xHypoxia and repopulation of tumour clonogens are two important determinants of treatment outcome in radiotherapy. In general clinical evidence indicates that loco-regional control may be reduced with long overall treatment times and for tumours with low pre-treatment levels of oxygen. Experimental studies with normobaric carbogen and oxygen showed a two-fold enhancement of the efficacy of radiation in a mouse tumour model when combining oxygen with treatment acceleration. It was then demonstrated that substituting carbogen for oxygen and adding high-dose nicotinamide (NAM) further increased the effect. These findings became the basis for a multi-factorial approach designed to overcome the radioprotective effect of tumour repopulation and that of perfusion–limited and diffusion–limited hypoxia. The strategy, named ARCON, combines Accelerated Radiotherapy with CarbOgen and Nicotinamide. Experimental evaluation of ARCON The therapeutic potential of carbogen combined with NAM (CON) focusing on treatment schedules that use clinically relevant radiation and drug dose levels was evaluated in tumour and normal tissue animal models. Some of the conditions under which ARCON gives the largest degree of tumour radiosensitization and therapeutic benefit were identified. Specifically, NAM-dose level, pharmacokinetics and scheduling, and the effect of NAM on repair processes in vivo were also investigated. The results showed that in conventional and accelerated radiotherapy, carbogen and CON are effective and relatively non-toxic tumour sensitizers. They also demonstrated that tumour sensitization with CON was independent of time of NAM administration but that it was drug dose dependent. Some degree of normal tissue sensitization was observed but even relative to mouse skin a significant therapeutic gain was achieved. The mechanism of action for NAM sensitization originally proposed was that of repair inhibition. In the in vivo mouse models tested, namely skin and kidney, NAM did not alter the rate nor the magnitude of repair of radiation induced damage. Clinical evaluation of ARCON In the early 90s, various centres, particularly in the UK, Sweden, Holland and Switzerland, undertook clinical trials of ARCON. The protocols were designed based on detailed considerations of the rodent and human radiation and pharmacokinetic studies. This document also discusses the findings of a phase II non-randomized trial in advanced bladder cancer of accelerated radiotherapy combined with carbogen alone and ARCON. The aim of the study was to establish the feasibility of administering carbogen and NAM to patients and to determine the extent of early and late normal tissue damage. Historical comparisons suggested no overt increase in normal tissue radiosensitivity and the data indicate that ARCON could achieve a therapeutic gain in advanced bladder cancer.

Bei der Replikation monotoner DNA - Sequenzen tritt theoretisch ein Vorgang auf, den wir als „Basenkonkurrenz“ bezeichnen: Da sich an jeder Replikations-Stelle mehrere Basenbausteine bewerben, aber immer nur einer benötigt wird, bewerben sich die übrig gebliebenen Bausteine an den jeweils nächsten Replikations - Positionen und erlangen wegen der fortwährenden Beschleunigung durch elektrostatische Anziehung immer größere kinetische Energien. Das führt dazu, dass an einer bestimmten Stelle der replizierenden monotonen Sequenz der eine Partner der Wasserstoffbrückenbindung ein hohes Energieniveau erreicht. Es wird berechnet, dass sich dadurch kurzzeitig eine sehr hohe Bindungsenergie zwischen den beiden Partnern der Wasserstoffbrückenbindung einstellt, wodurch der in dieser kurzen Zeitspanne wirkende DNA-Reparaturmechanismus unterdrückt wird. Die Auswirkungen der hohen Basenkonkurrenz – Energien werden berechnet (hohe Bindungsenergien der Wasserstoffbrückenbindungen, Tunnelvorgänge, irreparable Mutationen). Die Folgen dieser Erscheinung sind Tumorbildung, Alterung, Veränderung der DNA – Struktur, Beeinflussung der Evolution, worauf im Einzelnen eingegangen wird. Es zeigt sich, dass die negativen Auswirkungen der Basenkonkurrenz vorwiegend bei zu niedriger Viskosität des Zellplasmas auftreten.

