragile X, ARX mutated and Down syndrome patients and controls (both chronological and mental age-matched subjects). We notably elaborated a visual analogical reasoning paradigm, inspired from Raven’s matrices. We established a developmental trajectory of this paradigm. The strategy used by patients (eyetracking study) was different from the one used by controls, with a huge lack of inhibition, even greater for fragile X patients than for Down syndrome patients

La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivo. / Phosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo.

La trisomie 21 (T21), le Syndrome X Fragile (SXF), la Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et les mutations SYNGAP1 sont causés par des dysfonctionnements des voies moléculaires qui entraînent notamment un déséquilibre dans l’excitation et l’inhibition de l’activité neuronale qui aurait des impacts sur le développement et le fonctionnement du cerveau. Toutefois, il est difficile de faire le pont entre les déséquilibres moléculaires observés dans les modèles animaux et les particularités structurelles, fonctionnelles et cognitives observées dans ces syndromes chez l’humain. À notre connaissance, peu d’études ont comparé différents syndromes génétiques sur les processus sensoriels, l’apprentissage de base ou encore leurs caractéristiques comportementales en utilisant des paradigmes similaires et translationnels, permettant de mieux comprendre leurs particularités. Le premier volet de cette thèse vise à identifier si l’activité électroencéphalographique serait un biomarqueur adéquat représentant les altérations neurobiologiques tant des processus sensoriels que d’apprentissage chez les humains présentant ces syndromes. L’étude #1 avait comme objectif de décrire le traitement sensoriel auditif, comme il s’agit d’un processus élémentaire, et ce, chez les mutations SYNGAP1 qui représentent une condition génétique encore peu étudiée chez l’humain. Les résultats ont d’ailleurs permis d’identifier une diminution de la synchronisation de phase et une augmentation de la puissance dans la bande gamma qui distinguent cette condition génétique tant des participants sans DI que de la T21. Toujours dans l’esprit d’identifier des biomarqueurs électroencéphalographiques, mais cette fois au niveau d’un processus cognitif de base, l’étude #2 avait pour objectif de comparer tous ces syndromes dans un paradigme de suppression neuronale (SN) afin de vérifier la présence de SN et de comparer l’apprentissage de base chez ces populations. Les résultats ont identifiés que la T21 et le SXF présentaient tous les deux un patron de SN et que le SXF présentait relativement une plus forte habituation indiquant des particularités spécifiques selon les syndromes. Le deuxième volet, davantage clinique, permet de comparer les profils comportementaux associés au fonctionnement adaptatif entre les syndromes et à décrire les pistes d’intervention existantes. L’étude #3 a notamment mis en évidence que le QI et les symptômes de TDAH sont associés au fonctionnement adaptatif auprès de ces différents syndromes dont le SXF et la STB. Cet article a aussi permis de décrire les profils comportementaux de ces mêmes conditions en révélant davantage de difficultés rapportées chez les individus présentant un SXF, alors que la T21 présentait moins de particularités cliniques au niveau comportemental. Enfin, l’article #4 a mis en lumière diverses interventions utilisées auprès de la population présentant une DI notamment des stratégies cognitivo-comportementales et compensatoires. Cette thèse permet donc de dresser un portrait spécifique de ces syndromes génétiques concernant leur signature électrophysiologique lors du traitement sensoriel et de l’apprentissage ainsi que sur le plan des comorbidités comportementales et de leur relation avec le fonctionnement adaptatif, pour ensuite aborder les interventions actuelles en DI. Les diverses particularités identifiées à plusieurs niveaux ont permis de générer des suggestions pouvant guider certaines interventions futures. / Down syndrome (DS), Fragile X syndrome (FXS), Tuberous sclerosis complex (TSC) and SYNGAP1 mutations are caused by dysfunctions of the molecular pathways which lead among others to an imbalance in excitation and inhibition of the neuronal activity that would impact the brain development and its functioning. However, it is difficult to directly bridge the gap between the molecular imbalances observed in animal models with the structural, functional and cognitive characteristics observed in human with these syndromes. To our knowledge, few studies have compared those different genetic syndromes on sensory processing, basic learning or on their behavioural issues using similar and translational paradigms then allowing a better understanding of their specificities. The first part of this thesis aims to identify whether electroencephalographic activity would be an adequate biomarker representing neurobiological alterations both in sensory processing and learning in humans with these syndromes. The goal of study #1 was to describe auditory sensory processing, as a very first basic process, in SYNGAP1 mutations being a genetic condition still little studied in humans. Results showed a decrease in phase synchronization and an increase in the power of gamma band which distinguish this genetic condition both from participants without ID and from DS. Still in order to identify electroencephalographic biomarkers, but this time at a basic cognitive level, study #2 aimed to compare all these syndromes in a repetition suppression (RS) paradigm in order to observe the presence of RS and compare basic learning in these populations. The results identified a RS pattern in both DS and FXS. FXS also exhibited relatively higher habituation then indicating specific features according to the syndrome. The second part, addressing clinical aspects, permits to compare the behavioural profiles associated with adaptive functioning between syndromes and to describe existing interventions on ID population. Study #3 notably highlighted that IQ and ADHD symptoms are associated with adaptive functioning especially in FXS and TSC. This article also made it possible to describe the behavioural profiles of these syndromes, revealing more difficulties reported in individuals with FXS, while DS presented fewer behavioural issues. Finally, article #4 highlighted various interventions used with ID population, notably cognitive-behavioural and compensatory strategies. This thesis therefore makes it possible to gain a better understanding of these genetic syndromes concerning their electrophysiological signature during sensory processing and learning as well as in terms of behavioural comorbidities and their relationship with adaptive functioning, to then address current ID interventions. These different syndromic particularities identified at several levels made it possible to generate suggestions that could guide future interventions in this field.

