Bcr-Abl é a tirosina quinase (TK) responsável por causar a Leucemia Mielóide Crônica (LMC). Os últimos estudos de follow-up mostram que apenas 50% dos pacientes tratados com a segunda geração de inibidores de TK atinge a remissão completa, o que significa que metade desses pacientes necessita de um algo melhor do que está disponível. Wiskott Aldrich Syndrome Protein (WASP) é um gene essencial para o bom desenvolvimento e função das células hematopoiéticas. Ante esse contexto, decidimos investigar se WASP poderia ter algum papel ou relevância na LMC. Em conclusão, Bcr-Abl suprime a expressão WASP por um mecanismo epigenético. A re-expressão de WASP torna as células mais suscetíveis à apoptose em resposta ao Imatinib. Sugerimos que a recuperação da expressão WASP deve ser discutida como estratégia para a terapia da LMC. / Bcr-Abl is the tyrosine kinase (TK) responsible for causing Chronic Myeloid Leukemia (CML). This fusion protein up- and down-regulates several genes and pathways, producing a strong resistance to apoptosis and a blockage of cell maturation in the hematopoietic compartment. The last follow-up studies provided that only 50% of the patients treated with second generation achieve complete remission, what means that one-half of these patients needs something better. Wiskott Aldrich Syndrome Protein (WASP) is an essential gene for the proper development and function of the hematopoietic cells. In the light of this background, we decided to investigate if WASP could have some role or relevance in the CML context. In conclusion, Bcr-Abl suppresses WASP expression by an epigenetic mechanism. The re-expression of WASP makes the CML cells more susceptible to apoptosis and contribute to respond to Imatinib. We suggest that recovery of WASP expression should be discussed as a new and additional strategy for CML therapy.

O diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células b pancreáticas, por citocinas (IFN-g, IL-1b, e TNF-a) produzidas por macrófagos e linfócitos Th1. A participação de TLRs no desenvolvimento desta doença tem sido demonstrada, porém os mecanismos envolvidos são poucos elucidados. Neste trabalho avaliamos o papel de TLR-2, TLR-4 e molécula adaptadora MyD88 no desenvolvimento do DMT1 experimental induzido por múltiplas doses de estreptozotocina. Foi observada maior severidade do DMT1 em animais TLR-2 KO, elevada glicemia e acentuada perda de peso. Um maior infiltrado celular inflamatório, aumento da expressão de bax, caspase-3 e diminuição no número de ilhotas foram observados no grupo de animais TLR-2 KO. Interessantemente, uma diminuição significante na frequência de células T reguladoras foi verificada no baço dos animais TLR-2 KO diabéticos. A deficiência do TLR-2 resultou no desenvolvimento exacerbado do DMT1, sugerindo um importante papel dos TLR-2 na modulação da resposta imune desenvolvida nesta doença. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease characterized by pancreatic beta cell destruction by activated macrophages and Th1 lymphocytes. The role of TLRs has been demonstrated in this disease, however the mechanisms involved in this process have not yet been fully explained. We evaluated the role of TLR-2, TLR-4 and MyD88 adaptor molecule in the development of experimental autoimmune diabetes induced by multiple low-doses of streptozotocin in C57Bl/6 mice. TDM1 was more severe in TLR-2 KO mice, with higher blood glucose levels and weight loss. Increased cellular infiltrate, bax and caspase-3 expression was detected in the pancreatic islets of the diabetic TLR-2 KO group suggesting a greater destruction of pancreatic cells. Interestingly, a decreased number regulatory T cells was observed in the spleen of diabetic TLR-2 KO animals. Hence, TLR-2 receptor deficiency resulted in exacerbated development of experimental autoimmune diabetes, thereby suggesting an important role for this receptor in the modulation of the immune response developed in this disease.

O diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células b pancreáticas, por citocinas (IFN-g, IL-1b, e TNF-a) produzidas por macrófagos e linfócitos Th1. A participação de TLRs no desenvolvimento desta doença tem sido demonstrada, porém os mecanismos envolvidos são poucos elucidados. Neste trabalho avaliamos o papel de TLR-2, TLR-4 e molécula adaptadora MyD88 no desenvolvimento do DMT1 experimental induzido por múltiplas doses de estreptozotocina. Foi observada maior severidade do DMT1 em animais TLR-2 KO, elevada glicemia e acentuada perda de peso. Um maior infiltrado celular inflamatório, aumento da expressão de bax, caspase-3 e diminuição no número de ilhotas foram observados no grupo de animais TLR-2 KO. Interessantemente, uma diminuição significante na frequência de células T reguladoras foi verificada no baço dos animais TLR-2 KO diabéticos. A deficiência do TLR-2 resultou no desenvolvimento exacerbado do DMT1, sugerindo um importante papel dos TLR-2 na modulação da resposta imune desenvolvida nesta doença. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease characterized by pancreatic beta cell destruction by activated macrophages and Th1 lymphocytes. The role of TLRs has been demonstrated in this disease, however the mechanisms involved in this process have not yet been fully explained. We evaluated the role of TLR-2, TLR-4 and MyD88 adaptor molecule in the development of experimental autoimmune diabetes induced by multiple low-doses of streptozotocin in C57Bl/6 mice. TDM1 was more severe in TLR-2 KO mice, with higher blood glucose levels and weight loss. Increased cellular infiltrate, bax and caspase-3 expression was detected in the pancreatic islets of the diabetic TLR-2 KO group suggesting a greater destruction of pancreatic cells. Interestingly, a decreased number regulatory T cells was observed in the spleen of diabetic TLR-2 KO animals. Hence, TLR-2 receptor deficiency resulted in exacerbated development of experimental autoimmune diabetes, thereby suggesting an important role for this receptor in the modulation of the immune response developed in this disease.

Bcr-Abl é a tirosina quinase (TK) responsável por causar a Leucemia Mielóide Crônica (LMC). Os últimos estudos de follow-up mostram que apenas 50% dos pacientes tratados com a segunda geração de inibidores de TK atinge a remissão completa, o que significa que metade desses pacientes necessita de um algo melhor do que está disponível. Wiskott Aldrich Syndrome Protein (WASP) é um gene essencial para o bom desenvolvimento e função das células hematopoiéticas. Ante esse contexto, decidimos investigar se WASP poderia ter algum papel ou relevância na LMC. Em conclusão, Bcr-Abl suprime a expressão WASP por um mecanismo epigenético. A re-expressão de WASP torna as células mais suscetíveis à apoptose em resposta ao Imatinib. Sugerimos que a recuperação da expressão WASP deve ser discutida como estratégia para a terapia da LMC. / Bcr-Abl is the tyrosine kinase (TK) responsible for causing Chronic Myeloid Leukemia (CML). This fusion protein up- and down-regulates several genes and pathways, producing a strong resistance to apoptosis and a blockage of cell maturation in the hematopoietic compartment. The last follow-up studies provided that only 50% of the patients treated with second generation achieve complete remission, what means that one-half of these patients needs something better. Wiskott Aldrich Syndrome Protein (WASP) is an essential gene for the proper development and function of the hematopoietic cells. In the light of this background, we decided to investigate if WASP could have some role or relevance in the CML context. In conclusion, Bcr-Abl suppresses WASP expression by an epigenetic mechanism. The re-expression of WASP makes the CML cells more susceptible to apoptosis and contribute to respond to Imatinib. We suggest that recovery of WASP expression should be discussed as a new and additional strategy for CML therapy.

