BARROSO, Elizabeth Clara. Estudo da barreira funcional intestinal e concentrações séricas de rifampicina e isoniazida em pacientes com tuberculose multirresistente. 2009. 273 f. : Tese (doutorado) - Universidade Federal do Ceará, Pós-graduação em Ciências Médicas, Fortaleza-CE, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-10-05T16:08:40Z No. of bitstreams: 1 2009_tese_ecbarroso.pdf: 1809068 bytes, checksum: c03d5566f77fc2c4be9489f73a210705 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-10-07T16:25:18Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_tese_ecbarroso.pdf: 1809068 bytes, checksum: c03d5566f77fc2c4be9489f73a210705 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-10-07T16:25:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_tese_ecbarroso.pdf: 1809068 bytes, checksum: c03d5566f77fc2c4be9489f73a210705 (MD5) Previous issue date: 2009 / Reduced antituberculosis drugs concentrations are associated with Mycobacterium tuberculosis resistance. This study aims to evaluate intestinal permeability and serum concentrations of rifampin (RIF) and isoniazid (INH) in patients with multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). A case-control was conducted with outpatients who attended Messejana’s Hospital in Fortaleza-Ceará from August 2006 to April 2007. MDR-TB (case) was defined as resistance to at least RIF+INH according to the susceptibility test by the proportion method. Two control groups were formed. The drug sensible TB (DS-TB) group defined so when the isolate was sensible to RIF, INHH, streptomycin and ethambutol and the healthy control group (HC). The final MDR-TB, DS-TB and health control groups composition was 41, 33 and 41 respectively, matched by sex and age. Biochemical and haematological examinatios, lactulose:mannitol (L/M) test (to access intestinal absorption) were performed as well as social and clinical interview in all volunteers. To access the serum concentrations two blood samples were collect at two and six hours after RIF and INH ingestion in 32 MDR-TB and 28 DS-TB patients and 30 HC. The drug serum concentrations and L/M test in urine were performed by HPLC. After univariate analysis the median/range of the L and M urinary excretion percentage was significantly lower in MDR-TB patients comparing to HC (p<0.05). Adjusting for alcoholism+tabagism association or Body Mass Index (BMI), this difference disappeared for lactulose. After multivariate analysis the mean ± standard (sd) deviation M urinary excretion percentage was lower in MDR-TB than in HC (p=0.0291) group or DS-TB (p=0.0369) group. The L:M ratio did not differ between the groups (p=0.4747). The mean±sd of the INH maximum serum concentration (HCmax) was higher in MDR-TB (3.82±1.18) than in HC (2.79±1.19) group, p<0.01 and there was no difference between DS-TB and HC nor between MDR-TB and DS-TB groups. After multivariate analysis the HCmax increased in HC (3.07±0.24), but, remained to be higher in MDR-TB group, and now, significantly higher only than DS-TB group. There was HCmax < 3 µg/ml in 18.8% (6/32) of the cases and 56.7% (17/30) of the HC (p<0.05) and no difference between DS-TB (39.3%, 11/28) and HC. After multivariate analysis the mean±sd RIF maximum serum concentration (RCmax) was lower in MDR-TB than in HC(p,0.05) and in DS-TB than in HC (p<0.001), with no difference between MDR-TB and DS-TB groups. The RCmax was < 8 µg/ml in 90.6% (29/32) of the cases and 66.7% (20/30) of HC (p<0.05) and in 82.1% (23/28) of the DS-TB patients (comparing to HC, p<0.05). In conclusion there was reduction in transcellular intestinal absorption in MDR-TB versus DS-TB or HC and the data suggest that alcoholism+tabagism association and BMI have an important role in the reduction of paracellular transport in MDR-TB patients. The RCmax was low in MDR-TB and DS-TB patients with high proportions of subtherapeutic levels in theses groups, mainly for RCmax, but also worrying for HCmax. / Baixos níveis sangüíneos de drogas antituberculose podem ser causa de resistência do Mycobacterium tuberculosis. Este estudo objetivou avaliar a absorção intestinal transcelular e paracelular e verificar possível repercussão nas concentra-ções séricas de de rifampicina (RMP) e isoniazida (INH) em pacientes com tuberculose multirresistente (TBMR). Realizou-se estudo