Nors vietinis naviko progresavimas yra esminė problema, atliekant piktybinių navikų kepenyse radijo dažnio abliaciją, dažniausiai tai yra vienintelis rodiklis, apibrėžiantis šio gydymo metodo veiksmingumą. Mūsų tyrimo tikslas buvo nustatyti kompiuterinės tomografijos ir ultragarso tyrimų bei histologinio stulpelinės biopsijos medžiagos, paimtos iš abliuoto naviko, histologinio tyrimo rezultato reikšmę anksti vertinant radijo dažnio abliacijos veiksmingumą. Tyrimo medžiaga ir metodai: Į tyrimą buvo įtraukti 68 pirminiai ir metastaziniai kepenyse esantys navikai. Radijo dažnio abliacija buvo atliekama naudojant perfuzijos elektrodus. Navikai prieš abliaciją ir po jos atliekant kontrolinius tyrimus buvo vertinami kompiuterinės tomografijos ir ultragarsinio tyrimo metodais. Po abliacijos praėjus vienam mėnesiui buvo atliekama abliacijos zonos punkcinė stulpelinė biopsija, audiniai tiriami histologiškai. Rezultatai ir išvados: Galutinei analizei buvo tinkami 58 sėkmingai gydyti navikai. Radiologinio stebėjimo metu buvo nustatyti devyni (15,5 %) vietinio naviko progresavimo atvejai. Vidutinis analizuotų navikų stebėjimo laikas buvo 16,3 mėnesiai (nuo 1,7 iki 38,7 mėnesių). Nustatyta, kad: 1. Biopsijos medžiagos, paimtos iš abliacijos zonos praėjus vienam mėnesiui po naviko, esančio kepenyse, radijo dažnio abliacijos, histologinio tyrimo rezultatas neleidžia prognozuoti vietinio naviko progresavimo 2. Naviko dydis 30 mm ir naviko lokalizacija arčiau kaip per 5 mm nuo didesnio nei 3... [toliau žr. visą tekstą] / Local tumour progression remains the main problem after radiofrequency ablation of liver tumours and it is usually the only measure of treatment efficacy. The aim of our study was to investigate and evaluate the prognostic value of computed tomography and ultrasonography as well as the histological result of core biopsy material from ablated tumour on assessment of radiofrequency ablation effectiveness. Materials and methods: We have studied 68 malignant primary and metastatic hepatic tumours treated by radiofrequency ablation. Ablation was performed using perfusion electrodes. Evaluation of tumours before ablation and follow up was performed by means of contrast enhanced computed tomography and ultrasonography. Ablation zone was biopsied for histological examination. Results and conclusions: 58 successfully treated hepatic tumours were suitable for the final analysis. The local progression of nine (15.5 %) tumours was detected on follow up. Mean follow up time for analysed tumours was 16.3 months with a range from 1.7 to 38.7 months. It was showed, that: 1. The result of histological examination of ablation zone biopsy material taken one month after radiofrequency ablation of malignant liver tumour does not predict local tumour progression. 2. Tumour size 30 mm and larger and tumour proximity closer than 5 mm to hepatic vessels larger than 3 mm are significant risk factors for local tumour progression after radiofrequency ablation of malignant liver tumours 3. Tumour type... [to full text]

Local tumour progression remains the main problem after radiofrequency ablation of liver tumours and it is usually the only measure of treatment efficacy. The aim of our study was to investigate and evaluate the prognostic value of computed tomography and ultrasonography as well as the histological result of core biopsy material from ablated tumour on assessment of radiofrequency ablation effectiveness. Materials and methods: We have studied 68 malignant primary and metastatic hepatic tumours treated by radiofrequency ablation. Ablation was performed using perfusion electrodes. Evaluation of tumours before ablation and follow up was performed by means of contrast enhanced computed tomography and ultrasonography. Ablation zone was biopsied for histological examination. Results and conclusions: 58 successfully treated hepatic tumours were suitable for the final analysis. The local progression of nine (15.5 %) tumours was detected on follow up. Mean follow up time for analysed tumours was 16.3 months with a range from 1.7 to 38.7 months. It was showed, that: 1. The result of histological examination of ablation zone biopsy material taken one month after radiofrequency ablation of malignant liver tumour does not predict local tumour progression. 