Le mélanome cutané est le cancer de la peau le plus agressif et malgré d’importants progrès dans sa prise en charge thérapeutique, la recherche de nouvelles stratégies se poursuit pour les patients non éligibles à la chimiothérapie ciblée ou non répondeurs aux thérapies actuelles. Le laboratoire UMR990 travaille sur une stratégie de radiothérapie interne vectorisée (RIV) utilisant des ligands ciblant spécifiquement et durablement la mélanine. Parmi ceux-ci la molécule ICF01012 couplée à l’iode 131 induit une inhibition significative de la croissance tumorale de tumeurs murines et de xénogreffes humaines pigmentées, associée à un allongement de la médiane de survie des animaux. Les objectifs de la thèse ont eu pour but i) de réaliser des études de dosimétrie dans un modèle de mélanome humain ii) d’approfondir les mécanismes de réponse à la RIV dans les modèles murins et humains iii) de potentialiser l’effet de cette stratégie par la co-injection de molécules radiosensibilisantes. L’étude dosimétrique réalisée sur le modèle de xénogreffe SK-Mel 3 montre ainsi que la croissance de ces tumeurs, qui possèdent environ 3 fois moins de mélanines que les tumeurs B16, est contrôlée de façon significative par 3 injections successives de 25 MBq. Ceci conforte l’idée d’approche théranostique avec la nécessité de caractériser les lésions d’un patient par imagerie en termes de cibles disponibles pour adapter le traitement. Nous montrons que dans les tumeurs SK-Mel 3, l’augmentation de la quantité de mélanines chez les animaux traités avec [131I]ICF01012 est similaire pour la phéo et l’eumélanine. De façon intéressante dans le modèle B16Bl6, le traitement avec [131I]ICF01012 réduit le nombre de métastases spontanées ou de colonies pulmonaires. Ce traitement est donc performant sur les petites tumeurs ou les cellules circulantes. Les mécanismes associés à la RIV sont superposables avec ceux induits par des irradiations externes à savoir cassures de l’ADN et arrêt de cycle. Les altérations moléculaires sont cependant différentes en fonction du statut du gène p53 des cellules tumorales. Le traitement avec [131I]ICF01012 induit un contrôle tumoral limité dans le temps, l’utilisation de radiosensibilisants est donc d’intérêt. Le coDbait est une petite molécule d’ADN qui mime une cassure double-brin d’ADN et sert ainsi de leurre pour les enzymes de réparation. Les modèles B16Bl6 et SK-Mel 3 ont été traités par [131I]ICF01012 associé à des injections intratumorales de coDbait. Les résultats obtenus sur la croissance tumorale et la survie des animaux montrent que l’association des deux molécules est synergique dans le modèle SK-Mel 3 à croissance lente et additive dans le modèle B16Bl6. Nous avons ainsi montré la possibilité d’augmenter les effets de la RIV dans les modèles précliniques par la déstabilisation des processus de réparation. Des travaux préliminaires montrent également un effet positif des nanoparticules de gadolinium sur l’efficacité d’[131I]ICF01012 dans le modèle B16Bl6. Les mécanismes mis en jeu restent à être définis. En conclusion, nos travaux montrent que la molécule [131I]ICF01012 constitue une thérapie alternative aux traitements conventionnels pour le mélanome métastatique pigmenté. [131I]ICF01012 est en cours de transfert clinique chez l’homme. / Melanoma is a highly aggressive skin cancer and despite the significant progress in its therapeutic management, the research keeps on developing new strategies for non-eligible patients for targeted chemotherapy or without successful therapy. The UMR990 is working on targeted radiotherapy (TRT) using ICF01012 vector labeled with iodine 131, with a high affinity for melanin and therefore for pigmented melanoma. [131I]ICF01012 induces a significant decrease of the tumoral growth in syngenic B16 models and human melanoma xenografts and a significant improvement of the survival median. The aims of the present work were i) to evaluate the dosimetry in human melanoma model, ii) to study mechanisms after TRT injection in xenografts and murin pigmented melanoma, iii) to potentiate the efficiency of this strategy using radiosensitizer. The dosimetric study showed that in SK-Mel 3 model, less pigmented than B16Bl6 tumors, the tumoral growth was significant controlled by 3 successive injections of 25 MBq. The theranostic approach is then necessary to characterize the available quantity of targets in the patient before treatment. The melanin content demonstrated that repeated injections of [131I]ICF01012 in xenografts induced an increase of melanin without any enrichment of the pheomelanin, an oxydant pigment. Interestingly, the treatment with [131I]ICF01012 reduced the number of spontaneous metastases or lung colonies in the B16Bl6 model. This treatment was then effective on small tumors or circulating cells. Consecutive mechanisms to the TRT were similar to those induced by external irradiation: DNA breaks and cell cycle arrest. However, they differed depending on p53 status of tumoral cells. The tumor regression was uncompleted after [131I]ICF01012 treatment and co-injection with radiosensitizers