caso-controle no Ambulatório de Tisiologia do Hospital de Messejana, em Fortaleza-Ceará, entre agosto de 2006 e abril de 2007. TBMR foi definida como o caso de portador de bacilo resistente a pelo menos RMP+INH, de acordo com o teste de sensibilidade realizado pelo método das proporções. Foram formados dois grupos para controle, o dos portadores de tuberculose sensível (TBS) e o dos voluntários sãos (VS). Realizaram-se exames hematológicos e bioquímicos, o teste da lactulose / manitol (L/M) (para avaliar a absorção intestinal) e coleta de dados clínicos e sociais de todos os voluntários. Para a avaliação das concentrações séricas foi coletado sangue duas e seis horas após a ingestão observada da RMP+INH. A técnica utilizada para a quantificação da L e M na urina e dosagem sérica de RMP e INH foi a cromatografia líquida de alta pressão. O total de componentes dos grupos com TBMR, TBS e de sadios foi, respectivamente, 41, 33 e 41, emparelhados por gênero e idade. Na análise univariada, encontrou-se mediana / variação do percentual de excreção urinária da L e M menor no grupo com TBMR em relação aos sadios (p<0,05). Ao se corrigir para a associação alcoolismo + tabagismo ou índice de massa corporal (IMC), desapareceu a significância da menor excreção de lactulose nos portadores de TBMR. Após a análise multivariada, a média±desvio-padrão (dv) do percentual de excreção urinária do M foi menor no grupo com TBMR em relação ao grupo de VS (p=0,0291) e em relação ao de TBS (p=0,0369). A relação L/M foi semelhante entre os grupos (p=0,4747). A concentração sérica máxima de INH (CHX) média±desvio-padrão foi maior no grupo com TBMR (3,82±1,18) em relação ao VS (2,79±1,19), p<0,01, não havendo diferença entre TBS e VS nem entre TBMR e TBS. Após a análise multivariada, a CHX aumentou no grupo VS (3,07±0,24), mas continuou a ser maior no grupo com TBMR e, agora, com diferença significante em relação apenas à TBS. Houve CHX < 3 µg/ml em 18,8% (6/32) dos casos e 56,7% (17/30) dos sadios (p<0,05), não havendo diferença entre TBS, 39,3% (11/28) e sadios. Após a análise multivariada, a media±dp da concentração sérica máxima de RMP (CRX) foi menor no grupo com TBMR do que nos sadios (p<0,05) e no grupo com TBS do que nos sadios (p<0,001), não havendo diferença entre TBMR e TBS. Houve (CRX) < 8 µg/ml em 90,6% (29/32) dos portadores de TBMR e 66,7% (20/30) dos sadios (p<0,05) e em 82,1% (23/28) do grupo com TBS (em relação aos sadios, p<0,05). Em conclusão, observou-se redução na absorção transcelular intestinal em pacientes com TBMR versus TBS ou sadios, e os dados sugerem significante participação do alcoolismo+tabagismo e IMC na redução do transporte paracelular em portadores de TBMR. A CRX foi mais baixa em portadores de TBMR e TBS do que em sadios, com altas proporções de níveis subterapêuticos de RMP e INH nos três grupos, principalmente para CRX, mas, também preocupante para CHX.

Submitted by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-02-02T13:40:56Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Eveleise Samira.pdf: 2454087 bytes, checksum: e24ae7df218baac3e3e57b486c915428 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-02-03T20:20:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Eveleise Samira.pdf: 2454087 bytes, checksum: e24ae7df218baac3e3e57b486c915428 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-02-04T13:04:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Eveleise Samira.pdf: 2454087 bytes, checksum: e24ae7df218baac3e3e57b486c915428 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-04T13:04:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação - Eveleise Samira.pdf: 2454087 bytes, checksum: e24ae7df218baac3e3e57b486c915428 (MD5) Previous issue date: 2010-04-27 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Tuberculosis (Tb) is an infectious disease of international distribution. Problems in the diagnosis, as time requirement and high costs for implementation in public health care, increases the number of the disease cases. Specifically about the most important antibiogram assays, the “nitrate reduction assay” (MRN) provides faster results (7 to 14 days) than the “proportion method (MP)” (28 days), however this last one is considered as “gold standard” by the World Health Organization. The aim of this work was to evaluate