2. Tumour size 30 mm and larger and tumour proximity closer than 5 mm to hepatic vessels larger than 3 mm are significant risk factors for local tumour progression after radiofrequency ablation of malignant liver tumours 3. Tumour type... [to full text] / Nors vietinis naviko progresavimas yra esminė problema, atliekant piktybinių navikų kepenyse radijo dažnio abliaciją, dažniausiai tai yra vienintelis rodiklis, apibrėžiantis šio gydymo metodo veiksmingumą. Mūsų tyrimo tikslas buvo nustatyti kompiuterinės tomografijos ir ultragarso tyrimų bei histologinio stulpelinės biopsijos medžiagos, paimtos iš abliuoto naviko, histologinio tyrimo rezultato reikšmę anksti vertinant radijo dažnio abliacijos veiksmingumą. Tyrimo medžiaga ir metodai: Į tyrimą buvo įtraukti 68 pirminiai ir metastaziniai kepenyse esantys navikai. Radijo dažnio abliacija buvo atliekama naudojant perfuzijos elektrodus. Navikai prieš abliaciją ir po jos atliekant kontrolinius tyrimus buvo vertinami kompiuterinės tomografijos ir ultragarsinio tyrimo metodais. Po abliacijos praėjus vienam mėnesiui buvo atliekama abliacijos zonos punkcinė stulpelinė biopsija, audiniai tiriami histologiškai. Rezultatai ir išvados: Galutinei analizei buvo tinkami 58 sėkmingai gydyti navikai. Radiologinio stebėjimo metu buvo nustatyti devyni (15,5 %) vietinio naviko progresavimo atvejai. Vidutinis analizuotų navikų stebėjimo laikas buvo 16,3 mėnesiai (nuo 1,7 iki 38,7 mėnesių). Nustatyta, kad: 1. Biopsijos medžiagos, paimtos iš abliacijos zonos praėjus vienam mėnesiui po naviko, esančio kepenyse, radijo dažnio abliacijos, histologinio tyrimo rezultatas neleidžia prognozuoti vietinio naviko progresavimo 2. Naviko dydis 30 mm ir naviko lokalizacija arčiau kaip per 5 mm nuo didesnio nei 3... [toliau žr. visą tekstą]

L’adénovirus a été étudié dans l’optique de développer de nouveaux traitements pour différentes maladies. Les vecteurs adénoviraux (AdV) sont des outils intéressants du fait qu’ils peuvent être produits en grandes quantités (1X1012 particules par millilitre) et de par leur capacité à infecter des cellules quiescentes ou en division rapide. Les AdVs ont subi bon nombre de modifications pour leur permettre de traiter des cellules tumorales ou pour transporter des séquences génétiques exogènes essentielles pour le traitement de maladies monogéniques. Toutefois, les faibles niveaux d’expression du récepteur primaire de l’adénovirus, le CAR (récepteur à l’adénovirus et au virus coxsackie), réduit grandement l’efficacité de transduction dans plusieurs tumeurs. De plus, certains tissus normaux comme les muscles n’expriment que très peu de CAR, rendant l’utilisation des AdVs moins significative. Pour pallier à cette limitation, plusieurs modifications ont été générées sur les capsides virales. L’objectif de ces modifications était d’augmenter l’affinité des AdVs pour des récepteurs cellulaires spécifiques surexprimés dans les tumeurs et qui seraient exempts dans les tissus sains avoisinant. On peut mentionner dans les approches étudiées: l’utilisation de ligands bispécifiques, l’incorporation de peptides dans différentes régions de la fibre ou la substitution par une fibre de sérotypes différents. Notre hypothèse était que les domaines d’interaction complémentaire (K-Coil et ECoil) permettraient aux ligands de s’associer aux particules virales et d’altérer le tropisme de l’AdV. Pour ce faire, nous avons inclus un domaine d’interaction synthétique, le K-Coil,dans différentes régions de la fibre virale en plus de générer des mutations spécifiques pour abolir le tropisme naturel. Pour permettre la liaison avec les récepteurs d’intérêt dont l’EGF-R, l’IGF-IR et le CEA6, nous avons fusionné le domaine d’interaction complémentaire, le E-Coil, soit dans les ligands des récepteurs ciblés dont l’EGF et l’IGF-I, soit sur un anticorps à un seul domaine reconnaissant la protéine membranaire CEA6, l’AFAI. Suite à la construction des différents ligands de même que des différentes fibres virales modifiées, nous avons determiné tout d’abord que les différents ligands de même que les virus modifiés pouvaient être produits et