A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa causada pelo bacilo 288 Mycobacterium tuberculosis, a qual ocupa a segunda posição mundial entre 289 causas de mortes por um único agente infeccioso. O desenvolvimento da 290 imunidade protetora e o controle da infecção por M. tuberculosis são amplamente 291 atribuídos a função desempenhada por citocinas pró e anti-inflamatórias. No 292 entanto, 90-95% dos indivíduos infectados com o bacilo conseguem conter ou 293 eliminar a infecção enquanto o restante desenvolve a TB ativa. As razões pelas 294 quais 5-10% dos indivíduos com competência imunológica completa são 295 suscetíveis `a TB ainda permanecem desconhecidas. Porém, nas últimas 296 décadas, estudos epidemiológicos têm trazido fortes evidências de que 297 componentes genéticos humanos contribuem significativamente para essa 298 interindividual variabilidade na suscetibilidade `a TB. Assim, o objetivo deste 299 trabalho foi avaliar a influência dos polimorfismos IL2 -330 T>G (rs2069762); IL4 -300 590 C>T (rs2243250); IL6 -174 G>C (rs1800795); IL10 -592 A>C (rs1800872); 301 IL10 -1082 G>G (rs1800896); IL17A -692 C>T (rs8193036); IL17A -197 G>A 302 (rs2275913); TNF -238 G>A (rs361525); TNF -308 G>A (rs1800629) e IFNG +874 303 T>A (rs2430561) localizados em genes de citocinas na suscetibilidade ao 304 desenvolvimento da tuberculose pulmonar (TBP) em uma população de adultos 305 do sul do Brasil.Os resultados obtidos sugerem fortemente um papel protetor para 306 os polimorfismo IL17A -197G>A (rs2275913) e IL6-174 G>C (rs1800795) no 307 desenvolvimento da TBP nessa população. O efeito protetor foi atribuído ao alelo 308 IL17A-197A (OR=0.29; p=0.04), genótipo AA (OR=0.12; p=0.04) e portadores do 309 alelo A (AG/AA) (OR=0.29; p=0.004). Da mesma forma, o polimorfismo IL6-310 174G>C mostrou ter um efeito protetor no desenvolvimento da TBP em 311 portadores do alelo C (CC/CG) (OR= 0.46; p=0.04). Ambos os polimorfismos 312 mantiveram a significância estatística após a correção usando o teste FDR. Os 313 demais polimorfismos avaliados não mostraram evidências que suportem 314 associação ao desenvolvimento da TBP em adultos nesta população. Os 315 polimorfismos IL17A -692 C>T (rs8193036) e IFNG +874 T>A (rs2430561) foram excluídos das análises porque não estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Em 317 conclusão, este trabalho identificou pela primeira vez na população do sul do 318 Brasil um efeito protetor dos polimorfismo IL17A -197 G>A e IL6 -174 G>C no 319 desenvolvimento da TBP em adultos. Esses resultados indicam o papel 320 importante para as citocinas pro-inflamatórias IL17A e IL6 na imunofisiologia da 321 TB. / Tuberculosis is an infectious disease caused by Mycobacterium 340 tuberculosis bacillus, which ranks second worldwide position among causes of 341 deaths from a single infectious agent. The development of protective immunity and 342 control of infection by M. tuberculosis are largely attributed to the role of pro and 343 anti-inflammatory cytokines. However, 90-95% of individuals infected with bacillus 344 can contain or eliminate the infection while the remainders develop active TB. The 345 reasons why 5-10% of individuals with full immune competence are susceptible to 346 TB remain unknown. However, in recent decades, epidemiological studies have 347 brought strong evidence that human genetic components contribute significantly to 348 this interindividual variability in susceptibility to TB.Thus the aim of this work was 349 to evaluate the influence of polymorphisms IL2 -330 T>G (rs2069762); IL4 -590 350 C>T (rs2243250); IL6 -174 G>C (rs1800795); IL10 -592 A>C (rs1800872); IL10 -351 1082 A>G (rs1800896); IL17A -692 C>T (rs8193036); IL17A -197 G>A 352 (rs2275913); TNF -238 G>A (rs361525); TNF -308 G>A (rs1800629) and IFNG 353 +874 T>A (rs2430561) located in cytokine candidates genes in the susceptibility to 354 development of pulmonary tuberculosis in south Brazil population.The results 355 strongly suggest a protective role for the IL17A -197G > A (rs2275913) and IL6-356 174 G>C polymorphism (rs1800795) in the development of pulmonary 357 tuberculosis in this population. The protective effect was attributed to IL17A -197 358 