modification in the method of nitrate reduction (MRN), used to check the sensitivity of M. tuberculosis strains to primary drugs administered for the treatment of TB, as an alternative to reduce costs and to simplify this methodology, in order carry out it in the primary health care to verify the resistance of TB. It was evaluated the accuracy (2X2 table) and agreement (observed agreement and Kappa) between the MP and six variations of NRM: two sources of nitrate (NaNO3 and KNO3); and three different media for solid cultivation (Middlebrook 7H10, Löwenstein-Jensen and Ogawa). The drugs evaluated were: isoniazid (INH), rifampicin (RIF), streptomycin (STR) and ethambutol (EMB); and the tests were conducted with: a strain of Mycobacterium tuberculosis H37Rv (standard sensitivity), four resistant strains (different patterns of resistance to each drug) and twenty-four clinical isolates with unknown antibiotic susceptibility results. Under the studied conditions, excellent reproducibility and agreement was obtained between the original NRM and the MP, confirming that the original NRM is an alternative to antibiogram assays. In the assays carried out with modified MRN (potassium nitrate was substituted by sodium nitrate) it was obtained faster results and full agreement comparing with the results of the MP and the original MRN, indicating that this modified medium could be used in antibiogram assays in the basic care health, since sodium nitrate is a nitrogen source cheaper and more easily obtained. The result of the assays using STR, in all variations of the MRN, indicates that are necessary further evaluation, especially using OG medium. The Middlebrook medium presented recurrent contamination making impossible to carry out analysis. / A Tuberculose (Tb) é uma doença infecto-contagiosa de caráter mundial, sendo que a demora no seu diagnóstico é um dos fatores que intensificam o número de casos da doença. Os métodos de diagnóstico convencionais demandam tempo e possuem custo elevados, dificultando sua implantação nos laboratórios da rede básica de saúde. Entre os métodos de antibiograma se destaca o método de redução de nitrato (MRN), que propicia um resultado mais rápidos (de 7 a 14 dias) que o método das proporções (MP-28 dias), considerado padrão ouro pela Organização Mundial de Saúde. O presente trabalho tem como objetivo, avaliar modificações no método de redução de nitrato (MRN), utilizado para verificação da sensibilidade de cepas de M. tuberculosis aos principais fármacos administrados na terapêutica da Tb, como alternativa de baixo custo e de fácil realização pela rede básica de saúde na verificação da resistência de Tb. No presente estudo, foi avaliada a acuidade (tabela 2X2) e concordância (concordância observada e índice Kappa) entre o MP, e seis variações de MRN, nas quais foram utilizadas duas fontes de nitrato (KNO3 e NaNO3), acrescido a três diferentes meios sólidos de cultivo, Middlebrook 7H10, Lowenstein-Jensen (LJ) e Ogawa (OG). Os fármacos testados foram isoniazida (INH), rifampicina (RIF), estreptomicina (STR) e etambutol (EMB) e os testes foram realizados com cepa de Mycobacterium tuberculosis H37Rv (padrão de sensibilidade), quatro cepas (padrões de resistência diferentes a cada fármaco) e vinte e quatro isolados clínicos com resultado de antibiograma desconhecido. Devido a excelente reprodutibilidade e concordância do MRN original com o MP para os quatro fármacos testados pode-se confirmar que o MRN é uma metodologia alternativa na detecção de isolados de M. tuberculosis resistente aos principais fármacos utilizados na terapêutica da Tb. O resultado de total concordância do MRN modificado pela substituição do nitrato de potássio pelo nitrato de sódio com o MP e com o MRN original para os fármacos RIF, INH e EMB, indica que a modificação é uma ótima alternativa para a rede básica de saúde, visto que a fonte de nitrogênio é de fácil aquisição pelos serviços de saúde. Além disso, mostrou ser mais rápido na liberação dos resultados. Os resultados do fármaco STR, executado em todas as modificações do MRN, indicam a necessidade de avaliações futuras em suas concentrações, principalmente quando utilizado no meio de OG. O meio Middlebrook apresentou freqüentes contaminações em todos os ensaios realizados, não sendo possível realizar sua análise.

