The aim of this diploma thesis is statistical processing of a sample of patients that have been hospitalized and treated for ureteropelvic junction obstruction at the urological department of ÚNV Prague in last 20 years and to determine the optimal treatment method. Evaluation of surgical techniques from the surgical and economical point of creates a comprehensive image of advantages and disadvantages connected with application of a particular method and enables all participating subjects to decide in case of doubt. In this case the statistical analysis is a proper instrument, leading to find answers, however, it also gives an opportunity for discussion.

Die Laparoskopischen Operationsverfahren haben sich einen festen Platz im operativen Spektrum der Urologie erobert. Unstrittig ist ihr Einsatz im Rahmen der Therapie nicht maligner Erkrankungen, wie Hodensuche, Nephrektomie, Adrenalektomie oder der plevinen Lymphadenektomie. Hier kommen die entscheidenden Vorteile der Laparoskopie, eine deutlich reduzierte intra- und postoperative Morbidität im Vergleich zu den konventionell offenen Operationen mit kürzerer Krankenhausverweildauer und schnellerer Rekonvaleszens zum Tragen. Auch geringere postoperative Schmerzen, ein besseres kosmetisches Ergebnis und schnellere Rückkehr zum Alltagsleben sind Gründe, weshalb Patienten laparoskopische Techniken gegenüber konventionell offenen Operationen bevorzugen. Noch Gegenstand der Diskussion in der Deutschen Urologie ist der Einsatz der Laparoskopie in der Therapie urologischer Tumoren. Akzeptiert ist die laparoskopische radikale Tumornephrektomie, wohingegen Operationen wie die laparoskopische retropertioneale Lymphadenektomie, die laparoskopische Nierenteilresektion, die laparoskopische radikale Prostatektomie oder die Zystektomie mit Harnableitung teilweise als experimetell angesehen werden. Unsere bisherigen Erfahrungen mit diesen Eingriffen zeigen jedoch, dass die onkologischen Ergebnisse durch die Anwendung der Laparoskopie nicht kompromitiert werden. Auch die funktionellen Resultate nach laparoskopischer Prostatektomie oder Zystektomie mit Harnableitung sind überzeugend und mit denen nach konventionell offener Operation vergleichbar. Langzeitergebnisse bleiben jedoch abzuwarten. Die mit der Laparoskopie verbundene geringere Invasivität und das geringere perioperative Trauma führen zu einer weniger ausgeprägten postoperativen Immundepression. Möglicherweise führt das zu besseren Überlebensraten. Sollte sich diese Theorie bestätigen würde das den Stellenwert der Laparoskopie bei der Behandlung maligner Erkrankungen in der Urologie nachhaltig verändern. Nach wie vor sind der überwiegende Teil urologisch laparoskopischer Operationen mit einer steilen Lernkurve verbunden. Das unkritische Ausüben laparoskopischer Operationen führt zu einer unnötig hohen Komplikationsrate. Einem stufenweisen Ausbildungsprogramm mit schrittweiser Annäherung an technisch komplizierte Manöver muß grösste Aufmerksamkeit geschenkt werden. Mit der technischen Weiterentwicklung und der Integration von Manipulatoren und Robotern wird die Erlernbarkeit und Reproduzierbarkeit von komplexen und komplizierten laparoskopischen Eingriffen erleichtert. Dieser Entwicklung gehört die Zukunft in der minimal invasiven Chirurgie. / In the last 10 years, laparoscopic surgery became an accepted alternative in the treatment of urological diseases. In many situations such as undescended testes, simple nephrectomy, adrenalectomy, and pelvic lymph node dissection, the laparoscopic approach is often the standard of care. Advantages of the laparoscopic approach include reduced peri-operative morbidity, reduced post-operative pain, shorter hospital stay, shorter recovery time after hospital discharge, superior cosmesis, and faster return to work. In the field of urological malignancies, however, laparoscopy is controversial. Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma is an accepted oncologic procedure. However, laparoscopic approaches to procedures such as retroperitoneal lymph node dissection for testicular cancer, partial nephrectomy, radical prostatectomy and radical cystectomy with urinary diversion are still considered experimental. Our experiences so far with these kinds of procedures have shown that the use of the laparoscopic approach does not compromise the oncological results. Even the functional results after laparoscopic prostatectomy or urinary diversions are comparable with those after conventional open surgery. Long-term follow up, of course, is needed for any final judgements. The minimal invasiveness of the laparoscopic approach together with the reduced trauma of the surgery may translate into reduced postoperative depression of the immune system. This finding might have the potential to benefit the long-term survival of cancer patients. If this theory were confirmed, it would change the role of laparoscopy as a treatment option for urologic malignancies. Unfortunately, most urologic laparoscopic procedures are associated with a steep learning curve, and any haphazard or overzealous use of laparoscopic techniques will cause unnecessarily high complication rates. Therefore, a step-by-step learning program will be crucial for surgeons to become proficient with complicated urologic laparoscopic procedures. With technical advances, we can expect the introduction of manipulators and robots in the field that will improve the learning and execution of complex laparoscopic cases. Surgical robots may, indeed, become the future of minimally invasive surgery.