allele A (OR = 0.29; p = 0:04), AA genotype (OR = 0:12; p = 0:04) and carriers of 359 the A allele (AG / AA) (OR = 0.29; p = 0.004 ). Likewise, the IL6 -174G>C shows 360 an association for C carriers (CC/CG) (OR= 0.46; p=0.04). Both polymorphisms 361 maintained the statistical significance after correction using FDR test. However, no 362 evidence of association was identified for any other polymorphism studied in this 363 population.IL17A polymorphisms -692 C>T (rs8193036) and IFNG +874 T>A 364 (rs2430561) polymorphisms were excluded from the analysis because they were 365 not in Hardy-Weinberg equilibrium. In conclusion, our results identified for the first 366 time in Southern Brazil population a protective role for IL17A -197 G>A and IL6 -367 174 G>C polymorphisms in adult pulmonary tuberculosis development. These results indicate an important role for IL-17A and IL-6 pro-inflammatory cytokines in 369 immunophysiology of tuberculosis.

Introdução: No momento, grande parte da atenção dos programas de tuberculose (TB) é focada em resultados de cura e mortalidade microbiológica, e qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) está subvalorizada. Além disso, os pacientes com TB terão risco significativamente mais elevado de desenvolver depressão em comparação com aqueles na população em geral. Transtorno de ansiedade também é alta entre os pacientes com TB. Métodos: Estudo transversal. Pacientes adultos com TB pulmonar que foram hospitalizados durante o período do estudo foram identificados e convidados a participar. QVRS foi avaliada através do questionário Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36) Versão 2. A Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) foi usada para registrar os sintomas de ansiedade e depressão. Resultados: Oitenta e seis pacientes foram incluídos na análise. A idade média dos pacientes foi de 44,6 ± 15,4 anos, 69,8% eram do sexo masculino, e 53,5% eram brancos. Trinta e dois pacientes (37,2%) apresentavam HIV positivo. Vinte e sete (31,4%) pacientes preencheram critérios do estudo para a depressão (HADS depressão pontuação ≥ 11) e 33 (38,4%) tinham ansiedade (HADS de ansiedade marcar ≥ 11). Pontuações em todos os domínios do SF-36 foram significativamente menores que os escores norma brasileira (p <0,0001). Conclusões: O presente estudo demonstra que os doentes com TB tinham uma pobre QVRS. Além disso, encontramos uma alta prevalência de depressão e ansiedade nesta população. Os profissionais de saúde devem estar cientes desses transtornos psicológicos para permitir uma melhor gestão destes pacientes. O tratamento dessas patologias associadas, podem ser associados com os melhores resultados de TB. / Introduction: At present, much of the attention of tuberculosis (TB) programs is focused on outcomes of microbiological cure and mortality, and health related quality of life (HRQL) is undervalued. Also, TB patients have a significantly higher risk of developing depression compared with those in the general population. Anxiety disorder is also high among patients with TB. Methods: Cross-sectional study. Adult patients with pulmonary TB that were hospitalized during the study period were identified and invited to participate. HRQL was measured using the Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36) Version 2. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) was used to record symptoms of anxiety and depression. Results: Eighty six patients were included in the analysis. The mean age of all patients was 44.6 ± 15.4 years, 69.8% were male, and 53.5% were white. Thirty-two patients (37.2%) were HIV positive. Twenty-seven (31.4%) patients met study criteria for depression (HADS depression score ≥ 11) and 33 (38.4%) had anxiety (HADS anxiety score ≥ 11). Scores on all domains of SF-36 were significantly lower than the Brazilian norm scores (p<0.0001). Conclusions: The present study shows that TB patients had a poor HRQL. Additionally, we found a high prevalence of depression and anxiety in this population. Health care workers should be aware of these psychological disorders to enable a better management of these patients. The treatment of these comorbidities may be associated with better TB outcomes.

