Zugl.: Berlin, Diss.

Zugl.: München, Techn. Univ., Diss., 2008

Die Gesellschaft altert und es erhalten vermehrt geriatrische Patienten radikale urologische Eingriffe. Alte Patienten haben im Rahmen derartiger Operationen ein erhöhtes Risiko sowohl für Komplikation, verschlechtertes funktionelles Outcome und Mortalität. Da alte Patienten dennoch von den Operationen profitieren können und diese auch weitgehend sicher bei diesen durchgeführt werden können, gilt es das geriatrische Patientenklientel in Bezug auf ihre Konstitution präoperativ genauer zu evaluieren. Die Erlanger Pilotstudie, an die sich vorliegende Arbeit anlehnt, hat dazu einen Index für Patienten ≥ 70 Jahre mit geplanter Prostatektomie, Nephrektomie und Zystektomie entwickelt, der sowohl das postoperative funktionelle Outcome nach 30 bzw. 180 Tagen, wie auch die Mortalität, nicht aber Komplikationen signifikant korrekt vorhersagen konnte. Ziel vorliegender Arbeit war es, die Prädiktivität des Erlangen Index hinsichtlich dieser vier Endpunkte in einer prospektiv angelegten Studie mit n=46 Patienten ≥ 65 Jahre am Universitätsklinikum Würzburg zu validieren. Es sollte dabei im Speziellen die in der Erlanger Pilotstudie erfasste gute Prädiktivität des Erlangen Index für das funktionelle Outcome nach 180 Tagen überprüft werden. In dieser Arbeit zeigte sich der Erlangen Index prädiktiv für das funktionelle Outcome nach 180 Tagen. Für die anderen Endpunkte konnte keine Prädiktivität des Erlangen Index festgestellt werden. Durch vorliegende Studie konnte die schlechte Prädiktion der Komplikationen durch den EI bestätigt werden. Anders als in der Pilotstudie war der Erlangen Index in vorliegender Studie zur Vorhersage des funktionellen Outcome nach 30 Tagen und der Mortalität nicht geeignet. Bei Betrachtung der Untergruppen nach Art der Operation zeigte der EI starke Korrelationen für die Prädiktion des funktionellen Outcome nach 180 Tagen in den Gruppen der Patienten nach Prostata- und Harnblasenoperation. Die Ergebnisse decken sich somit nur teilweise mit den Ergebnissen aus der Pilotstudie in Erlangen, in der der Erlangen Index bzgl. des funktionellen Outcome nach 180 Tagen die größte Korrelation in der Untergruppe der Patienten nach Nephrektomie zeigte. Der Index erwies sich als schnell durchführbares Assessment, das wenig Personal erfordert. Es ist weiter zu prüfen, ob sich durch Anwendung dieses Assessment tatsächlich Änderungen im klinischen Therapieregime ergeben bzw. ob sich die Modifizierungen der Therapie auch in einem verbesserten Outcome der Patienten auswirken. / The society is aging steadily and there is a rising number of geriatric patients receiving major urologic surgery. Older patients tend to be more in danger of postoperative complications, deteriorated functional outcome and mortality undergoing these major surgical interventions. Since some older patients still may benefit from radical treatments and since these surgical treatments can potentially be performed safely also in older people, their functional constitution should be assessed prior to surgery. In order to tackle this goal the Erlangen pilot trial, which our trial refers to, developed an index for people older than 70 years undergoing prostatectomy, nephrectomy and cystectomy. This Index proved to be suitable to predict the functional outcome atfer 30 and 180 days, as well as the mortality significantly, whereas complications couldn`t be predicted properly. In this prospective trial, comprising n=46 patients ≥ 65 Jahre, we aimed to validate the predictivity of the Erlangen Index according to these 4 endpoints, especially focussing on the functional outcome after 180 days, for which Erlangen Index was shown to be predictive in the pilot trial. In our validation trial the Erlangen Index was shown to be predicitve for the functional outcome after 180 days. However, for the other three endpoints there were no significant findings. Hence in this trial we were able to confirm the low predictivity of Erlangen Index for complications. In contrast to the pilot trial, in this very trial the Erlangen Index was shown not to be predicitve for functional outcome after 30 days, as well as mortality. Taking a look at the subgroups the Erlangen Index showed strongest correlation in predicting the functional outcome after 180 days in the subgroup of patients undergoing prostatectomy and cystectomy. According to that our findings only seem to match partially with the findings of the pilot trial, where Erlangen Index showed strongest correlation in predicting the functional outcome after 180 days in the subgroup of patients with nephrectomy. The Erlangen Index showed to be a quick and feasible tool, requiring only little staff. It still has to be investigated, whether the use of geriatric assessments will eventually lead to changes in therapeutic regimen and whether therapeutical modifications will finally end up in an improved functional outcome of patients.

Interaction of drugs used in gynecology and urology and their management Author: Kupka Vojtěch Tutor: PharmDr. Martin Doseděl Ph.D., Department of Social and Clinical Pharmacy, Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Introduction: Drug interactions represent a serious health problem and they cause adverse drug effects and toxicity of drugs. Objectives: The goal of the thesis was to create an overview of possible drug interactions with drugs used in gynecological and urological practice. Methodology: From a theroretical introduction was selected registred drugs to 1 st January 2015 by State Institute for Drug Controle. Information about drug interactions were collected and collated from databases Vademecum Infopharm and Micromedex. From database Micromedex, the drug interactions were selected with quality of documentation "excellent" or "good". Pubmed database (www.pubmed.gov) with entering key words "basic drug", "drug interaction" and "interactive drug" was applied to create a current information. To complement the information was also gathered from magazines Practical Pharmacy and Clinical Pharmacology and Pharmacy. In case of not finding relevant information was drawn from the summary information of medicine (SPC). Results: The results were categorized into a research...

Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung von Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) als Ausdruck einer Defizienz des MMR Systems im Prostatakarzinom. Neben der Bestimmung der Prävalenz von MSI lag das Hauptaugenmerk auf der Analyse von Korrelationen zwischen dem Auftreten von Mikrosatelliteninstabilitäten in Prostatakarzinomen und klinisch prognostischen Parametern. Von den insgesamt 153 untersuchten Prostatakarzinomen konnte in 24 Fällen (15,7%) Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen werden. 9 davon (5,9%) waren mit zwei oder mehr nachgewiesenen Instabilitäten definitionsgemäß hochinstabil (MSI H). Diese Prävalenz hochinstabiler Prostatakarzinome ist im Vergleich zu anderen MSI Studien niedrig, steht aber im Einklang mit konzeptionell vergleichbaren und validen Studienergebnissen. Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem MSI Status und dem Alter der Patienten bei Diagnosestellung wurde beobachtet. Im untersuchten Patientenkollektiv traten hochinstabile Prostatakarzinome im Vergleich zu mikrosatellitenstabilen Karzinomen erst in einem deutlich höheren Lebensalter auf. Bezüglich der übrigen untersuchten Parameter zeigten die Analysen, dass hochinstabile Adenokarzinome der Prostata mit guter Differenzierung, niedrigeren Tumorstadien und fehlender Lymphknotenmetastasierung einhergehen. Den zweiten Schwerpunkt der Arbeit bildet die Detektion aberranter Expressionslevel der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 und deren mögliche prognostische Bedeutung in Hinblick auf den klinischen Verlauf der Tumorerkrankung. Mittels quantitativer Expressionsanalysen wurden sowohl relative Über- als auch Unterexpressionen der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 im Prostatakarzinom nachgewiesen. Im untersuchten Patientenkollektiv sind Überexpressionen dieser Gene vergleichsweise selten und scheinen somit für die Karzinomprogression keine bedeutende Rolle zu spielen. Hingegen weist eine Gruppe von Tumorproben insbesondere für Bub1b (19,1%), in geringerem Ausmaß auch für MAD2 (7,1%), vergleichsweise geringe Expressionslevel der untersuchten Spindelcheckpoint-Gene auf. Diese Prostatakarzinome mit reduzierten Expressionsleveln zeigen eine enge Assoziation mit verschiedenen biopathologischen Parametern. Prostatakarzinome mit reduzierter Bub1b Expression sind dabei in statistisch signifikantem Maße mit hohen Gleason-Scores, lokal fortgeschrittenen Tumorstadien und vermehrt lymphogener Metastasierung assoziiert. In Hinblick auf MAD2 sind mit der bislang untersuchten Patientenanzahl keine statistisch signifikanten Aussagen möglich. Jedoch fällt auch hier auf, dass untersuchte Prostatakarzinome mit reduzierter MAD2-Expression vergleichsweise schlecht differenzierte Karzinome in zum Großteil fortgeschritteneren Tumorstadien mit oftmals bereits nodaler Metastasierung sind. Die gezeigten Ergebnisse legen dem Spindelcheckpoint Gen Bub1b somit die Funktion eines Tumorsuppressors nahe. / The work at hand examined the significance of microsatellite instabilities (MSI) as an expression of a deficiency of the MMR-system in prostate carcinomas. Beside the determination of the prevalence of MSI the main focus was put on the analysis of correlations between the occurrence of microsatellite instabilities in prostate carcinomas and clinically prognostic parameters. From a total of 153 examined prostate carcinomas there were 24 cases (15.7%) in which instabilities of microsatellites could be proven. Nine of them (5.9%) had two or more detected instabilities and were consequently by definition highly instable (MSI-H). This prevalence of highly instable prostate carcinomas is low in comparison to other MSI-studies, it is, however, in accordance with conceptually comparable and valid study results. A statistically significant correlation between the MSI-status and the age of the patients at the time of the diagnosis was observed. Highly instable prostate carcinomas compared to microsatellite stable carcinomas occured only at a considerably higher age among the tested collective of patients. The analyses revealed in terms of the remaining tested parameters that highly instable prostate carcinomas are attended by well-differentiated carcinomas, lower tumour stages and absence of pathologic lymph nodes. The second focal point of this study depicts the detection of aberrant levels of expression of the spindle assembly checkpoint genes Bub1b and MAD2 and their possible prognostic relevance with regard to the clinical course of tumour disease. Via quantitative expression analyses both relative over- and underexpression of the spindle assembly checkpoint genes Bub1b and MAD2 in prostate carcinomas were verified. Within the examined collective overexpression of those genes occur comparatively rarely, thus they seem not to play a decisive role for the tumour progression. On the other hand, a group of tumour samples especially for Bub1b (19.1%), to a minor degree also for MAD2 (7.1%), features comparatively low expression levels of the examined spindle assembly checkpoint genes. Those prostate carcinomas with reduced expression levels display a close association with different various biopathologic parameters. At the same time prostate carcinomas with reduced Bub1b-expression are associated at a statistically significant rate with high Gleason-scores, locally advanced tumour stages and increased nodal metastasis. With the so far examined patient collective statistically significant conclusions with regard to MAD2 are impossible. Here, however, it is also striking that examined prostate carcinomas with reduced MAD2-expression are comparatively poorly differentiated carcinomas at in large part advanced tumour stages with often already nodal metastasis. The shown results suggest that the spindle assembly checkpoint gene Bub1b holds the function of a tumour suppressor.

Thesis (doctoral)--Lund, 1982.

La curiethérapie constitue 25% à 30% des opérations de traitement utilisées sur les 40.000 cas de cancer de prostate par an en France. Elle consiste à mettre manuellement une trentaine d'aiguilles creuses dans la prostate, à travers le périnée, en utilisant des images échographiques pour localiser la prostate et les aiguilles. Au moyen de ces aiguilles, des grains radioactifs sont insérés dans la prostate à des endroits précis pré-planifiés grâce à l'imagerie. Le succès de l'opération est étroitement lié à la répartition et l'homogénéité de la dose radioactive répartie dans la prostate, donc à la précision avec laquelle les grains y sont placés. Cette précision est affectée par plusieurs facteurs. Premièrement, la prostate bouge et se déforme pendant l'insertion des aiguilles et lors des déplacements de la sonde échographique pour les acquisitions d'images. Deuxièmement, la taille de la prostate est susceptible d'augmenter pendant l'opération à cause des saignements occasionnés. Enfin, les aiguilles sont très minces et susceptibles de se courber pendant leur insertion.Le laboratoire TIMC-IMAG (équipe GMCAO) a mis au point un système robotisé d'insertion d'aiguilles transpérinéale, guidé par échographie 3D avec le but d'améliorer la précision, la fiabilité et l'efficacité de la pose des grains. Ces travaux ont montré une première faisabilité globale de l'approche avec un premier prototype de laboratoire. Cependant l'approche actuelle permet de corriger seulement en partie les bougés et déformations de la prostate en cours de geste grâce au couplage avec des méthodes d'imagerie 3D. La correction ne tire pas parti des informations très riches issues de l'imagerie : seule la profondeur d'insertion est modifiée pendant le geste. Le LIRMM (équipe DEXTER) a développé récemment une approche de planification adaptative pour le guidage d'aiguille flexible lors de leur insertion dans des procédures percutanées. La technique proposée permet la mise à jour du chemin suivi par l'aiguille en intégrant des informations obtenues en ligne par un retour visuel. Cette stratégie de planification et de contrôle est définie dans une architecture en boucle fermée et permet ainsi de compenser les incertitudes du système et les perturbations (déformations des organes, inhomogénéité des tissus, etc) auxquelles il est soumis.Le but de ces travaux de thèse est donc de coupler les savoir-faire de chacun des deux laboratoires afin d’apporter une solution de guidage d’aiguilles flexibles pour la curiethérapie de prostate. La réalisation de cet objectif passe, dans un premier temps, par l’élaboration d’un algorithme de suivi d’aiguille sous échographie 3D. Cet algorithme est confronté à la faible visibilité des aiguilles offerte par cette modalité d’imagerie, associée à diverses sources de bruit. Ces conditions rendent très difficile la détection de l’aiguille. Dans le but d’améliorer la robustesse de cet algorithme, la zone de recherche de l’aiguille dans le volume est déterminée par un modèle prédictif, qui constitue une première contribution de ce manuscrit. Le contrôle de l’aiguille par planification en boucle fermée a été adapté aux spécificités de l’imagerie échographique 3D ainsi qu’à celles du robot développé précédemment. Ce contrôle est couplé au retour visuel de l’aiguille donné par l’algorithme de détection. Ce dispositif a, par la suite, été testé sur fantômes puis sur pièce anatomique afin de déterminer la viabilité et la pertinence du système proposé.Ce travail constitue donc une première étape vers une future application clinique du guidage d’aiguilles flexibles. Si voir un système robotique insérer seul une aiguille flexible en clinique est encore un rêve lointain, l’idée d’un système d’assistance à l’insertion d’aiguille, où le clinicien et le robot travaillent de pairs, est une solution envisageable dès maintenant. / In France, 25% to 30% of the 40,000 prostate cancer cases per year are treated with brachytherapy. During this procedure, about thirty needles are manually inserted into the prostate through the perineum using ultrasound images to locate the prostate and needles. Radioactive seeds are then inserted into the prostate specific pre-planned locations using needle cannula. The success of the operation is closely related to the distribution and homogeneity of the radioactive dose distribution in the prostate, therefore the precision with which the seeds are positioned. This accuracy is affected by many factors. Firstly, the prostate moves and deforms due to the insertion of the needles and to the movements of the ultrasonic probe. Secondly, the size of the prostate increases due to tissue inflammation and bleeding. Finally, the needles are very thin and could bend during insertion.The TIMC-IMAG laboratory (CAMI team) has developed a robotic system for transperineal needle insertion. This system is guided by 3D ultrasound to improve the precision, reliability and efficiency of the radioactive source positioning. These works showed a first proof of concept using a laboratory prototype. However the current approach can only partially correct prostate movements and deformations using 3D imaging methods. The correction does not take advantage of the rich information of this imaging modality: only the insertion depth is changed during the gesture. LIRMM (DEXTER team) recently developed an adaptive planning approach to guide a flexible needle during its insertion in percutaneous procedures. The proposed technique allows to update the path followed by the needle using online information from the visual feedback. This planning and control approach forms a closed-loop architecture and allows to compensate system disturbances (organ deformities, tissue inhomogeneity, etc.).The purpose of this thesis is to combine the expertise of the two laboratories to provide a flexible needle steering system for prostate brachytherapy purposes. This objective is achieved first by developing a needle tracking algorithm in 3D ultrasound. This algorithm deals with low visibility of the needles offered by this imaging modality, combined with various noises. These conditions complicate the detection of the needle. In order to improve the robustness of our algorithm, a search area is defined to detect the needle in the volume. This area is then determined by a predictive model, which is a first contribution of this manuscript. Control of the closed-loop planning needle is adapted to the specifications of the 3D ultrasound imaging system as well as those of the previously developed robot. This control is coupled to the needle visual feedback given by the detection algorithm. This device is tested on phantoms then on anatomical specimen to assess the viability and relevance of the proposed system.This work is therefore a first step towards a future clinical application of flexible needle steering. The entirely automatic insertion of flexible needle in clinic is a distant dream. However, the idea of an assistance system for needle insertion, where the clinician and the robot work together, is reachable from now.

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Die Fournier-Gangrän ist definiert als nekrotisierende Fasciitis der perinealen, genitalen oder perianalen Region, die oft durch eine synergistische Mischinfektion aus aeroben und anaeroben Erregern verursacht wird. Ihr potenziell lethaler Verlauf verlangt eine frühzeitige und aggressive chirurgische Intervention sowie eine dreifache Breitbandantibiose. Es wurden 19 Verläufe retrospektiv ausgewertet für die Erstellung eines Therapie-Algorithmus. Patienten mit höchstens einer Prädisposition zeigen eine signifikant erniedrigte Mortalität gegenüber Patienten mit mehreren Vorerkrankungen. Eine vacuum-assisted closure-Therapie (VAC) kann hinweislich trotz verlängerter stationärer Verweildauer und erhöhter Operationsanzahl die Mortalität wesentlich senken. Durch eine Therapieinitiierung vor dem fünften postoperativen Tag kann die Länge der VAC-Therapie und damit auch die Länge der stationären Behandlung sowie die Operationsanzahl gesenkt werden. Der Fournier Severity Index (FSI) setzt sich aus neun laborchemischen und klinischen Parametern zusammen und kann zur Abschätzung der Prognose eingesetzt werden.

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