que les différentes composantes pouvaient interagir ensemble. Les productions virales ont été optimisées par l’utilisation d’un nouveau protocole utilisant l’iodixanol. Ensuite, nous avons démontré que l’association des ligands avec le virus arborant une fibre modifiée pouvait entraîner une augmentation de transduction de 2 à 21 fois dans différentes lignées cellulaires. À cause de la difficulté des adénovirus à infecter les fibres musculaires occasionnée par l’absence du CAR, nous avons cherché à savoir si le changement de tropisme pourrait accroître l’infectivité des AdVs. Nous avons démontré que l’association avec le ligand bispécifique IGF-E5 permettait d’accroître la transduction autant dans les myoblastes que dans les myotubes de souris. Nous avons finalement réussi à démontrer que notre système pouvait induire une augmentation de 1,6 fois de la transduction suite à l’infection des muscles de souriceaux MDX. Ces résultats nous amènent à la conclusion que le système est fonctionnel et qu’il pourrait être évalué dans des AdVs encodant pour différents gènes thérapeutiques. / Adenoviruses have been studied as a way to develop new treatments for different diseases. Adenoviral vectors (AdV) are considered interesting tools for this propose, because they can be produced at high titers (1X1012 particles per millilitre) in laboratory and they have the capacity to infect non-dividing and dividing cells. AdV have been often modified in order to obtain the ability to kill tumour cells or to deliver exogenous genetic sequences essential to treat monogenic disease. However, weak expression of the primary adenovirus receptor, the CAR (Coxsackie and adenovirus receptor) reduces greatly the transduction efficiency of AdV for the tumour cells. Moreover, some normal tissues express low amount of CAR, like the skeletal muscle, reducing the appeal of using AdV as a gene delivery vehicle for this tissue. To address this problematic, many modifications were done on the adenoviral capsid. The goal of these modifications were to generate an AdV able to target specific cellular receptors that were expressed in tumour cells but not in normal cells. Several approaches were done to modify the tropism of AdV, such as incubation with a bispecific ligands, incorporation of peptides within the adenoviral fiber structure or substitution of the viral fiber with a different serotype fiber. The hypothesis of my project was to determine if an interaction domain fused within a ligand could bind the complementary domain incorporated on a virus and change the tropism of the AdV. The first step was to include a synthetic interaction domain, the K-Coil, within specific region of the adenoviral fiber, as well as inserting two point mutations to abolish the natural tropism. To target the EGF-R, IGF-IR and the CEA6, we fused the complementary interaction domain, the E-Coil, to the respective ligand known as the EGF and the IGF-I or to a single domain antibody (known as AFAI) that bind specifically to CEA6. The specific interaction between the E-Coil and K-Coil was used to associate the ligand with the fiber in order to retarget the AdV toward the selected receptor. We showed that the different ligands as well as the modified fibers could be produced and that both E-Coil and K-Coil expressing partners could interact together. We optimized the viral production by using an iodixanol purification protocol. More importantly, we clearly demonstrated that the ligand association with the fiber could increase the transduction efficiency between 2 to 21 fold against various tumour cells. The difficulty of adenovirus to infect muscle cells because of the lack of CAR expression brought us to evaluate the potential of our retargeted AdV to increase the transduction for the tissue. We showed that the use of IGF-E5 could increase the transduction efficiency in myoblasts as wells as in myotubes. We finally demonstrated that our retargeting system could increase the transduction efficiency for skeletal muscle by 1,6 fold in new born MDX mice. In conclusion, our results show that the retargeting system is indeed functional. This system could be assessed using vectors that express therapeutic genes.