Objetivos: Analisar achados clínicos, epidemiológicos, radiográficos e endoscópicos encontrados em indivíduos com tuberculose pulmonar apresentando-se sob forma pneumônica. Verificar a freqüência de utilização e o rendimento dos métodos empregados para a comprovação diagnóstica. Métodos: Foram revisados e analisados no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2006 prontuários de 2828 pacientes consecutivamente atendidos e tratados em uma Unidade Sanitária de Porto Alegre - RS, que tiveram tuberculose como o principal diagnóstico, encontrando-se nesse grupo 59 casos (2,1%) com a apresentação pneumônica, presumivelmente ocorrendo por fístula gânglio-brônquica, todos microbiologicamente comprovados. Resultados: Dos 59 pacientes estudados, 42 (71,2%) tinham idade entre 20 e 50 anos; 53,0% eram homens, e 47,0% eram da raça negra. Os sintomas mais freqüentes foram tosse (100,0%), febre (88,0%), expectoração (81,0%), e emagrecimento (40,0%). Co-morbidades foram registradas em 60,% dos pacientes, sendo as mais freqüentes SIDA ou HIV+ (20,0%) e diabete mélito (15,0%). A localização da consolidação, ao radiograma de tórax, predominou nos lobos superiores (68,0%). A confirmação diagnóstica se deu principalmente pelo exame do escarro, positivo para BAAR em 41 pacientes (69,5%), seguindo-se o lavado broncoalveolar (LBA) em 10 (17,0%), e, em 8 pacientes (13,5%), foi necessária biópsia endoscópica, com estudo histo-bacteriológico do material obtido da lesão brônquica, a qual foi claramente visualizada em 3 casos. Conclusões: A pneumonia tuberculosa se apresentou sob forma de doença pulmonar infecciosa aguda, consolidativa, mais freqüentemente com tosse inicialmente improdutiva, seguida de febre e expectoração. Esteve freqüentemente associada com alguma co-morbidez, em especial a SIDA e, relativamente, com a raça negra. A comprovação de sua etiologia se fez principalmente pelo encontro do BAAR no escarro, ou então no LBA ou por biópsia da lesão do brônquio. / Objectives: To study clinical, epidemiological, radiographic and endoscopic features found in individuals with tuberculosis pneumonia. To verify the frequency of use of the different methods yielding the microbiological confirmation of the disease. Methods: Charts of 2828 tuberculosis patients who were included between january 2000 and december 2006 in a Public Heath Unity (Porto Alegre-Brazil) for treatment were reviewed. It was found in that group 59 confirmed cases (2.1%) of tuberculosis pneumonia, supposely occurring through the lymph node to bronchus fistula mechanism. Results: Of the 59 patients studied, 42 (71.2%) had age between 20 and 50 years old; 53.0% were male, and 47.0% of them were black. The more frequent symptoms were cough (100.0%), fever (88.0%), expectoration (81.0%) and weight loss (40.0%). Some co-morbidity was registered in 35 patients (60.0%), specially AIDS (20.0%), and diabetes (15.0%). On the chest x-ray the consolidation predominated in upper lobes (68.0%). The diagnostic confirmation was made mainly through the direct sputum examination, yielding the presence of acid-fast bacilli en 41 patients (69.0%). Bronchoscopy was performed in 18 patients (30.5%), with a positive bronchoalveolar lavage in 10 (17.0%), and in 8 (14,0%) by the histo-bacteriology of biopsy material from the bronchial lesion, clearly seen in tree cases. Conclusions: The tuberculosis pneumonia presented as an acute pulmonary infection disease, with alveolar consolidation, cough, fever and expectoration. It was more frequently associated to some co morbidity, specially AIDS, and also to non caucasian individuals. The etiologic confirmation was obtained mainly through the direct sputum examination for acid fast bacilli, or either by BAL or biopsy of the bronchial lesion.

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Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Montpellier. Fac. pharm. Thèse univ. 1937.

Doutor -- Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2001.

Doutor -- Escola Nacional de Saude Publica, Rio de Janeiro, 2003.

