Das Harnblasenkarzinom ist eines der häufigsten urogenitalen Karzinome. In den letzten Jahren wurden zunehmend neue molekulare Marker entwickelt, um Karzinome nicht-invasiv detektieren zu können, darunter die chromosomale Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung. In der vorliegenden Studie sollte die Durchführbarkeit der Methode an bereits zytologisch aufbereiteten (gefärbten) Präparaten untersucht, bereits erhobene zytologische Untersuchungsergebnisse mit den FISH-Resultaten verglichen, zytologisch zweifelhafte Befunde geklärt und retrospektiv festgestellt werden, ob eine im Verlauf beobachtete Karzinomentwicklung (positives follow-up) zu einem früheren Zeitpunkt bei noch negativen zytologischen Resultaten durch die FISH-Methode nachweisbar gewesen wäre. In die vorliegende Studie gingen 79 zytologische Präparate ein, darunter HE- und Papanicolaou-gefärbte Präparate. Alle Präparate wurden nach mehreren Waschschritten in einer Proteaselösung inkubiert und danach mit der Sondenmischung des UroVysion™ Bladder Cancer Recurrence Kits inkubiert, die mit zentromerspezifischen Chromosomensonden und einer Lokus-spezifischen Sonde die Chromosomen 3, 7, 17 und den Lokus 9p21 fluoreszenzmarkiert. Anschließend erfolgte die Hybridisierung und das Gegenfärben. Bei der Befundung nach Vysis™-Kriterien musste das Präparat für eine positive (maligne) Befundung vier oder mehr der 25 Zellkerne mit einer Zunahme der Signale der Chromosomen 3, 7 oder 17 oder 12 oder mehr Zellkerne mit einem oder keinem Signal für 9p21 aufweisen. Nach den Kriterien der Basler Arbeitsgruppe galt ein Präparat mit 2 oder mehr Zellkernen mit Signalzunahme bei Chromosom 3, 7 und 17 oder bei Verlust eines oder beider 9p2-Signale als maligne. Im Hinblick auf die erbrachten Ergebnisse war FISH nach Vysis-Schema deutlich sensitiver als die Zytologie (79,2 % vs. 54,2 %). Die Auswertung nach Basel war gleich sensitiv, jedoch mit 76,4 % deutlich weniger spezifisch (Vysis-Verfahren 92,7 %, Zytologie 98,2 %). Zytologie und FISH waren bei höher-gradigen Karzinomen gleich sensitiv (je 100 %). Die Sensitivität nahm mit dem Grad der Zellaberrationen ab. 91 % betrug die Sensitivität der FISH bei G2-Karzinomen gegenüber 72,7 % der Zytologie. Daneben kann von einer prognostischen Aussagekraft aktuell falsch-positiver Vysis-Ergebnisse ausgegangen werden. Ungefärbte Präparate und HE-gefärbte Präparate zeigten sich unabhängig von der Gewinnungsmethode des Zellmaterials als uneingeschränkt zugänglich für eine FISH-Auswertung. Papanicolaou-gefärbte Routinepräparate waren in der Auswertung unbefriedigend mit falsch-negativen Resultaten. Die Klärung zytologisch zweifelhafter Befunde gelang auch mit FISH nur unbefriedigend. Beide Verfahren hatten im schwierig diagnostizierbaren Bereich der niedriggradigen Karzinome Sensitivitätseinbußen und kamen bei den G1-Karzinomen auf eine Sensitivität von je 60 %. Höhergradige Karzinome (G3) wurden von beiden Verfahren sicher detektiert. Retrospektiv konnte festgestellt werden, dass FISH in vielen Fällen eine im Verlauf beobachtete Karzinomentwicklung (positives follow-up) zum Zeitpunkt der negativen zytologischen Beurteilung hat nachweisen können. Zusammenfassend erwies sich FISH als ein Untersuchungsverfahren mit guter diagnostischer und prognostischer Aussagekraft.