Abstract: The default mode network of the brain is a set of functionally connected regions associated with introspection and daydreaming. Recent fMRI studies have discovered that the default mode network is often perturbed in the diseased brain. For example, the default mode network is known to be modulated in dementia, ADHD, depression, and schizophrenia, among others. This has led many into believing that this network could have a role in the physiopathology of nervous system disease, or could be a useful marker of brain function. However, very few studies have yet been done which investigate how surgical lesions such as brain tumours affect the default mode network. Consequently, the goal of this project was to characterise the effect of brain tumours on the default mode network based on their location, histological type, and other parameters. / Le mode de fonctionement par défaut du cerveau est un réseau cérébral associé à la rêverie et à l’introspection. Des études récentes sur ce réseau ont découvert qu’il est perturbé dans plusieurs pathologies cérébrales. Par example, le mode de fonctionnement par défaut est modulé en démence, TDAH, dépression, schizophrénie et plusieurs autres maladies liés au cerveau. Ceci a mené à l’hypothèse que le mode de fonctionnement par défaut pourrait avoir un rôle dans la physiopathologie des maladies du système nerveux, ou pourrait être un marqueur utile du fonctionnement cérébral. Par contre, très peu d’études ont investigué l’effet de lésions chirurgicaux comme les tumeurs cérébrales sur le mode de fonctionnement par défaut. Par conséquent, le but de ce projet était de caractériser l’importance de l’histologie, de la localisation et de plusieurs autres paramètres de l’effet d’une tumeur cérébrale sur le mode de fonctionnement par défaut.

«Machine Learning» est un champ d'étude de l'intelligence artificielle qui se concentre sur des algorithmes capables d'adapter leur paramètres en se basant sur les données observées par l'optimisation d'une fonction objective ou d'une fonction de cout. Cette discipline a soulevé l'intérêt de la communauté de la recherche biomédicale puisqu'elle permet d'améliorer la sensibilité et la spécificité de la détection et du diagnostic de nombreuses pathologies tout en augmentant l'objectivité dans le processus de prise de décision thérapeutique. L'imagerie biomédicale est devenue indispensable en médecine, puisque plusieurs modalités comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM), la tomodensitométrie et la tomographie par émission de positron sont de plus en plus utilisées en recherche et en clinique. L'IRM est la technique d'imagerie non-invasive de référence pour l'étude du cerveau humain puisqu'elle permet dans un temps d'acquisition raisonnable d'obtenir à la fois des cartographies structurelles et fonctionnelles avec une résolution spatiale élevée. Cependant, avec l'augmentation du volume et de la complexité des données IRM, il devient de plus en plus long et difficile pour le clinicien d'intégrer toutes les données afin de prendre des décisions précises. Le but de cette thèse est de développer des méthodes de « machine learning » automatisées pour la détection de tissu cérébral anormal, en particulier dans le cas de suivi de glioblastome multiforme (GBM) et de sclérose en plaques (SEP). Les techniques d'IRM conventionnelles (IRMc) actuelles sont très utiles pour détecter les principales caractéristiques des tumeurs cérébrales et les lésions de SEP, telles que leur localisation et leur taille, mais ne sont pas suffisantes pour spécifier le grade ou prédire l'évolution de la maladie. Ainsi, les techniques d'IRM avancées, telles que l'imagerie de perfusion (PWI), de diffusion (DKI) et la spectroscopie par résonance magnétique (SRM), sont nécessaires pour apporter des informations complémentaires sur les variations du flux sanguin, de l'organisation tissulaire et du métabolisme induits par la maladie. Dans une première étude de suivi de patients GBM, seuls les paramètres d'IRM avancés ont été explorés dans un relativement petit sous-groupe de patients. Les paramètres de PWI moyens, mesurés dans les régions d'intérêts (ROI) délimités manuellement, se sont avérés être d'excellents marqueurs, puisqu'ils permettent de prédire l'évolution du GBM en moyenne un mois plus tôt que le clinicien. Dans une seconde étude, réalisée