Thèse--Méd.--Reims, 1973. N°: N° 48. / Bibliogr. ff. I-V.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000434485-Texto+Completo-0.pdf: 1998434 bytes, checksum: 1014acc111807827078acdfb43af808b (MD5) Previous issue date: 2011 / The human tuberculosis (TB), caused mainly by the Mycobacterium tuberculosis represents a global threat leading to death in adults caused by a single infectious agent, accounting for about two million deaths per year worldwide. It is estimated that approximately one third of the word population is latently infected with the bacillus. Chemotherapeutic agents that are more effective and less toxic are required to reduce the duration of current treatment, as well as to improve the cure rates for MDR-TB strains, TDR-TB and XDR-TB. In addition, there is a need for effective treatment for latent TB, preventing the disease to develop into the active form. In 1998 with the complete genome sequencing of the strain of M. tuberculosis H37Rv there was the possibility of the study and validation of specific molecular targets for the rational design of anti-TB drugs. The enzymes that participate in essential metabolic pathways are promising targets for the development of new chemotherapeutic agents for the treatment of TB. The protein phosphoribosylpyrophosphate synthase from M. tuberculosis (PRS, EC 2. 7. 6. 1) is an enzyme of central importance in several metabolic pathways in all cells. PRS catalyzes the formation of AMP and PRPP from R5P and ATP, where ATP donates its diphosphoril group to R5P. The amplification, cloning, expression and purification MtPRS allowed the identification of its substrates diphosphoril donors GTP, CTP and UTP, in addition to previously described ATP and the absence inorganic phosphate (Pi) requirement for enzyme’s activity. Both these features indicate that MtPRS can be classified as a Class II PRS, so far only identified in plants. Fluorescence spectrophotometer binding assays indicate that the R5P, ATP and GTP (substrates) and AMP (product) are able to bind to the enzyme in its free form, indicating a possible sequential random mechanism for purine nucleotides, with sequential ordered release of products, and sequential ordered mechanism for binding of substrates and release of products for pyrimidine nucleotides. Features that distinguish the enzymes PRS Class II Class I, keeping in mind that the Class I includes all three H. sapiens PRS isoforms, can be exploited to develop specific inhibitors for MtPRS for both active and latent TB. / A tuberculose humana (TB), causada principalmente pelo Mycobacterium tuberculosis, representa uma ameaça global liderando a causa de morte em adultos em decorrência de um único agente infeccioso; sendo responsável por cerca de dois milhões de óbitos por ano no mundo. Estima-se que aproximadamente um terço da população está infectada com o bacilo na sua forma latente. Agentes quimioterápicos mais eficazes e menos tóxicos são necessários para reduzir a duração do tratamento atual, assim como melhorar as possibilidades de tratamento para as cepas MDR-TB, XDR-TB e TDR-TB. Além disso, há necessidade de um tratamento eficaz para a TB latente, impedindo ainda que a doença se desenvolva para a forma ativa. Em 1998 com o sequenciamento completo do genoma da cepa de M. tuberculosis H37Rv houve a possibilidade do estudo e validação de alvos moleculares para o desenho racional de drogas anti-TB. As enzimas que participam de vias metabólicas essenciais são alvos promissores para o desenvolvimento de novos quimioterápicos para o tratamento da TB. A proteína fosforribosilpirofosfato sintase de M. tuberculosis (PRS, EC 2. 7. 6. 1) é uma enzima de central importância em muitas vias metabólicas em todas as células. A PRS catalisa a formação do PRPP e AMP a partir da R5P e ATP, onde o ATP irá doar um grupamento difosforil para a R5P. A amplificação, clonagem, expressão e purificação de MtPRS permitiu a identificação de seu substrato doador difosforil GTP, CTP e UTP, além de ATP já descrito anteriormente, além da ausência da dependência de fosfato inorgânico (Pi) para a atividade enzimática. Ambas características nos indicam que MtPRS pode ser classificada como uma PRS classe II, até agora somente identificada em plantas. Através do ensaio de ligação através de espectrometria de fluorescência, vimos que os substratos R5P, ATP e GTP e o produto AMP são capazes de se ligarem à enzima na sua forma livre, indicando um provável mecanismo sequencial aleatório para nucleotídeos de purina, com liberação sequencial ordenada dos produtos; e mecanismo sequencial ordenado para a ligação dos substratos e liberação dos produtos para nucleotídeos de pirimidina. As características que distinguem as enzimas PRS Classe II da Classe I, sendo que a classe I inclui todas as três isoformas H. sapiens, podem ser exploradas para desenvolver inibidores específicos para MtPRS, tanto para a tuberculose ativa quanto para a latente.