could improve its efficiency. We used small DNA molecules, called coDbait, mimicking the double-strand breaks to trap repairing enzymes. Syngenic model B16Bl6 and xenograft SK-Mel 3 were treated by [131I]ICF01012 and coDbait intratumoral injection. A synergistic effect of the two molecules was observed on SK-Mel 3 model, while the effect was additive in B16Bl6, a model with a fast doubling time. The coDbait destabilized the repairing process after treatment with [131I]ICF01012. Preliminary studies showed a positive effect of gadolinium nanoparticles on the efficiency of [131I] ICF01012 towards B16Bl6 tumors. The mechanisms involved remained to be defined. In conclusion, these data suggest that [131I]ICF01012 is a promising treatment for patients with pigmented metastatic melanoma.

L'utilisation de la thérapie génique du cancer est limitée actuellement par la faible efficacité de transfection, la durée d'expression du gène et la toxicité des vecteurs. Ces difficultés ont guidé l'orientation de mes travaux dans 3 directions:<br />1/ Utilisation de gènes codant pour des glycoprotéines fusogeniques (FMG) comme gènes suicides à fort effet bystander. <br />2/ La vectorisation de siRNA in vivo par le vecteur polycationiques : polyethylenimine (PEI).<br />3/ La stabilisation de l'expression du transgène à long terme in vivo à l'aide du transposon Sleeping Beauty (SB).<br /><br /> Les résultats de ces travaux montrent que :<br /> 1/ La thérapie génique basée sur l'utilisation de FMG montre un fort intérêt thérapeutique sur des cellules de cancer du poumon humain in vitro et in vivo. En effet, ces protéines FMG ont i/ un fort effet cytotoxique qui passe essentiellement par la fusion entre la cellule transfectée et de nombreuses cellules voisines non-transfectées, ii/ la capacité d'induire une immunité antitumorale induite par la libération des vésicules immunogènes au cours de la mort des cellules fusionnées. Trois FMG ont été testées: GALV, HERV-W et RD. Dans les 3 cas nous avons montré que la transfection de ~1% des cellules in vitro conduit à la formation de large syncytia et à la mort de 25 à 80% des cellules en culture en moins de 5 jours. Le traitement des tumeurs sous-cutanées implantées chez des souris nudes induit une réduction du poids des tumeurs pouvant aller jusqu'à 70% alors que l'efficacité de transfection par injection directe des plasmides dans la tumeur est extrêmement faible (≤1%). Ces résultats démontrent que ces protéines FMG possèdent un potentiel intéressant pour la thérapie génique du cancer. Néanmoins, notre modèle de souris immunodéficient ne nous a pas permis de mesurer l'impact supplémentaire que nous pouvions attendre de la stimulation de la réponse antitumorale activée par la production de syncytiosomes. Cette étude est encore en cours. <br /> 2/ La vectorisation de polyplexes PEI/siRNA in vivo par voie intraveineuse, intrapéritonéale ou sous-cutané avec différentes formulations a montré des résultats faiblement positifs au mieux et souvent peu reproductibles. Nous avons étudié la biodistribution en temps réel de ces complexes en imagerie de fluorescence et mesuré leur capacité à inhiber l'expression d'un gène reporter ou d'un oncogène dans les poumons et/ou les tumeurs des souris. Globalement ces résultats démontrent que le PEI n'est pas un vecteur efficace pour les siRNA dans une approche systémique et que des modifications chimiques sur le PEI et/ou les siRNA devront être envisagées pour augmenter la stabilité et la performance de ces particules.<br /> 3/ L'insertion du transposon SB dans le plasmide vectorisé, complexé à du PEI et injecté en intraveineux, permet de stabiliser l'expression du transgène pendant plus de 4 mois dans les poumons. La mesure en cinétique à long terme du gène reporter dans les poumons montre en effet une forte expression du gène reporter codant pour la luciférase 1 jour après la transfection. Cette expression disparaît rapidement durant les 2 semaines suivantes jusqu'à devenir indétectable. De façon intéressante, le signal luciférase se rétablit ensuite progressivement pour atteindre un plateau 2 mois après la transfection. Le niveau d'intensité du signal de luciférase est alors d'environ 15% de celui mesuré le premier jour. Ces résultats suggèrent que le tansposon SB permet une insertion stable du transgène dans un nombre très restreint de cellules pulmonaires ayant la capacité de se multiplier. Ce résultat est prometteur et offrira une plate-forme d'intérêt qui permettra de vectoriser des gènes codant pour des protéines biologiquement actives, telles que celle codée par le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) pour la thérapie de la mucoviscidose, ou le gène K-Ras pour l'analyse de l'oncogenèse ras-dépendante dans le cancer du poumon. Enfin, les cellules touchées par l'insertion stable du transposon ayant un pouvoir de régénération du poumon important, il semble que nous ayons un moyen de modifier génétiquement des cellules souches pulmonaires. Nous souhaitons donc maintenant les caractériser précisément car cela ouvre des perspectives thérapeutiques importantes.