Ce mémoire examine la pratique du dépistage prénatal et du diagnostic prénatal (désormais les tests prénataux ) en deux temps. D’abord, et après une brève mise en contexte, je présente une analyse des facteurs qui ont influencé la mise en place du Programme québécois de dépistage prénatal de la trisomie 21 (PQDPT21). En me basant sur la littérature gouvernementale, je démontre comment un ensemble de pressions politiques, éthiques et sociales a mené à l’impératif d’PQDPT21. Ensuite, je présente une revue de la recherche qualitative à propos de l’expérience de poursuivre une grossesse affectée par l’aneuploïdie fœtale, y compris la trisomie 21. Les principaux résultats de cette revue suggèrent que la ‘rhétorique’ du choix n’est pas toujours démontrée lorsque les parents amènent à terme un fœtus diagnostiqué avec aneuploïdie. Ensuite, je discuterai de l’ensemble de ces travaux selon le concept foucaldien de biopolitique, où les normes et la normalisation agissent sur la régulation politique et sociale. En conclusion, des recommandations pour la recherche et la pratique sont proposées, principalement la nécessité de documenter l’expérience vécue des personnes qui participent aux tests prénataux et d’intégrer ces constatations dans les décisions politiques et dans l’éducation des professionnels de la santé. / This thesis examines the practice of prenatal screening and prenatal diagnosis (henceforth “prenatal testing”) from two angles. Firstly, following a brief introduction to provide context, I present a framework analysis of the factors that influenced the implementation of the Trisomy 21 Prenatal Screening Program of Québec (T21PSPQ). Using governmental literature, I demonstrate how a combination of political, ethical and social pressures led to the imperative of the T21PSPQ. I then present a scoping review of primary empirical qualitative research regarding the experiences of continuing a pregnancy affected by fetal aneuploidy, including trisomy 21. The main findings of this review suggest the ‘rhetoric’ of choice is not always demonstrated in cases where prospective parents bring to term a fetus diagnosed with aneuploidy. The results of this work are then discussed through the Foucauldian concept of biopolitics, where norms and normalization are the principal forms of social and political regulation. Finally, recommendations for research and practice are offered, mainly the need to document the lived experience of those participating in prenatal testing and to incorporate those findings into policy making and into education for health care professionals.