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Objective: Primary transitional cell carcinoma (TCC) of the upper urinary tract represents 6–8% of all TCC cases. Nephroureterectomy with removal of a bladder cuff is the treatment of choice. The rates of TCC recurrence in the bladder after primary upper urinary tract surgery described in the literature range between 12.5 and 37.5%. In a retrospective analysis we examined the occurrence of TCC after nephroureterectomy for upper tract TCC in patients without a previous history of bladder TCC at the time of surgery. Methods: Between 1990 and 2002, 29 patients underwent primary nephroureterectomy for upper tract TCC. The mean age of the patients was 69.5 years. In 5 cases upper urinary tract tumors were multilocular, in the remaining cases unilocular in the renal pelvis (n = 12) or the ureter (n = 12). The follow-up was available for 29 patients with a mean follow-up of 3.37 (0.1–11.2) years. Results: 11/29 (37.9%) patients had TCC recurrence with 9/11 patients having bladder TCC diagnosed within 2.5 years (0.9–6.0) after nephroureterectomy. 13/29 patients are alive without TCC recurrence, 3/29 patients died due to systemic TCC progression and 5/29 died of unrelated causes without evidence of TCC recurrence. Conclusion: Our data indicate a high incidence of bladder TCC after nephroureterectomy for primary upper tract TCC of up to 6 years after primary surgery. Because of the high incidence of bladder TCC within the first 3 years of surgery, careful follow-up is needed over at least this period. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: Transurethral resection leads to characteristic histological changes of tissue repair (’TUR cystitis‘), which also cause non-specific cytological changes. The aim of this study was to investigate the diagnostic sensitivity and specificity of conventional exfoliative urinary cytology in diagnosing residual urothelial carcinoma after differential transurethral resection. Patients and Methods: 417 urinary cytology specimens of all 374 patients undergoing primary (n = 326) or secondary (n = 91) transurethral resection of urothelial carcinoma of the bladder at our institution between June 1996 and December 1997 were examined. The cytology specimens were stained according to Papanicolaou’s method. The sensitivity and specificity of the cytologic diagnosis and of the tumour grading were compared with histological findings. Results: The overall sensitivity of urine cytology in tumour detection was 77.6% for primary lesions and 74.5% in the detection of residual carcinoma after transurethral resection. The diagnostic specificity was 77% and 84.3% respectively. The degree of sensitivity was dependent on tumour grade and was lower for well differentiated tumours. After transurethral resection, the sensitivity for grade 1 residual tumours was 11%, whereas it was 54% for grade 1 tumours before primary transurethral resection. Conclusions: The inflammatory changes following transurethral resection of primary bladder carcinoma cause reactive cytologic changes that make the diagnosis of well differentiated residual carcinoma more difficult. However, urinary cytology after transurethral resection has the same diagnostic accuracy for medium and poorly differentiated tumours as before primary resection and thus remains a very useful diagnostic tool. / Hintergrund: Transurethrale Resektionen von Blasentumoren führen zu histologischen Veränderungen («TUR Zystitis») im Sinne regenerativer Veränderungen, welche urinzytologisch zu diagnostischen Fehleinschätzungen führen können. Das Ziel unserer Untersuchung war der Vergleich der diagnostischen Sensitivität und Spezifität der Urinzytologie vor transurethraler Resektion mit der bei der Diagnose von Residualtumoren nach transurethraler Resektion. Patienten und Methoden: Untersucht wurden 417 urinzytologische Präparate von allen 374 Patienten, die in unserer Einrichtung zwischen Juni 1996 und Dezember 1997 einer primären (n = 326) oder sekundären (n = 91) transurethralen Resektion von Urothelkarzinomen der Harnblase unterzogen wurden. Die zytologischen Präparate wurden nach Papanicolaou gefärbt. Sensitivität und Spezifität der zytologischen Diagnostik und des Tumorgradings wurden mit den histologischen Befunden verglichen. Ergebnisse: Die Sensitivität der Urinzytologie in der primären Tumorerkennung lag bei 77,6% und die für die Diagnose von Residualtumoren nach transurethraler Resektion bei 74,5%. Die diagnostische Spezifität lag bei 77% bzw. 84,3%. Die Sensitivität war abhängig vom Differenzierungsgrad der Urothelkarzinome und war bei gut differenzierten Tumoren am niedrigsten. Nach transurethraler Resektion betrug die Sensitivität der zytologischen Diagnose für G1-Residualtumore lediglich 11%, während sie für G1-Primärtumore bei 54% lag. Schlußfolgerungen: Die entzündlichenVeränderungen nach transurethraler Resektion verursachen Veränderungen exfoliierter Urothelzellen, welche die zytologische Diagnose von residualen G1-Tumoren erschweren. Die Diagnose mäßig und schlecht differenzierter residualer Urothelkarzinome nach transurethraler Resektion hat dagegen die gleiche Sensitivität und Spezifität wie die bei primärer Untersuchung, so daß die Urinzytologie auch bei der Diagnose von Residualtumoren ein wertvolles diagnostisches Verfahren darstellt. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Introduction: This phase II trial evaluated the efficacy and safety of the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, gefitinib, in combination with first-line chemotherapy in advanced urothelial cancer. Methods: Chemotherapy-naïve patients with advanced or metastatic urothelial carcinoma were randomized 1:1:1 to receive six cycles of chemotherapy (gemcitabine 1,250 mg/m 2 on days 1 and 8, and cisplatin 70 mg/m 2 on day 1 of every cycle) concomitantly with gefitinib 250 mg/day (arm A); or with sequential gefitinib (arm B); or alone (arm C). The primary endpoint was the time to progression (TTP). Results: A total of 105 patients received study treatment. Median TTP for arms A, B, and C were 6.1, 6.3, and 7.8 months, respectively. There were no significant differences between treatment arms for any outcomes measured. The most common adverse events were nausea and vomiting. Conclusion: Gefitinib in combination with chemotherapy did not improve efficacy in advanced urothelial cancer.