Hepatocarcinoma (HCC) é o mais comum tumor maligno primário do fígado. Aurora A é importante durante o ciclo celular, atuando na maturação centrossômica e sua separação, entrada em mitose, montagem de fuso bipolar, alinhamento dos cromossomos na placa metafásica e citocinese. Expressão alterada de Aurora A tem sido associada com o desenvolvimento do tumor e sua superexpressão ocorre em 60% dos HCCs. Inibidores de Aurora quinases têm sido desenvolvidos como drogas antitumorais. 4(4`-Benzamidoanilina)-6,7dimetoxiquizanoline, BADIM, é um recém desenvolvido inibidor da Aurora. Nosso estudo investigou os efeitos de BADIM na linhagem celular HepG2, derivada de HCC, quando tratada com 300, 600 e 1200nm de BADIM por 24 e 48h. Observamos inibição de proliferação, aumento de células tetraplóides, binucleadas e gigantes, bloqueio em G2/M do ciclo celular, alterações nos microtúbulos, mitoses atípicas e apoptose. Por conseguinte, este inibidor é um agente promissor para estudos em HCC, pois atua em pontos críticos relacionados com o processo de tumorigênese. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary malignant tumor of liver. Aurora A is important during cell cycle, including centrosome maturation and separation, mitotic entry, bipolar-spindle assembly, chromosome alignment on metaphase plate and cytokinesis. Altered expression of Aurora A has been associated with tumor development and its overexpression occurs in 60% of HCC. Aurora kinases inhibitors have been developed as antitumoral drugs. 4(4`-Benzamidoanilino)-6,7-dimethoxiquizanolina, BADIM, is a new Aurora inhibitor. Our study aimed investigates the BADIM effects on HepG2 cell line, derivates of HCC, when treated in 300, 600 and 1200nM for 24 and 48h. We observed inhibition of cell proliferation, increase of tetraploids, binucleated and giant cells, arrest in G2/M cell cycle, microtubules alterations, aberrant cell divisions and apoptosis. Therefore this inhibitor is a promising agent for studies in HCC, since it acts at critical points related to tumorigenesis.

Hepatocarcinoma (HCC) é o mais comum tumor maligno primário do fígado. Aurora A é importante durante o ciclo celular, atuando na maturação centrossômica e sua separação, entrada em mitose, montagem de fuso bipolar, alinhamento dos cromossomos na placa metafásica e citocinese. Expressão alterada de Aurora A tem sido associada com o desenvolvimento do tumor e sua superexpressão ocorre em 60% dos HCCs. Inibidores de Aurora quinases têm sido desenvolvidos como drogas antitumorais. 4(4`-Benzamidoanilina)-6,7dimetoxiquizanoline, BADIM, é um recém desenvolvido inibidor da Aurora. Nosso estudo investigou os efeitos de BADIM na linhagem celular HepG2, derivada de HCC, quando tratada com 300, 600 e 1200nm de BADIM por 24 e 48h. Observamos inibição de proliferação, aumento de células tetraplóides, binucleadas e gigantes, bloqueio em G2/M do ciclo celular, alterações nos microtúbulos, mitoses atípicas e apoptose. Por conseguinte, este inibidor é um agente promissor para estudos em HCC, pois atua em pontos críticos relacionados com o processo de tumorigênese. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary malignant tumor of liver. Aurora A is important during cell cycle, including centrosome maturation and separation, mitotic entry, bipolar-spindle assembly, chromosome alignment on metaphase plate and cytokinesis. Altered expression of Aurora A has been associated with tumor development and its overexpression occurs in 60% of HCC. Aurora kinases inhibitors have been developed as antitumoral drugs. 4(4`-Benzamidoanilino)-6,7-dimethoxiquizanolina, BADIM, is a new Aurora inhibitor. Our study aimed investigates the BADIM effects on HepG2 cell line, derivates of HCC, when treated in 300, 600 and 1200nM for 24 and 48h. We observed inhibition of cell proliferation, increase of tetraploids, binucleated and giant cells, arrest in G2/M cell cycle, microtubules alterations, aberrant cell divisions and apoptosis. Therefore this inhibitor is a promising agent for studies in HCC, since it acts at critical points related to tumorigenesis.