nÃo hà / Baixos nÃveis sangÃÃneos de drogas antituberculose podem ser causa de resistÃncia do Mycobacterium tuberculosis. Este estudo objetivou avaliar a absorÃÃo intestinal transcelular e paracelular e verificar possÃvel repercussÃo nas concentra-ÃÃes sÃricas de de rifampicina (RMP) e isoniazida (INH) em pacientes com tuberculose multirresistente (TBMR). Realizou-se estudo caso-controle no AmbulatÃrio de Tisiologia do Hospital de Messejana, em Fortaleza-CearÃ, entre agosto de 2006 e abril de 2007. TBMR foi definida como o caso de portador de bacilo resistente a pelo menos RMP+INH, de acordo com o teste de sensibilidade realizado pelo mÃtodo das proporÃÃes. Foram formados dois grupos para controle, o dos portadores de tuberculose sensÃvel (TBS) e o dos voluntÃrios sÃos (VS). Realizaram-se exames hematolÃgicos e bioquÃmicos, o teste da lactulose / manitol (L/M) (para avaliar a absorÃÃo intestinal) e coleta de dados clÃnicos e sociais de todos os voluntÃrios. Para a avaliaÃÃo das concentraÃÃes sÃricas foi coletado sangue duas e seis horas apÃs a ingestÃo observada da RMP+INH. A tÃcnica utilizada para a quantificaÃÃo da L e M na urina e dosagem sÃrica de RMP e INH foi a cromatografia lÃquida de alta pressÃo. O total de componentes dos grupos com TBMR, TBS e de sadios foi, respectivamente, 41, 33 e 41, emparelhados por gÃnero e idade. Na anÃlise univariada, encontrou-se mediana / variaÃÃo do percentual de excreÃÃo urinÃria da L e M menor no grupo com TBMR em relaÃÃo aos sadios (p<0,05). Ao se corrigir para a associaÃÃo alcoolismo + tabagismo ou Ãndice de massa corporal (IMC), desapareceu a significÃncia da menor excreÃÃo de lactulose nos portadores de TBMR. ApÃs a anÃlise multivariada, a mÃdiaÂdesvio-padrÃo (dv) do percentual de excreÃÃo urinÃria do M foi menor no grupo com TBMR em relaÃÃo ao grupo de VS (p=0,0291) e em relaÃÃo ao de TBS (p=0,0369). A relaÃÃo L/M foi semelhante entre os grupos (p=0,4747). A concentraÃÃo sÃrica mÃxima de INH (CHX) mÃdiaÂdesvio-padrÃo foi maior no grupo com TBMR (3,82Â1,18) em relaÃÃo ao VS (2,79Â1,19), p<0,01, nÃo havendo diferenÃa entre TBS e VS nem entre TBMR e TBS. ApÃs a anÃlise multivariada, a CHX aumentou no grupo VS (3,07Â0,24), mas continuou a ser maior no grupo com TBMR e, agora, com diferenÃa significante em relaÃÃo apenas à TBS. Houve CHX < 3 Âg/ml em 18,8% (6/32) dos casos e 56,7% (17/30) dos sadios (p<0,05), nÃo havendo diferenÃa entre TBS, 39,3% (11/28) e sadios. ApÃs a anÃlise multivariada, a mediaÂdp da concentraÃÃo sÃrica mÃxima de RMP (CRX) foi menor no grupo com TBMR do que nos sadios (p<0,05) e no grupo com TBS do que nos sadios (p<0,001), nÃo havendo diferenÃa entre TBMR e TBS. Houve (CRX) < 8 Âg/ml em 90,6% (29/32) dos portadores de TBMR e 66,7% (20/30) dos sadios (p<0,05) e em 82,1% (23/28) do grupo com TBS (em relaÃÃo aos sadios, p<0,05). Em conclusÃo, observou-se reduÃÃo na absorÃÃo transcelular intestinal em pacientes com TBMR versus TBS ou sadios, e os dados sugerem significante participaÃÃo do alcoolismo+tabagismo e IMC na reduÃÃo do transporte paracelular em portadores de TBMR. A CRX foi mais baixa em portadores de TBMR e TBS do que em sadios, com altas proporÃÃes de nÃveis subterapÃuticos de RMP e INH nos trÃs grupos, principalmente para CRX, mas, tambÃm preocupante para CHX. / Reduced antituberculosis drugs concentrations are associated with Mycobacterium tuberculosis resistance. This study aims to evaluate intestinal permeability and serum concentrations of rifampin (RIF) and isoniazid (INH) in patients with multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). A case-control was conducted with outpatients who attended Messejanaâs Hospital in Fortaleza-Cearà from August 2006 to April 2007. MDR-TB (case) was defined as resistance to at least RIF+INH according to the susceptibility test by the proportion method. Two control groups were formed. The drug sensible TB (DS-TB) group defined so when the isolate was sensible to RIF, INHH, streptomycin and ethambutol and the healthy control group (HC). The final MDR-TB, DS-TB and health control groups composition was 41, 33 and 41 respectively, matched by sex and age. Biochemical and haematological examinatios, lactulose:mannitol (L/M) test (to access intestinal absorption) were performed as well as social and clinical interview in all volunteers. To access the serum concentrations two blood samples were collect at two and six hours after RIF and INH ingestion in 32 MDR-TB and 28 DS-TB patients and 30 HC. The drug serum concentrations and L/M test in urine were performed by HPLC. After univariate analysis the median/range of the L and M urinary excretion percentage was significantly lower in MDR-TB patients comparing to HC (p<0.05). Adjusting