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Im Zeitraum von 1999 bis 2009 wurde am Universitätsklinikum Göttingen bei 65 Patienten im Rahmen einer Harninkontinenztherapie ein operativer Eingriff mit einem künstlichen Sphinktersystem durchgeführt. Die vorliegende Arbeit untersucht den Erfolg dieser Behandlungsmethode. Dazu wurden sowohl präoperative Befunde aus den Patientenakten erhoben als auch der postoperative Verlauf bewertet. Mit Hilfe zweier validierter Fragebögen sowie selbst formulierter Zusatzfragen, die sich mit der allgemeinen Lebensqualität der behandelten Patienten, mit der Inkontinenzsymptomatik und der die Miktion betreffenden Lebensqualität beschäftigen, sollen sowohl die subjektive Patientenzufriedenheit als auch Veränderungen bezüglich der präoperativen und postoperativen Kontinenzsituation der Betroffenen evaluiert werden. Die Schwerpunkte der Auswertung betreffen die postoperative Kontinenzsituation, die Komplikationsrate und die Zufriedenheit der Patienten mit dem Behandlungserfolg. Die Ergebnisse werden mit bereits veröffentlichten Literaturangaben verglichen und diskutiert.

Die Belastungsinkontinenz des Mannes ist eine häufige Komplikation der radikalen Prostatovesikulektomie. Abgewandelte Operationstechniken und Rekonstruktions-verfahren führen zu verbesserten postoperativen Kontinenzraten und weisen auf die Bedeutung einzelner Komponenten am urethralen Verschlussmechanismus hin. Im Vergleich zum weiblichen ist der männliche Harnkontinenzmechanismus nur ansatzweise verstanden. In der vorliegenden Arbeit werden die am urethralen Verschluss beteiligten Komponenten und ihre Verbindungen zu angrenzenden Strukturen makroskopisch und mikroskopisch analysiert und auf ihre funktionelle Bedeutung untersucht. Zehn konservierte Leichname wurden für Untersuchungen des männlichen Urogenitaltraktes genutzt, aus drei Becken wurden Organpakete für die Erstellung von mikroskopischen Schnittpräparaten entnommen. Die histologischen Untersuchungen konnten zeigen, dass die Form des Musculus sphincter urethrae externus im Transversalschnitt von der Schnitthöhe abhängig ist. Seine Fasern strahlen in die Faszie des Musculus levator ani ein. Auch die Fasern des Corpus perineale inserieren in die Faszie dieses Muskels. Anhand dieser Ergebnisse wird die zentrale Rolle des Musculus levator ani im männlichen Harnkontinenzapparat deutlich. Der eigentliche Verschlussdruck wird demnach durch den Musculus levator ani aufgebaut und durch das Corpus perineale von dorsal auf die Urethra übertragen. Die Aufgabe des Musculus sphincter urethrae externus wird nicht als primär aktiv, sondern als dynamisches Widerlager für die membranöse Urethra beschrieben. Außerdem geht die Arbeit auf die noch wenig erforschte Mediatorfunktion der glatten Muskulatur im männlichen Urogenitaltrakt ein. Diese Ergebnisse präzisieren die Vorstellung des Kontinenzmechanismus des Mannes als Zusammenspiel von unterschiedlichen Komponenten und geben Anlass, aktuelle Standardtechniken der Beckenchirurgie zu überdenken und den Fokus auf schonende bzw. rekonstruktive Operationsverfahren zu richten.