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Objective: Primary transitional cell carcinoma (TCC) of the upper urinary tract represents 6–8% of all TCC cases. Nephroureterectomy with removal of a bladder cuff is the treatment of choice. The rates of TCC recurrence in the bladder after primary upper urinary tract surgery described in the literature range between 12.5 and 37.5%. In a retrospective analysis we examined the occurrence of TCC after nephroureterectomy for upper tract TCC in patients without a previous history of bladder TCC at the time of surgery. Methods: Between 1990 and 2002, 29 patients underwent primary nephroureterectomy for upper tract TCC. The mean age of the patients was 69.5 years. In 5 cases upper urinary tract tumors were multilocular, in the remaining cases unilocular in the renal pelvis (n = 12) or the ureter (n = 12). The follow-up was available for 29 patients with a mean follow-up of 3.37 (0.1–11.2) years. Results: 11/29 (37.9%) patients had TCC recurrence with 9/11 patients having bladder TCC diagnosed within 2.5 years (0.9–6.0) after nephroureterectomy. 13/29 patients are alive without TCC recurrence, 3/29 patients died due to systemic TCC progression and 5/29 died of unrelated causes without evidence of TCC recurrence. Conclusion: Our data indicate a high incidence of bladder TCC after nephroureterectomy for primary upper tract TCC of up to 6 years after primary surgery. Because of the high incidence of bladder TCC within the first 3 years of surgery, careful follow-up is needed over at least this period. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: Transurethral resection leads to characteristic histological changes of tissue repair (’TUR cystitis‘), which also cause non-specific cytological changes. The aim of this study was to investigate the diagnostic sensitivity and specificity of conventional exfoliative urinary cytology in diagnosing residual urothelial carcinoma after differential transurethral resection. Patients and Methods: 417 urinary cytology specimens of all 374 patients undergoing primary (n = 326) or secondary (n = 91) transurethral resection of urothelial carcinoma of the bladder at our institution between June 1996 and December 1997 were examined. The cytology specimens were stained according to Papanicolaou’s method. The sensitivity and specificity of the cytologic diagnosis and of the tumour grading were compared with histological findings. Results: The overall sensitivity of urine cytology in tumour detection was 77.6% for primary lesions and 74.5% in the detection of residual carcinoma after transurethral resection. The diagnostic specificity was 77% and 84.3% respectively. The degree of sensitivity was dependent on tumour grade and was lower for well differentiated tumours. After transurethral resection, the sensitivity for grade 1 residual tumours was 11%, whereas it was 54% for grade 1 tumours before primary transurethral resection. Conclusions: The inflammatory changes following transurethral resection of primary bladder carcinoma cause reactive cytologic changes that make the diagnosis of well differentiated residual carcinoma more difficult. However, urinary cytology after transurethral resection has the same diagnostic accuracy for medium and poorly differentiated tumours as before primary resection and thus remains a very useful diagnostic tool. / Hintergrund: Transurethrale Resektionen von Blasentumoren führen zu histologischen Veränderungen («TUR Zystitis») im Sinne regenerativer Veränderungen, welche urinzytologisch zu diagnostischen Fehleinschätzungen führen können. Das Ziel unserer Untersuchung war der Vergleich der diagnostischen Sensitivität und Spezifität der Urinzytologie vor transurethraler Resektion mit der bei der Diagnose von Residualtumoren nach transurethraler Resektion. Patienten und Methoden: Untersucht wurden 417 urinzytologische Präparate von allen 374 Patienten, die in unserer Einrichtung zwischen Juni 1996 und Dezember 1997 einer primären (n = 326) oder sekundären (n = 91) transurethralen Resektion von Urothelkarzinomen der Harnblase unterzogen wurden. Die zytologischen Präparate wurden nach Papanicolaou gefärbt. Sensitivität und Spezifität der zytologischen Diagnostik und des Tumorgradings wurden mit den histologischen Befunden verglichen. Ergebnisse: Die Sensitivität der Urinzytologie in der primären Tumorerkennung lag bei 77,6% und die für die Diagnose von Residualtumoren nach transurethraler Resektion bei 74,5%. Die diagnostische Spezifität lag bei 77% bzw. 84,3%. Die Sensitivität war abhängig vom Differenzierungsgrad der Urothelkarzinome und war bei gut differenzierten