for alcoholism+tabagism association or Body Mass Index (BMI), this difference disappeared for lactulose. After multivariate analysis the mean  standard (sd) deviation M urinary excretion percentage was lower in MDR-TB than in HC (p=0.0291) group or DS-TB (p=0.0369) group. The L:M ratio did not differ between the groups (p=0.4747). The meanÂsd of the INH maximum serum concentration (HCmax) was higher in MDR-TB (3.82Â1.18) than in HC (2.79Â1.19) group, p<0.01 and there was no difference between DS-TB and HC nor between MDR-TB and DS-TB groups. After multivariate analysis the HCmax increased in HC (3.07Â0.24), but, remained to be higher in MDR-TB group, and now, significantly higher only than DS-TB group. There was HCmax < 3 Âg/ml in 18.8% (6/32) of the cases and 56.7% (17/30) of the HC (p<0.05) and no difference between DS-TB (39.3%, 11/28) and HC. After multivariate analysis the meanÂsd RIF maximum serum concentration (RCmax) was lower in MDR-TB than in HC(p,0.05) and in DS-TB than in HC (p<0.001), with no difference between MDR-TB and DS-TB groups. The RCmax was < 8 Âg/ml in 90.6% (29/32) of the cases and 66.7% (20/30) of HC (p<0.05) and in 82.1% (23/28) of the DS-TB patients (comparing to HC, p<0.05). In conclusion there was reduction in transcellular intestinal absorption in MDR-TB versus DS-TB or HC and the data suggest that alcoholism+tabagism association and BMI have an important role in the reduction of paracellular transport in MDR-TB patients. The RCmax was low in MDR-TB and DS-TB patients with high proportions of subtherapeutic levels in theses groups, mainly for RCmax, but also worrying for HCmax.

Made available in DSpace on 2015-04-22T22:06:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 eric lima.pdf: 633686 bytes, checksum: 0cc537b946f15fad5d8bce89fbe72b90 (MD5) Previous issue date: 2013-06-04 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Tuberculosis is an endemic disease of great importance to public health since the 1980, has had a significant change in their pattern of incidence and mortality due to advent of the epidemic with HIV. Recently, the increase in reported cases of drug resistance, has also contributed to the worsening of the disease, thus constituting one of the main problems that hinder the control of this disease at present, due to the impact it makes on the duration and cost of treatment. This paper addresses the issue of multidrug resistance in the context of the Amazon, which has the highest incidence rates among all states of the Brazilian federation. The study was developed in three stages corresponding to the goals set resulting papers. The first item corresponds to the product of the analysis of the database Sinan, treating the data Completeness of tuberculosis in Amazonas, in the period 2001-2010, comparing municipalities priority and non-priority. The second article discusses the issue of TB / HIV and its probable influence on the development of drug resistance, through a systematic review of scientific literature nationally and internationally. The third article is a descriptive cross-sectional study, referring to cases of multidrug-resistant tuberculosis reported in the state of Amazonas during the period 2006-2012. / A tuberculose é uma endemia de grande relevância para a saúde pública que, desde a década de 1980, tem apresentado uma alteração significativa no seu padrão de incidência e mortalidade, em decorrência advento da epidemia pelo vírus do HIV. Recentemente, o aumento do registro de casos de resistência aos tuberculostáticos, também tem contribuído para um agravamento do quadro da doença, constituindo assim um dos principais problemas que dificultam o controle deste agravo na atualidade, devido ao impacto que provoca na duração e custos do tratamento. Esta dissertação aborda a questão da multirresistência no contexto do Amazonas, que apresenta uma das maiores taxas de incidência entre todos os estados da federação brasileira. O estudo foi desenvolvido em três etapas correspondentes aos objetivos traçados que resultaram artigos científicos. O primeiro artigo corresponde ao produto da análise do banco de dados Sinan, tratando da Completitude dos dados de tuberculose notificados no Amazonas, no período de 2001 a 2010, comparando municípios prioritários e não prioritários. O segundo artigo discute a temática da coinfecção TB/HIV e sua provável influência no desenvolvimento da resistência aos tuberculostáticos, através de uma Revisão Sistemática da literatura cientifica nacional e internacional. O terceiro artigo trata de um estudo descritivo e transversal, referente aos casos de tuberculose multirresistente notificados no estado do Amazonas durante o período de 2006 a 2012.