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I) Définition du problèmeL’infection urinaire (IU) est une maladie infectieuse fréquente chez l’enfant, nécessitant un diagnostic rapide et une antibiothérapie efficace parce qu’elle peut être associée à un risque avéré de complications graves. Une étude préliminaire en 2010-2012 chez l’enfant Vietnamien atteint d’une IU fébrile a mis en évidence les difficultés liées au diagnostic et à sa prise en charge :l’absence de dépistage de l’IU chez l’enfant fébrile sans foyer clinique, l’émergence de bactéries Gram-négatifs multirésistantes et le traitement antibiotique empirique inapproprié. Dans le cadre de la coopération Belgo-Vietnamienne, nous avons dès lors réalisé trois études prospectives en Belgique concernant le diagnostic et le traitement des IU chez l’enfant. A partir des résultats de ces études, nous voudrions voir quels sont les attitudes thérapeutiques potentiellement transposables en termes coût-bénéfice chez l’enfant Vietnamien atteint d’une IU fébrile.II) ObjectifsA partir d’une étude préliminaire sur les difficultés liées à la prise en charge de l’enfant Vietnamien fébrile avec IU dans un hôpital tertiaire d’Ho Chi Minh Ville (HCMV) et l’analyse du taux de résistance des germes uropathogènes rencontrés, nous avons mené à l’hôpital des enfants Reine Fabiola (HUDERF) en Belgique trois études cliniques impossibles à réaliser au Vietnam à cause des difficultés logistiques.- La première a été de comparer la performance de deux méthodes de dépistage de l’IU :la tigette et l’examen cytologique de l’urine par cytométrie de flux chez les enfants fébriles se présentant au service des urgences.- La deuxième a évalué le changement du profil de la résistance en 10 ans aux antibiotiques des germes uropathogènes chez les enfants Belges présentant une IU fébrile.- La troisième a testé l’efficacité et la faisabilité d’un traitement antibiotique par voie orale des IU fébriles chez l’enfant.III) MéthodologieL’étude préliminaire au Vietnam est réalisée à l’hôpital pédiatrique Nhi dong 2, HCMV de Juillet 2010 à Novembre 2012 chez 216 enfants hospitalisés pour une IU fébrile.Les trois études belges ont concerné deux cohortes d’enfants traités pour une IU fébrile à l’HUDERF pendant deux périodes :2006-2008 et 2013-2015 :- La première cohorte comprend 1106 enfants fébriles (1246 épisodes) dépistés pour une IU par tigette et cytomètre au service des urgences de l’HUDERF de Juillet 2006 à Juillet 2008. Parmi ces enfants, 198 enfants (221 épisodes) ont été diagnostiqués avec une IU fébrile. - La deuxième cohorte comprend 196 enfants (208 épisodes) traités pour IU fébrile à l’HUDERF d’Octobre 2013 à Octobre 2015. L’évolution des données cliniques et biologiques des enfants traités oralement a été évaluée.IV) Résultatsa) Étude préliminaire au VietnamParmi les 216 enfants fébriles (âge médian :11 mois, extrêmes :3 mois–15 ans) traités pour suspicion d’IU à l’hôpital Nhi Dong 2, HCMV, une IU a été prouvée par culture urinaire chez 143 enfants (66%). L’Escherichia coli (E. coli) était responsable de 80% des IU, avec un taux de résistance de 91% à l’ampicilline et de 74% au co-trimoxazole. Des entérobactéries productrices de β lactamases à spectre étendu (BLSE) ont été isolées dans 52% des cultures. En se basant sur l’antibiogramme, le traitement initial par ceftriaxone était inapproprié dans 63% des cas.b) Étude sur la performance de deux méthodes de dépistage de l’IU en BelgiqueLa prévalence de l’IU chez l’enfant fébrile à l’HUDERF en 2006-2008 était de 17,7% (IC 95%: 15,6 à 19,8%). La sensibilté de la tigette urinaire (contenant les leucocytes estérases et/ou nitrites) était de 93% et la spécificité de 90%. La présence d’une leucocyturie ≥ 35 globule blancs/µl détectée par cytométrie de flux avait une meilleure sensibilité (99,5% ;IC 95% :99-100%) et une spécificité de 80,6% (IC 95%: 78-83%). La surface sous la courbe ROC de la leucocyturie détectée par cytomètre (0,98 ;IC 95% :0,98-0,99) était significativement plus