Le cancer colo-rectal (CCR) est, avec 36500 nouveaux cas par an, au premier rang des cancers en France. Le traitement est avant tout chirurgical et son pronostic reste sombre avec 40 % de survie à 5 ans tous stades confondus. L'apparition de métastases hépatiques (MH) constitue un facteur pronostique essentiel et représente la première cause de mortalité chez ces patients.<br />Le facteur tissulaire (FT), récepteur cellulaire du facteur VII (FVII) de la coagulation possède un rôle majeur dans l'angiogénèse et le potentiel invasif des CCR. Le FT participe à l'angiogénèse par l'intermédiaire de sa voie protéolytique (thrombine) ou directement par le complexe FT-FVIIa. Il est exprimé par les cellules tumorales coliques et sa corrélation avec la croissance tumorale colique est démontrée.<br />Nous avons analysé l'effet de l'inhibition de la voie du FT par un inhibiteur compétitif du facteur VIIa (FFR-VIIa) dans un modèle expérimental syngénique de MH induites chez le rat BDIX. Nous avons pu montrer que cette inhibition s'opposait au développement de MH lorsque le FFR-VIIa était injecté très précocement dans le processus métastatique, au stade micrométastatique. A l'inverse, lorsque le FFR-VIIa était injecté plus tardivement, au stade de macrométastases hépatiques, nous n'avons pas observé d'effet anti-tumoral. Le FFR-VIIa a également été sans effet anti-tumoral dans un modèle de tumeurs sous cutanées.<br />En conclusion, l'effet anti-tumoral du FFR-VIIa dans notre modèle pourrait être dû à une absence d'adhésion des cellules tumorales dans le foie. Nos résultats suggèrent que l'activité protéolytique du complexe FT-FVIIa est une cible thérapeutique dans le cancer du colon, mais soulève de nombreuses questions quant aux mécanismes et aux conditions d'efficacité des traitements ciblant ce complexe. D'autres mécanismes tels qu'une induction de l'apoptose dans les cellules tumorales devront être explorés. Enfin, une étude clinique visant à corréler le taux de FT circulant au stade TNM du CCR est en cours.

Le diagnostic précis et précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont deux axes principaux de recherche en cancérologie. La génération de vecteurs spécifiques capables d'adresser un agent de contraste et/ou un médicament au niveau de la tumeur primaire et des métastases serait un atout majeur pour le diagnostic précoce et la thérapie des cancers. Dans une double optique de diagnostic et de thérapie, les nanoparticules sont apparues comme des candidats prometteurs pour la mise en place de protocoles thérapeutiques incluant le ciblage de la tumeur, son diagnostic par des techniques d'imagerie optique, ainsi que sa thérapie. Dans ce contexte notre laboratoire développe des appareils d'imagerie optique du petit animal (2D et 3D), afin de permettre le suivi de la biodistribution à long terme et de manière non invasive de sondes fluorescentes et de nanoparticules in vivo. La caractérisation du comportement de différentes nanoparticules (nanocapsules lipidiques, nanoparticules d'oxyde de Gadolinium et nanoparticules d'or) présentant différentes fonctionnalisations de surface a été réalisée in vitro et in vivo sur différents modèles tumoraux. Les résultats obtenus montrent l'influence de la fonctionnalisation et de la taille des nanoparticules sur leur biodistribution in vivo et sur leur voie d'élimination. D'autre part, la fonctionnalisation des nanoparticules par le motif RGD permet le ciblage spécifique des cellules exprimant l'intégrine alpha v beta3 in vitro et améliore l'accumulation tumorale in vivo.

Le sujet principal de cette thèse est la segmentation 3D de tumeurs du cerveau et de leurs différentes composantes (oedème et nécrose), ainsi que de structures internes du cerveau en IRM. Pour la segmentation de tumeurs nous proposons un cadre général qui est une combinaison des paradigmes fondés sur les régions et les contours. Dans ce cadre, nous segmentons d'abord le cerveau en utilisant une méthode adaptée aux cas pathologiques et extrayons des informations globales sur la tumeur par analyse de symétrie. La deuxième étape segmente la tumeur et ses composantes. Pour cela, nous proposons une méthode nouvelle et originale qui combine l'information de régions et de contours en deux phases. Pour la première, l'initialisation, nous présentons deux nouvelles méthodes. La première est une nouvelle méthode de classification floue qui exploite à la fois l'information des voxels et leurs voisinages (inspirés des champs Markov (MRF)), l'appartenance et la typicalité. La seconde se fonde sur l'analyse de la symétrie. La segmentation initiale de la tumeur est raffinée dans la deuxième phase par un modèle déformable contraint par des relations spatiales. Les relations spatiales sont obtenues en utilisant la segmentation initiale et les tissus environnant la tumeur. La méthode proposée peut être employée pour une grande classe de tumeurs dans n'importe quelle modalité en IRM. Pour segmenter une tumeur et ses composantes automatiquement, le cadre proposé a besoin seulement d'une image CE-T1w (con- trast enhanced T1-weighted) et d'une image FLAIR. Dans le cas d'une image CE-T1w seulement, l'interaction de l'utilisateur peut être nécessaire. Nous avons évalué cette méthode sur une base de données de 20 images CE-T1w et 10 images FLAIR avec différents types de tumeurs. Un autre but de cette thèse est la segmentation de structures internes du cerveau en présence d'une tumeur. Pour cela, une connaissance a priori sur l'anatomie et l'organisation spatiale des structures est fournie par une ontologie. Pour segmenter chaque structure, nous exploitons ses relations spatiales par rapport à d'autres structures, selon la connaissance a priori. Nous choisissons alors les relations spatiales qui sont valables en fonction de la tumeur segmentée. Ces relations spatiales sont alors modélisées dans un cadre flou proposé par notre groupe. Comme pour la tumeur, la procédure de segmentation de chaque structure comporte deux étapes. Dans la première étape nous recherchons la segmentation initiale de la structure dans le cerveau globalement segmenté. Le processus de recherche est fait dans la région d'intérêt fournie par la fusion des relations spatiales. Pour segmenter globalement les structures du cerveau nous employons deux méthodes. La première est la classification floue propos ée et la seconde repose sur les ensembles de niveaux multi-phases. Pour raffiner la segmentation initiale, nous employons un modèle déformable qui est contraint par les relations spatiales de la structure. Cette méthode a été également évaluée sur 10 images CE-T1w pour segmenter les ventricules, les noyaux caudés et les thalami.

Les plus fréquentes tumeurs cérébrales primitives chez l'adulte sont les gliomes. Depuis qu'il est établi que la néo-angiogenèse est liée fortement au mécanisme de croissance des gliomes, plusieurs drogues à visée anti-angiogénique ont étés développées et testés comme un traitement complémentaire en plus de radio- et chimiothérapie. De nouvelles approches par IRM ont été développées pour estimer non-invasivement la néo-angiogenèse tumorale in vivo et étudier son retentissement sur la vascularisation du tissu peritumoral. La première partie de cette thèse a permis d'évaluer la valeur pronostique de la mesure du volume sanguin cérébral (VSC) par l'IRM de perfusion pour la survie des patients qui portent un oligodendrogliome ou une tumeur mixte oligoastrocytaire. Les résultats montraient que le relatif VSC mesuré en IRM de perfusion de premier passage apparaissant comme un facteur pronostique pour la suive des patients. La deuxième partie de cette thèse vise à estimer la perfusion basale peri-tumorale par la technique de premier passage ainsi que la vasoréactivité peri-tumorale par la technique de l'IRMf lors d'inhalation de carbogène, pour évaluer les mécanismes pathophysiologique des altérations du signal BOLD à proximité des tumeurs cérébrales primitives. Les résultats indiquent que l'altération de perfusion basale ne peut pas expliquer le déficit de l'activation motrice au niveau du cortex moteur primaire. La réponse BOLD au carbogène était le meilleur facteur pour expliquer l'asymétrie de l'activation motrice.

Les tumeurs de Pancoast-Tobias ont été clairement décrites pour la première fois en 1932. Leur fréquence reste faible, 3% des cancers bronchiques. Le premier traitement efficace est rapporté en 1956 depuis, malgré le développement des traitements combinés il reste controversé. Cette étude rétrospective de 1992 à 2004 a évalué les traitements reçus par 71 patients porteurs de tumeur de Pancoast-Tobias dans le cadre du groupe d'oncologie thoracique clermontois. La comparaison des différents traitements permet de conclure que la chirurgie quand elle est possible reste le meilleur traitement à condition que l'exérèse soit complète. La radio-chimiothérapie concomitante d'induction par cisplatine, 5 fluoro-uracile et vinorelbine semble le meilleur traitement en induction ou chez les non opérés en comparaison à la radiochimiothérapie séquentielle ou à d'autres protocoles de chimiothérapie concomitante. A l'exception des patients métastatiques qui tirent plus de bénéfice en terme de survie et de tolérance d'un traitement séquentiel. La survie médiane tous stades confondus a été calculée à 9 mois avec une survie pour les stades IIb de 33 mois et 14 mois pour les stade IIIA et IIIB. Les principaux facteurs pronostics retrouvés ont été : l'age, le performans statu, le stade, le statu T, le taux de cyfra 21 initial, la présence d'une résection complète et le statu pN post opératoire. Le problème reste la fréquence élevée de rechutes cérébrales pour lesquelles des essais sont en cours pour savoir s'il faut s'orienter vers une chimiothérapie d'induction, une irradiation cérébrale prophylactique ou une chimiothérapie de consolidation.

Les nanocristaux à luminescence persistante ont récemment été introduits dans le domaine de l'imagerie optique du petit animal comme alternative originale aux systèmes photoluminescents couramment utilisés pour la détection photonique in vivo. Comparables à des condensateurs optiques, ces matériaux présentent l'avantage de pouvoir être excités avant l'injection au petit animal, puis d'émettre un signal de luminescence dans la fenêtre de transparence des tissus, sans excitation continue de la sonde, pendant plusieurs dizaines de minutes. Cette technique propose une solution efficace au problème d'autofluorescence rencontré in vivo du fait de l'excitation des tissus biologiques, et permet d'augmenter de manière significative le rapport signal à bruit au moment de la détection optique. Les travaux initiaux ont cependant démontré que cette première génération de nanocristaux pouvait difficilement être suivie plus d'une heure après injection systémique chez le petit animal, et subissait une capture rapide au niveau du foie par le système monocyte macrophage. Pour répondre à ces deux inconvénients majeurs, nous introduisons une nouvelle génération de nanosondes photoniques dont les propriétés optiques permettent une excitation de la luminescence persistante in vivo, à travers les tissus de l'animal. Il devient ainsi possible de recharger le matériau après son injection à la souris et de retrouver un signal de luminescence persistante à tout moment. Une optimisation des propriétés de surface a également permis d'augmenter de manière significative le temps de circulation de ces nanoparticules, et de réaliser la première preuve de ciblage passif in vivo qui exploite l'effet EPR.

Au cours de cette thèse une technique d'imagerie ultrasonore nommée "Supersonic Shear Imaging (SSI)", capable de quantifier en temps réel l'élasticité de cisaillement des tissus, a été utilisée pour la caractérisation des tissus biologiques. Des études cliniques et précliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel de la technique pour suivre les changements de propriétés élastiques dus au développement de cancer ou encore aux traitements thérapeutiques. Une étude clinique a été réalisée sur 23 patientes présentant des lésions du sein ayant subi un traitement de chimiothérapie à l'Institut Curie. Le but de cette étude était d'utiliser pour la première fois l'élastographie 3D pour estimer le volume et l'élasticité globale de tumeurs en cours de traitement par chimiothérapie. Les volumes tumoraux estimés sur les images échographiques ont été comparés aux estimations d'imagerie par résonnance magnétique (IRM) et ont montré une bonne corrélation. Les résultats de l'étude ont montré que la 3D-SWE permet de suivre la réaction tumorale à la chimiothérapie en offrant des mesures précises d'élasticité tumorale en trois dimensions tout au long de l'étude. La technique SSI a été utilisée pour la surveillance des tissus cancéreux dans le cadre de deux études précliniques, réalisées chez des souris nues. L'une des études, menée en collaboration avec l'Hôpital Européen Georges-Pompidou (HEGP), vise à comprendre la rigidité pathologie sous-jacente. L'imagerie a été utilisée pour surveiller la croissance et la réaction à la chimiothérapie de carcinomes humains implantés sur des souris. Les résultats ont montré que pour ce modèle particulier de tumeur, le volume tumoral et l'élasticité de la tumeur étaient très bien corrélées. Les analyses histo-pathologiques ont révélé que l'élasticité de la tumeur est également très bien corrélée avec la nécrose tumorale et la fibrose. La deuxième étude préclinique, réalisée en collaboration avec la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris Descartes V, a permis d'évaluer la faisabilité d'utiliser l'imagerie d'élasticité pour suivre un traitement anti-vasculaire sur un type particulier de carcinome du côlon humain implanté chez des souris. Les résultats ne montrent pas de tendance claire de variation de l'élasticité associée au traitement. Afin d'étudier de nouveaux paramètres mécaniques supplémentaires qui permettent une meilleure caractérisation des tissus, une méthode combinant des compressions quasi-statiques axiales et la technique SSI a été mise au point pour mesurer la non-linéarité de cisaillement des tissus. Les premières cartes connues de non-linéarité 2D ont été calculées sur des fantômes imitant les tissus et des échantillons ex vivo de foie de boeuf avec une bonne précision.

L'une des caractéristiques des cellules souches mésenchymateuses (MSC) est leur capacité à survivre en conditions hypoxiques et à contribuer au développement tumoral. Le transporteur du glucose-6-phosphate (G6PT) exerce, par ailleurs, un contrôle métabolique contribuant à la mobilisation et à la survie des MSC. Les effets d'un environnement faible en oxygène (1,2% O₂) sur l'expression de G6PT sont inconnus et pourraient expliquer en partie la contribution et le recrutement des MSC au centre d'un foyer tumoral hypoxique. Nous avons découvert que l'expression génique de G6PT ainsi que de la sous-unité catalytique G6PC-3 (β) du système glucose-6-phosphatase sont significativement exprimés, tandis que l'expression des isoformes G6PC-I (α) et G6PC-2 (IGRP) était indétectable. L'environnement hypoxique ainsi que l'hypoxie artificielle induite suite à un traitement au chlorure de cobalt (CoCl₂), induisent à la fois l'expression de G6PT, du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), et du facteur inductible hypoxique-l α (HIF-1 α), mais pas de G6PC-3 (β). L'analyse de la séquence promotrice du gène de G6PT révèle la présence de sites potentiels de liaison pour HIF-1 α. Nous démontrons également, à l'aide d'ARN interférant (siRNA) dirigé contre le gène HIF-1 α, que l'induction de G6PT ainsi que de VEGF dans les MSC en conditions de cultures hypoxiques est antagonisée. Finalement, nous avons généré un modèle de MSC exprimant constitutivement HIF-1 α, et avons observé une augmentation significative des niveaux endogènes de l'expression de G6PT ainsi que de la mobilité cellulaire. De plus, nous avons démontré que l'inhibition de la fonction de G6PT par un dérivé de la mumbaïstatine (AD4-015) permettrait ainsi de cibler préférentiellement la mort des cellules possédant un niveau de G6PT élevé. Nos résultats démontrent un axe de régulation métabolique de G6PT dépendant de HIF-1 α. Cet axe contribuerait à la flexibilité métabolique caractérisant les MSC et leur permettrait de survivre dans des conditions telles l'ischémie ou le développement tumoral, caractérisées par l'hypoxie et la privation en nutriments. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Cellules souches mésenchymateuses, Facteur inductible hypoxique-1 α, Transporteur du glucose-6-phosphate, Migration des cellules souches, Tumeur cérébrale.