Tumoren am niedrigsten. Nach transurethraler Resektion betrug die Sensitivität der zytologischen Diagnose für G1-Residualtumore lediglich 11%, während sie für G1-Primärtumore bei 54% lag. Schlußfolgerungen: Die entzündlichenVeränderungen nach transurethraler Resektion verursachen Veränderungen exfoliierter Urothelzellen, welche die zytologische Diagnose von residualen G1-Tumoren erschweren. Die Diagnose mäßig und schlecht differenzierter residualer Urothelkarzinome nach transurethraler Resektion hat dagegen die gleiche Sensitivität und Spezifität wie die bei primärer Untersuchung, so daß die Urinzytologie auch bei der Diagnose von Residualtumoren ein wertvolles diagnostisches Verfahren darstellt. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background Novel theranostic options for high-risk non-muscle invasive bladder cancer are urgently needed. This requires a thorough evaluation of experimental approaches in animal models best possibly reflecting human disease before entering clinical studies. Although several bladder cancer xenograft models were used in the literature, the establishment of an orthotopic bladder cancer model in mice remains challenging. Methods Luciferase-transduced UM-UC-3LUCK1 bladder cancer cells were instilled transurethrally via 24G permanent venous catheters into athymic NMRI and BALB/c nude mice as well as into SCID-beige mice. Besides the mouse strain, the pretreatment of the bladder wall (trypsin or poly-L-lysine), tumor cell count (0.5 × 106–5.0 × 106) and tumor cell dwell time in the murine bladder (30 min – 2 h) were varied. Tumors were morphologically and functionally visualized using bioluminescence imaging (BLI), magnetic resonance imaging (MRI), and positron emission tomography (PET). Results Immunodeficiency of the mouse strains was the most important factor influencing cancer cell engraftment, whereas modifying cell count and instillation time allowed fine-tuning of the BLI signal start and duration – both representing the possible treatment period for the evaluation of new therapeutics. Best orthotopic tumor growth was achieved by transurethral instillation of 1.0 × 106 UM-UC-3LUCK1 bladder cancer cells into SCID-beige mice for 2 h after bladder pretreatment with poly-L-lysine. A pilot PET experiment using 68Ga-cetuximab as transurethrally administered radiotracer revealed functional expression of epidermal growth factor receptor as representative molecular characteristic of engrafted cancer cells in the bladder. Conclusions With the optimized protocol in SCID-beige mice an applicable and reliable model of high-risk non-muscle invasive bladder cancer for the development of novel theranostic approaches was established.

Background Novel theranostic options for high-risk non-muscle invasive bladder cancer are urgently needed. This requires a thorough evaluation of experimental approaches in animal models best possibly reflecting human disease before entering clinical studies. Although several bladder cancer xenograft models were used in the literature, the establishment of an orthotopic bladder cancer model in mice remains challenging. Methods Luciferase-transduced UM-UC-3LUCK1 bladder cancer cells were instilled transurethrally via 24G permanent venous catheters into athymic NMRI and BALB/c nude mice as well as into SCID-beige mice. Besides the mouse strain, the pretreatment of the bladder wall (trypsin or poly-L-lysine), tumor cell count (0.5 × 106–5.0 × 106) and tumor cell dwell time in the murine bladder (30 min – 2 h) were varied. Tumors were morphologically and functionally visualized using bioluminescence imaging (BLI), magnetic resonance imaging (MRI), and positron emission tomography (PET). Results Immunodeficiency of the mouse strains was the most important factor influencing cancer cell engraftment, whereas modifying cell count and instillation time allowed fine-tuning of the BLI signal start and duration – both representing the possible treatment period for the evaluation of new therapeutics. Best orthotopic tumor growth was achieved by transurethral instillation of 1.0 × 106 UM-UC-3LUCK1 bladder cancer cells into SCID-beige mice for 2 h after bladder pretreatment with poly-L-lysine. A pilot PET experiment using 68Ga-cetuximab as transurethrally administered radiotracer revealed functional expression of epidermal growth factor receptor as representative molecular characteristic of engrafted cancer cells in the bladder. Conclusions With the optimized protocol in SCID-beige mice an applicable and reliable model of high-risk non-muscle invasive bladder cancer for the development of novel theranostic approaches was established.