sur un échantillon plus important que la précédente, la SRM a été remplacée par l'IRMc et la quantification de la PWI et du kurtosis de diffusion (DKI) a été réalisée de manière automatique. L'extraction des paramètres d'imagerie a été effectuée sur des segmentations semi-automatiques des tumeurs, réduisant ainsi le temps nécessaire au clinicien pour la délimitation du ROI de la partie de la lésion rehaussée au produit de contraste (CE-ROI). L'application d'un algorithme modifié de «boosting» sur les paramètres extraits des ROIs a montré une grande précision pour le diagnostic du GBM. Dans une troisième, une version modifiée des cartes paramétriques de réponse (PRM) est proposée pour prendre en compte la région d'infiltration de la tumeur, réduisant toujours plus le temps nécessaire pour la délimitation de la tumeur par le clinicien, puisque toutes les images IRM sont recalées sur la première. Deux façons de générer les RPM ont été comparées, l'une basée sur l'IRMc et l'autre basée sur la PWI, ces deux paramètres étant les meilleurs pour la discrimination de l'évolution du GBM, comme le montrent les deux études précédentes. Les résultats de cette étude montrent que l'emploi de PRM basés sur l'IRMc permet d'obtenir des résultats supérieurs à ceux obtenus avec les PRM basés sur la PWI [etc…] / Machine learning is a subdiscipline in the field of artificial intelligence, which focuses on algorithms capable of adapting their parameters based on a set of observed data, by optimizing an objective or cost function. Machine learning has been the subject of large interest in the biomedical community because it can improve sensitivity and/or specificity of detection and diagnosis of any disease, while increasing the objectivity of the decision-making process. With the late increase in volume and complexity of medical data being collected, there is a clear need for applying machine learning algorithms in multi-parametric analysis for new detection and diagnostic modalities. Biomedical imaging is becoming indispensable for healthcare, as multiple modalities, such as Magnetic Resonance Imaging (MRI), Computed Tomography, and Positron Emission Tomography, are being increasingly used in both research and clinical settings. The non-invasive standard for brain imaging is MRI, as it can provide structural and functional brain maps with high resolution, all within acceptable scanning times. However, with the increase of MRI data volume and complexity, it is becoming more time consuming and difficult for clinicians to integrate all data and make accurate decisions. The aim of this thesis is to develop machine learning methods for automated preprocessing and diagnosis of abnormal brain tissues, in particular for the followup of glioblastoma multiforme (GBM) and multiple sclerosis (MS). Current conventional MRI (cMRI) techniques are very useful in detecting the main features of brain tumours and MS lesions, such as size and location, but are insufficient in specifying the grade or evolution of the disease. Therefore, the acquisition of advanced MRI, such as perfusion weighted imaging (PWI), diffusion kurtosis imaging (DKI), and magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI), is necessary to provide complementary information such as blood flow, tissue organisation, and metabolism, induced by pathological changes. In the GBM experiments our aim is to discriminate and predict the evolution of patients treated with standard radiochemotherapy and immunotherapy based on conventional and advanced MRI data. In the MS experiments our aim is to discriminate between healthy subjects and MS patients, as well as between different MS forms, based only on clinical and MRSI data. As a first experiment in GBM follow-up, only advanced MRI parameters were explored on a relatively small subset of patients. Average PWI parameters computed on manually delineated regions of interest (ROI) were found to be perfect biomarkers for predicting GBM evolution one month prior to the clinicians. In a second experiment in GBM follow-up of a larger subset of patients, MRSI was replaced by cMRI, while PWI and DKI parameter quantification was automated. Feature extraction was done on semi-manual tumour delineations, thereby reducing the time put by the clinician for manual delineating the contrast enhancing (CE) ROI. Learning a modified boosting algorithm on features extracted from semi-manual ROIs was shown to provide very high accuracy results for GBM diagnosis. In a third experiment in GBM follow-up of an extended subset of patients, a modified version of parametric response maps (PRM) was proposed to take into account the most likely infiltration area of the tumour, reducing even further the time a clinician would have to put for manual delineating the tumour, because all subsequent MRI scans were registered to the first one. Two types of computing PRM were compared, one based on cMRI and one based on PWI, as features extracted with these two modalities were the best in discriminating the GBM evolution, according to results from the previous two experiments. Results obtained within this last GBM analysis showed that using PRM based on cMRI is clearly superior to using PRM based on PWI [etc…]

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The thesis has been prepared in a paper-based format and includes three papers: Paper 1, a systematic review; Paper 2, an empirical study; and Paper 3, a critical appraisal and reflection on the work. Paper 1 has been prepared for submission to Neuro-Oncology. The paper presents a systematic review of 21 studies concerning the relationships of demographic, clinical and mental health factors on health-related quality of life (HRQoL) and psychological functioning in adults with primary malignant brain tumours. The review was conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) principles. Methodological qualities of studies included were appraised using a checklist based on the Newcastle-Ottawa Scale (Wells et al, n.d.).Findings were synthesised narratively adhering to published guidelines (Popay et al, 2006). The review identified evidence for factors relating to HRQoL and psychological functioning, offered several considerations for clinical practice, and outlined recommendations for improving the methodological rigour of future research. Paper 2 has been prepared for submission to Psycho-Oncology and presents the findings of a qualitative study of patients’ psychological adjustment to glioblastoma, the most aggressive and most common form of brain tumour in adults. Semi-structured interviews were conducted with 10 participants 3.3-5.1 months post-diagnosis. Data were analysed using a constructivist grounded theory methodology (Charmaz, 2014). Analysis yielded three theoretical categories describing processes of maintaining continuity with the past, reframing the present and changing to accommodate an uncertain future. The implications of these findings on current supportive interventions are discussed. Paper 3 is not intended for publication. It offers a critical appraisal of the individual papers and the research process overall, considering their strengths and limitations. The paper also discusses issues of reflexivity encountered during the empirical study, and considers the implications of this research for the author’s professional development as a clinical psychologist.

Univerzita Karlova v Praze Přírodovědecká fakulta Studijní program: Filosofie a dějiny přírodních věd MUDr. Jan Hrudka Nádory v dějinném a kulturním kontextu v novověku Tumours in historical and social context in the modern period Disertační práce Školitel / Supervisor: Prof. RNDr. Stanislav Komárek, Dr. Praha, 2017 SUMMARY: The PhD thesis called Tumours in historical and social context in the modern period is an attempt to describe a change of medical thinking in modern period; science and medicine turns from antique humoral pathology, explaining all diseases as an imbalance of the four body humours, to pathological anatomy and experimental physiology. In the point of view of pathological anatomy, the viscera of diseased person are no more "screen" or "mirror" of the disease, but it becomes directly the "stage" or "theatre" of the acting disease. This shift in the thought may be labelled as movement from humoralism to localism or ontologism; the disease isn't just abnormal amount of some natural juice any more, but becomes new original entity. This change undergoes the understanding of tumours and cancerous disease as well. Instead of antique understanding tumours as precipitates of black bile, the cell theory occurs in the 19th century. This theory explains tumours as a mass of cells undergoing excessive...