élevée que celle de la positivité de la tigette aux leucocytes estérases et/ou nitrites (0,91; IC 95%: 0,89 à 0,93) (P <0,001). La performance diagnostique du cytomètre est supérieure à celle de la tigette mais son coût est plus élevé. En terme de coût-bénéfice, la tigette urinaire reste un excellent test de dépistage de l’IU.c) Étude sur l’évolution de la résistance aux antibiotiques des germes uropathogènes en BelgiqueDurant la première période (2006-2008) et la deuxième période (2013-2015), 394 enfants ont été traités pour une IU fébrile à l’HUDERF. L’E. coli était isolé dans 87% des cas. La résistance d’E. coli à l’ampicilline et au co-trimoxazole était élevée lors des deux périodes :63% contre 59 % et 40 % contre 33% (p=ns), respectivement. La fréquence d’E. coli productrice BLSE est restée basse lors des deux périodes (3% et 4%, respectivement). Le profil de résistance d’E. coli chez les enfants Belges est resté stable durant cette période de 10 ans.d) Étude sur l’efficacité et la faisabilité d’un traitement antibiotique par voie orale des IU fébriles chez l’enfant en BelgiqueChez 196 enfants diagnostiqués d’IU fébrile en 2013-2015 à l’HUDERF, 82 enfants (42%) ont été traités par céfuroxime 50 mg/kg/jour par voie orale en ambulatoire. Leur âge médian était de 8 mois (EIQ :3-33) et 65 patients (79%) étaient des filles. Les bactéries Gram-négatifs ont été isolées chez 81 enfants (99%) et deux bactéries (2%) étaient résistante au céfuroxime. Parmi les 82 enfants traités par voie orale, 51 enfants (62%; IC 95%: 52 à 73%) ont eu une cure complète de 14 jours de traitement, 14 enfants (17%; IC 95%: 9 à 25%) ne sont pas revenus aux consultations de suivi (3 patients à jour 2 et 11 patients à jour 14) et 17 enfants (21%, IC 95%: 12-29%) ont dû être hospitalisés pour un traitement par voie intraveineuse pour les raisons suivantes :vomissements chez 9 patients, persistance de la fièvre chez 5 patients, bactériémie chez 1 patient et bactérie multirésistante chez 2 patients. V) ConclusionLa tigette urinaire reste un bon test de dépistage des IU chez l’enfant fébrile. Ce test pourrait être utilisé largement au Vietnam en terme de coût-bénéfice. L’émergence des entérobactéries multirésistantes responsables d’IU chez l’enfant Vietnamien nécessite un changement de protocole du traitement antibiotique empirique et le contrôle de la consommation des antibiotiques. Le traitement per os semble difficilement envisageable au Vietnam au vu des risques potentiels d’intolérance et de perte de suivi observés dans l’étude belge. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Up to now, solid organ transplantation remains the ultimate life-saving treatment for end-stage organ failure. However, transplantation could be complicated by allograft rejection wherein inflammation plays a pivotal role. In this process, inflammation secondary to ischemia/reperfusion and cell necrosis plays the role of adjuvant and enhances the antigen-specific adaptive response ultimately leading to allograft rejection. Therefore, anti-inflammatory strategies have to be developed to dampen inflammation and secondary alloreactivity. Recently, neuroimmune pathways and particularly the cholinergic anti-inflammatory pathway have been described to modulate inflammation in several experimental models as sepsis. The Vagus Nerve, the α7 nicotinic receptor (α7nAChR) and its agonists are specific targets to regulate the inflammatory response in several pathologies.The aim of this work is to investigate the potential protective effect of the cholinergic pathway in solid organ transplantation. In a model of renal ischemia/reperfusion injury induced by bilateral clamping of renal arteries, nicotine protects from renal dysfunction and tubular damages. This protection is associated to a reduction of inflammatory cytokines and neutrophils and is α7nAChR dependent. In a second part, we test the effect of the α7nACh receptor in a model of minor antigen mismatched skin allograft. Mice deficient for the α7nAChR reject earlier the skin allograft compared to α7nAChR +/+ mice and this is associated to higher Th1 and Th17 T cell responses. α7nAChR expressed on T cells is involved in skin allograft rejection as attested by adoptive transfer experiments in Rag H/H mice with either α7nAChR +/+ or α7nAChR H/H alloreactive T cells. The cholinergic pathway by itself or boosted by nicotinic agonists is able to modulate innate as well as acquired immune components involved in allograft rejection. Other agonists or devices used to stimulate the cholinergic pathway are actually developed in order to be more specific and to reduce toxicity. Our results are particularly relevant in human medicine as grafted organs lose their Vagus Nerve endings and their cholinergic regulatory innervation. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Acute kidney injury (AKI) is a major public health concern, which contributes to serious hospital complications, chronic kidney disease (CKD) and even death. Renal ischemia- reperfusion injury (IRI) remains a leading cause of AKI.IRI combines major cell stress, significant burst of free radicals, and strong inflammatory responses leading to extensive cell injury, necrosis, and late interstitial fibrosis. Moreover, IRI- induced AKI releases pro-inflammatory cytokines (e.g. IL-1β, TNF-α, IL-6) that induce a systemic inflammatory response, resulting in pro-inflammatory cells recruitment and remote organ damage. AKI is associated with poor outcomes, particularly when extrarenal complications or distant organ injuries occur.The stress-responsive enzyme, heme oxygenase-1 (HO-1) mediates protection against renal IRI and may be preventively induced using hemin prior to renal insult. This HO-1 induction pathway called hemin preconditioning is largely known in the literature to be effective.We first confirmed that hemin-induced HO-1 improved renal outcomes after IRI (i.e. fewer renal damage, renal inflammation and oxidative stress). We then demonstrated that this protective pathway mitigated AKI-induced ALI, a major extrarenal complication after renal IRI, through modulation of systemic and lung inflammation.Afterwards, we focused on the specific contribution of myeloid HO-1 to renal IRI, which remains poorly characterized. We therefore investigated the contribution of myeloid HO-1 to renal IRI using mice with myeloid-restricted deletion of HO-1 (HO-1M-KO). We observed that myeloid HO-1 appeared to be a critical regulator of the earliest phases of IRI (i.e. higher plasma creatinine, tubular damage, and renal inflammation/oxidative stress in HO-1M-KO mice).As a link between the severity of renal injury and the risk maladaptive repair leading to CKD has been established, we thereby decided to focus on tubular repair and fibrosis deposition upon IRI. We identified that myeloid HO-1 prevented maladaptive repair and subsequent CKD through modulation of cell-cycle and autophagy regulatory proteins.We then showed that hemin-mediated protection requires specific expression of HO-1 within myeloid cells. We therefore identified CD11b+ F4/80lo macrophages as the main protective myeloid source of HO-1 upon renal IRI. Interestingly, we observed this myeloid cell sub- population in the kidney and spleen, suggesting that protective effects might be provided by both tissue-resident and infiltrating/circulating HO-1+ myeloid cells.Based on its promising cytoprotective effects when giving preemptively, we investigated the use of hemin-induced myeloid HO-1 as a strategy to mitigate established AKI. However, due to its chemical structure and oxidative properties, hemin worsened IRI-induced AKI. We thereby identified that hemin had a dual effect on renal IRI, protective or deleterious, depending on the timing of its administration.Altogether, this work suggests that myeloid HO-1 plays a critical role in the modulation of IRI- induced AKI by improving short- and long-term functional outcomes after renal IRI. We conclude that hemin-induced myeloid HO-1 pathway might be an efficient preventive strategy in many renal IRI situations with predictable AKI such as renal transplantation or partial nephrectomy. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La néphropathie aux acides aristolochiques (NAA) est une néphrite tubulo-interstitielle (TI) toxique initialement rapportée chez des patients après la consommation de remèdes à base de plantes chinoises contenant des acides aristolochiques (AA). Histologiquement, elle est caractérisée par une fibrose interstitielle, facilement reconnaissable à son gradient corticomédullaire, et une atrophie tubulaire, responsables d’une dégradation rapide de la fonction rénale conduisant à l’insuffisance rénale terminale. La reproduction de la maladie humaine chez l’animal (rat) dans le laboratoire expérimental de néphrologie a permis de retrouver les adduits d’ADN spécifiques aux AA et de décrire une évolution biphasique de l’atteinte TI :une phase aiguë, caractérisée par une nécrose tubulaire des cellules épithéliales tubulaires proximales (CETP) (en particulier du segment S3) associée à un infiltrat inflammatoire mononucléé et une phase chronique caractérisée par une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle. L’atteinte ciblée des CETP observée dans la NAA a suggéré l’existence de mécanismes physiopathologiques spécifiques à ce segment du néphron. Par ailleurs, l’infiltrat inflammatoire a été proposé comme étant le lien physiopathologique entre la phase aiguë et la phase chronique. La localisation des transporteurs d’anions organiques (ou organic anion transporter, OAT) dans le tubule proximal et leurs rôles dans d’autres néphropathies toxiques ont suggéré leur implication dans la NAA. Des études in vitro ont permis de démontrer leur responsabilité dans l’accumulation intracellulaire des AA, mais leur implication ainsi que l’effet protecteur du probénécide (PBN) un inhibiteur des OAT, n’a jamais été démontrée in vivo. Dans un modèle murin, nous avons confirmé le rôle des OAT dans le transport des AA ainsi que l’effet protecteur du PBN dont l’administration a permis de prévenir l’augmentation de la créatinine plasmatique, de réduire les lésions aiguës et chroniques et de diminuer la sévérité et l’étendue des lésions en microscopie électronique. De plus, la quantité d’adduits d’ADN spécifiques aux AA a été significativement réduite aux temps précoces. Bien qu’un infiltrat inflammatoire ait été démontré dans la NAA chez l’homme et l’animal, le rôle précis des leucocytes n’a jamais été étudié dans ce modèle. Nous avons démontré que la déplétion en lymphocytes T-CD4+ ou CD8+ aggravait l’atteinte rénale aiguë (ARA) (augmentation de la nécrose, de la créatinine plasmatique et de l’urée) induite par les AA. En outre, leur injection prolongée a provoqué une augmentation importante de la mortalité dans le groupe déplété en lymphocytes T-CD4+ par rapport au groupe injecté uniquement avec des AA. L'injection d’AA induisant une augmentation de la proportion de lymphocytes T régulateurs intrarénaux par rapport aux souris contrôles, nous avons également testé les effets de leur déplétion. Etonnamment, aucune augmentation de la créatinine plasmatique, de l’urée ou du score de nécrose n'a été observée. De plus, l’ARA de la NAA s’est accompagnée d’une augmentation de la population CD11bhighF4/80mid et d’une diminution de la population CD11blowF4/80high. La déplétion lymphocytaire CD4+ a provoqué une augmentation encore plus importante de la population CD11bhighF4/80mid et la déplétion T-CD8+ une diminution plus importante de la population CD11blowF4/80high. Les lymphocytes T-CD4+ et CD8+ exercent donc un effet protecteur dans la NAA expérimentale. L’aggravation de l’atteinte rénale consécutive à leur déplétion pourrait être liée à la perte du rétrocontrôle de l’immunité innée par l’immunité adaptative ou à une modification du phénotype des macrophages. Cette hypothèse mériterait d’être confirmée par des données complémentaires. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished