Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina las características angioarquitectónicas y epidemiológicas de malformaciones arteriovenosas cerebrales evaluadas mediante angiografía con sustracción digital en casos con hemorragia intracerebral en el Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión. El estudio tiene un enfoque cuantitativo, de tipo observacional, con diseño descriptivo, de corte transversal, retrospectivo. Se trabaja con un total de 100 historias clínicas de pacientes con informe radiológico de Panangiografía cerebral en el periodo comprendido entre junio del 2015 a diciembre del 2017 en el Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión. Para el análisis estadístico se utilizan frecuencias y medidas de tendencia central. El 52% son varones y el 48% mujeres. La media de la edad es de 34 años, el rango predominante de edad es entre 21 a 30 años representado el 41 % de los casos. El 69 % está localizado a nivel supratentorial, además la región más afectada son los hemisferios cerebelosos con el 15%, seguido del lóbulo parietal con 13%. El 59% de las malformaciones tienen tamaño menor a 3 cm, seguido de 3 a 6 cm con el 35 %. El 71 % de malformaciones presentan drenaje venoso profundo. Existe aneurisma asociado en el 38% de los casos. Concluye que las características angioarquitectónicas y epidemiológicas más frecuentes de malformaciones arteriovenosas cerebrales evaluadas mediante angiografía con sustracción digital en casos con hemorragia intracerebral son el drenaje venoso profundo y el intervalo de edad entre 21 a 30 años. / Tesis

Este estudio evalúa el impacto de la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia en los troncos supra-aórticos, los efectos de la dieta ± atorvastatina sobre la progresión-regresión de la arteriosclerosis y su correlación con la enfermedad grasa hepática no alcohólica (EGHNA). Cien pollos fueron divididos en cinco grupos: A: Dieta normal durante 6 meses; B: Dieta hiperlipémica durante 6 meses; C: Dieta hiperlipémica durante tres meses e hiperlipémica durante los siguientes 3 meses; D: dieta hiperlipémica durante 3 meses y dieta normal con atorvastatina durante los siguientes 3 meses; E: dieta hiperlipémica durante 6 meses y atorvastatina en los últimos 3 meses. El grupo D mostró una menor afectación arteriosclerótica y una mayor afectación en el grupo B, con una fuerte asociación entre los hallazgos histológicos de arteriosclerosis y los de la EGHNA. Esto contribuye a la hipótesis de que la EGHNA y la arteriosclerosis pueden ser dos aspectos de una misma enfermedad. / This study evaluates the impact of high plasma cholesterol and triglyceride levels on supra-aortic trunk structure, the effects of diet ± atorvastatin on progression-regression of atherosclerosis and its correlation with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). One-hundred chickens were divided into five groups: A: Standard diet (SD) for 6 months; B: Hyperlipidemic diet (HD) for 6 months; C: HD for three months and SD during the next 3 months; D: HD for 3 months and SD and oral atorvastatin during the next 3 months; E: HD for the whole 6 months and atorvastatin during the last 3 months. Group D showed the lowest value for atherosclerotic lesions and the most severe changes were found in Group B. There was a strong association between the histologic findings of atherosclerosis and those of NAFLD. These results contribute to the hypothesis that NAFLD and atherosclerosis may be actually two aspects of a shared disease.

El trasplante cardiaco es la principal opción terapéutica en insuficiencia cardiaca terminal. Sin embargo, la inmunosupresión utilizada para evitar el rechazo puede favorecer las infecciones y neoplasias. Por tanto, es necesario disponer de biomarcadores que permitan valorar el estatus inmunitario de cada paciente y así ajustar la terapia inmunosupresora a sus características y situación clínica. Objetivos: El objetivo general propuesto en esta memoria es monitorizar en sangre periférica biomarcadores que permitan evaluar el estatus inmunológico del paciente, antes y después del trasplante cardiaco, y su relación con la patología de base (cardiopatía isquémica y no-isquémica), la frecuencia del rechazo celular agudo, la severidad del rechazo crónico (evaluado mediante ultrasonido intravascular) y la frecuencia y el tipo de infecciones. De entre los objetivos específicos destacamos: 1) analizar y cuantificar las principales subpoblaciones leucocitarias (leucocitos, monocitos y neutrófilos) y linfocitarias (linfocitos T, B y NK), así como algunas moléculas relacionadas con su activación y función (CD80, CD86 y CD95); 2) evaluar la expresión de CD28 y la de receptores KIR (KIR2DL1/S1 y KIR2DL2/L3/S2) en linfocitos T CD4+ y CD8+, y compararla con la observada en los receptores de trasplante hepático de nuestro centro y 3) evaluar la concentración de HLA-G soluble en suero y su relación con las infecciones y la evolución de los injertos cardiacos a largo plazo. Metodología: En 77 trasplantes cardiacos se monitorizaron biomarcadores para evaluar el estatus inmunológico del paciente, tanto en el periodo pre-trasplante como en diversos tiempos durante el primer año post-trasplante. Se obtuvieron muestras de sangre periférica anticoagulada con EDTA para analizar poblaciones celulares por citometría de flujo y muestras de suero para estudiar la concentración de HLA-G soluble mediante ELISA (mediante el Kit de sHLA-G de Exbio). En el estudio de citometría de flujo se utilizaron combinaciones apropiadas de anticuerpos monoclonales marcados con distintos fluorocromos: anti-CD45, anti-CD14, anti-CD19, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD8, anti-CD28, anti-CTLA-4, anti-CD86, anti- CD25, anti-CD94, anti-CD80, anti-CD95, anti-CD158a/h, anti-CD158b/j y anti-CD56. Los datos fueron recogidos en una base de datos diseñada en Microsoft AccessR y procesados con el paquete estadístico SPSS 15.0 para WindowsR. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas para valores de P < 0.05. Resultados:  El aumento de CD28 en linfocitos T CD4+ se asoció significativamente con la aparición de rechazo agudo, tanto en trasplante cardiaco (p=0.008) como en hepático (p=0.0001). En contraste, el número de células T CD8+CD28- y CD8+CD28-KIR2D+ se expandió de manera significativa después del trasplante en receptores del grupo de no rechazo agudo, en ambos tipos de trasplantes.  El Incremento post-trasplante de HLA-G soluble se detectó específicamente en receptores con rechazo crónico no severo. Conclusiones:  Nuestros resultados apoyan que la expresión de CD28 y la de receptores KIR2D en linfocitos T de sangre periférica, son sensores del estado inmunológico de los receptores de injertos de corazón y de hígado. La sobreexpresión de CD28 en linfocitos T CD4+ y CD8+ en los periodos de mayor frecuencia de rechazo agudo, es indicativa de una alo-respuesta activa, mientras que la acumulación post-trasplante de células T CD8+CD28- y CD8+CD28-KIR2D+ se correlaciona con una mejor aceptación temprana del injerto.  El incremento post-trasplante, pero no el nivel pre-trasplante, de sHLA-G se relaciona directamente con protección frente a rechazo crónico severo.  Incrementos post-trasplante de la intensidad media de fluorescencia de CD28 sobre linfocitos T CD4+ de sangre periférica superiores al 5%, y de sHLA-G en suero superiores al 0.062%, respecto a sus valores pre-trasplante, se han establecido como biomarcadores de utilidad clínica, con capacidad predictiva de rechazo agudo y crónico (rechazo crónico menos severo), respectivamente. / Introduction: Heart transplantation is the main treatment option for end-stage heart failure patients. However, immunosuppressive drugs, used in order to prevent graft rejection, may cause infections and malignancies. Therefore, it is necessary to have biomarkers to assess the immune status of each patient and then adjust the immunosuppressive therapy to their characteristics and clinical status. Objectives: The main aim of this study was to monitor peripheral blood biomarkers in order to evaluate the patients immune status before and after heart transplantation and its relationship with the underlying pathology (ischemic and non-ischemic heart disease), the frequency of acute cellular rejection, the severity of the chronic rejection (assessed by intravascular ultrasound), and the frequency and type of infections. The specific objectives of this study were: 1) to analyze and quantify the major leukocyte (leukocytes, monocytes and neutrophils) and lymphocyte (T, B and NK) subpopulations, as well as other molecules related to their function and activation (CD80, CD86 and CD95); 2) to evaluate the expression of CD28 and KIR receptors (KIR2DL1/S1 and KIR2DL2/L3/S2) in lymphocytes T, CD4+ and CD8+, and to compare it with that observed in liver transplant recipients from our center and 3) to evaluate the concentration of soluble HLA-G in serum and its relationship with infections and the development of long-term cardiac grafts. Methods: Biomarkers were monitored in 77 patients with heart transplants in order to evaluate immune status, both in the pre-transplant and at different times during the first year post-transplant. Peripheral blood samples were collected into EDTA anticoagulated tubes to analyze cell populations by flow cytometry and serum samples were used to study the concentration of soluble HLA-G by ELISA (using the Exbio sHLA-G kit). Appropriate combinations of monoclonal antibodies labelled with different fluorochromes were used in the flow cytometry study: anti-CD45, anti-CD14, anti-CD19, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD8, anti-CD28, anti-CTLA-4, anti-CD86, anti- CD25, anti-CD94, anti-CD80, anti-CD95, anti-CD158a/h, anti-CD158b/j y anti-CD56. The data were gathered in a Microsoft AccessR database and processed using SPSS 15.0 for WindowsR. P-values <0.05 were considered statistically significant. Results: - The increase of CD28 on CD4+ T lymphocytes was significantly associated with the development of acute rejection, both in heart (p = 0.008) and liver (p = 0.0001) transplantation. On the contrary, the number of CD8+CD28- and CD8+CD28-KIR2D+ cells expanded significantly after transplantation in the recipient group without acute rejection, in both types of transplantation.  An increase in post-transplant soluble HLA-G was detected particularly in recipients with chronic but not severe rejection. Conclusions:  Our results confirm that the expression of CD28 and KIR2D receptors on peripheral blood T lymphocytes of heart and liver transplants recipients act as sensors of the immune system status. The up-regulation of CD28 on CD4+ lymphocytes during periods of higher frequency of cellular acute rejection indicates an active allo-response, whilst the post-transplant accumulation of circulating CD8+CD28- and CD8+CD28-KIR2D+ T cells correlate with better early graft acceptance.  The post-transplant increase, not the pre-transplantation level, of sHLA-G is directly related to a protection against severe chronic rejection  Post-transplant increases in the MFI of CD28 on CD4+ T lymphocytes from peripheral blood by over 5%, and sHLA-G in serum above 0.062%, compared to values pre-transplantation, have been established as biomarkers able to predict acute and chronic rejection (chronic rejection being less severe), respectively.

Introducción. Aunque la ecocardiografía es la técnica de elección para evaluar el grado de severidad de la estenosis aórtica, en determinados pacientes tiene sus limitaciones. De ahí surge el interés por determinar otros parámetros, como el fragmento terminal del péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y la calcificación valvular aórtica, que se relacionen de forma adecuada con la severidad de la estenosis. En relación al pronóstico de los pacientes con estenosis aórtica grave, éste es excelente mientras los pacientes permanecen asintomáticos. Sin embargo, empeora de forma significativa una vez que los síntomas aparecen. Como no siempre es posible una rápida asistencia al paciente que desarrolla síntomas, predecir qué pacientes asintomáticos con estenosis aórtica moderada-grave tienen un mayor riesgo de evolución adversa, es objeto permanente de investigación. Por lo tanto, los objetivos del presente estudio fueron analizar la relación existente entre los niveles de NT-proBNP y de calcificación valvular aórtica, y los parámetros ecocardiográficos de severidad de la estenosis en pacientes con estenosis aórtica calcificada moderada-grave asintomática; determinar el pronóstico a 24 meses de seguimiento de los pacientes asintomáticos con estenosis aórtica moderada-grave, en su actual contexto epidemiológico; y evaluar el valor pronóstico de parámetros clínicos, ecocardiográficos, electrocardiográficos, analíticos, y de calcificación valvular aórtica a 24 meses de seguimiento en estos pacientes. Método. Se realizó un estudio de cohortes prospectivo unicéntrico en el que se reclutaron durante un período de dos años todos los pacientes valorados mediante ecocardiografía-Doppler en la Unidad de Evaluación no invasiva del Complejo Hospitalario Universitario de Cartagena, en los que se observó la existencia de una estenosis aórtica calcificada moderada-grave asintomática (velocidad pico de flujo a nivel de la válvula aórtica (Vmax Ao) ≥ 3,5 m/s). Los pacientes fueron sometidos a un seguimiento clínico durante 24 meses, en el que se valoró la aparición de eventos adversos, considerándose tales la indicación de reemplazo valvular aórtico (RVA) por aparición de síntomas o la muerte cardíaca. Resultados y Conclusiones. Se reclutaron 63 pacientes, en los que en el 30,2% se indicó cirugía de RVA por aparición de síntomas, no hubo ninguna muerte cardíaca durante el seguimiento, el 6,3% fallecieron por causa no cardíaca y el 1,6% de pacientes se intervino de cirugía valvular aórtica de forma electiva. Los pacientes restantes completaron el seguimiento, no alcanzando ningún evento de interés. Los niveles de NT-proBNP y de calcificación valvular aórtica se presentan como una herramienta modesta en la evaluación del grado de severidad de la estenosis aórtica moderada-grave asintomática. Un punto de corte de calcificación valvular aórtica de 3148 unidades arbitrarias presenta una sensibilidad del 52%, una especificidad del 100%, un valor predictivo positivo del 100% y un valor predictivo negativo del 33%, para el diagnóstico de severidad de la estenosis aórtica. Los análisis de supervivencia univariados mostraron que una Vmax Ao ≤ 4,4 m/s, un ∆Pmed < 50 mmHg, un IMV < 170 g/m2, la ausencia de criterios electrocardiográficos de hipertrofia ventricular izquierda de Romhilt y Estes, y un valor de NT-proBNP ≤ 700 pg/ml en el momento del reclutamiento, se asociaron a una mayor supervivencia libre de eventos adversos durante el seguimiento. El análisis multivariado mostró que la presencia de Vmax Ao > 4,4 m/s, índice de comorbilidad de Charlson > 1 y NT-proBNP > 700 pg/ml en el momento del reclutamiento fueron predictores independientes de eventos adversos a los 24 meses de seguimiento. / Introduction. Although echocardiography is the gold standard technique to evaluate the severity or aortic stenosis, it presents limitations in some patients. Hence the interest to determine other parameters such as N-terminal fragment of B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) and aortic valve calcification, that relate appropriately to the severity of the stenosis. Regarding the prognosis of patients with severe aortic stenosis, it is excellent while patients remain asymptomatic. However, it gets worse significantly once symptoms appear. Quick assistance is not always possible for patients who develop symptoms. Therefore, predicting which asymptomatic patients with moderate to severe aortic stenosis have a higher risk of adverse outcomes is permanently under investigation. Therefore, the aims of the present study were: to analyze the relationship between levels of NT-proBNP and levels of aortic valve calcification, and echocardiographic parameters of severity in asymptomatic patients with calcific moderate to severe aortic stenosis; to determine the prognosis within 24 months of follow-up of asymptomatic patients with moderate to severe aortic stenosis, in the current epidemiological context; and to evaluate the prognostic value of clinical, echocardiographic, analytical and aortic valve calcification parameters within 24 months of follow-up in these patients. Method. A single-center prospective cohort study was performed. During two years, all asymptomatic patients with moderate to severe calcific aortic stenosis (peak aortic-jet velocity (Vmax Ao) ≥ 3,5 m/s), assessed by Doppler echocardiography, were recruited. Patients underwent clinical follow-up for 24 months. Predefined end points for assessing outcome were the occurrence within 24 months of cardiac death or aortic valve replacement necessitated by symptoms. Results and Conclusions. 63 patients were recruited: 30,2% of them underwent aortic valve replacement due to symptoms, there was no cardiac death during follow-up, 6,3% died of non-cardiac causes, and 1,6% patients underwent elective aortic valve replacement. The remaining patients completed the follow-up, not reaching any event of interest. Levels of NT-proBNP and aortic valve calcification are modest tools to assess the severity of moderate-severe asymptomatic aortic stenosis. A threshold of 3148 arbitrary units provided 52% sensitivity, 100% specificity, 100% positive-predictive value and 33% negative-predictive value for the diagnosis of aortic valve stenosis. Univariate analysis showed that Vmax Ao ≤ 4,4 m/s, transaortic mean pressure gradient <50 mmHg, left ventricular mass index < 170 g/m2, the absence of Romhilt-Estes criteria for left ventricular hypertrophy, and level of NT-proBNP ≤ 700 pg/ml at baseline, were associated with greater adverse event-free survival during the follow-up. According to multivariable analysis: Vmax Ao > 4,4 m/s, Charlson comorbidity index > 1, and NT-proBNP > 700 pg/ml at baseline, were independent predictors of outcome.

Introducción De acuerdo con las estadísticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en los países desarrollados, siendo la hipertensión arterial (HTA) su principal factor de riesgo confirmando, por tanto, que sigue siendo un problema mundial de salud pública. Durante las últimas décadas, se han logrado avances significativos en el tratamiento de la hipertensión mediante el uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRAA), ya sea con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), antagonistas de los receptores de angiotensina II de tipo 1 (ARA II), diuréticos, betabloqueantes o bloqueantes de los canales de calcio. Un número creciente de estudios epidemiológicos observacionales han examinado la asociación entre la ingesta de alimentos ricos en polifenoles y flavonoides, con el desarrollo y evolución de ciertas enfermedades crónicas. En general, la evidencia epidemiológica muestra que una mayor ingesta de flavonoides se asocia con un menor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. El creciente interés en la búsqueda de soluciones farmacológicas eficaces y carentes de efectos secundarios significativos, y su potencial papel en la regulación de la función cardiovascular, ha supuesto en los últimos años un incremento en los estudios de aplicación de estos compuestos, incidiendo en la necesidad de establecer asimismo sus vías y mecanismos de actuación, tanto molecular como fisiológicamente. Objetivos El objetivo principal de esta Tesis ha sido evaluar el efecto de distintos grupos de flavonoides en el tratamiento de la HTA experimental. Además, se han estudiado algunos de los mecanismos potencialmente responsables de este efecto, intentando, al mismo tiempo, establecer una relación estructura-actividad para los diferentes flavonoides estudiados. Metodología Se realizó un estudio metabólico de 24 horas para medir la diuresis, natriuresis y balance de sodio y obtener muestras de orina. Posteriormente, se realizaron medidas de la presión arterial media (PAM), se obtuvieron muestras de plasma y riñón, y se aisló la aorta torácica para evaluar la respuesta a acetilcolina (ACh) dependiente de endotelio. Para estimar los niveles de óxido nítrico (NO), se determinó la excreción urinaria de nitritos y, como biomarcador del estrés oxidativo, se midieron las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) en riñón, orina y plasma. Para ello, se han utilizado dos modelos de HTA experimental: a) Hipertensión arterial por déficit de óxido nítrico o modelo de hipertensión L-NAME b) Hipertensión arterial espontánea (SHR) Resultados Los ensayos y experimentos de este trabajo, muestran que los extractos de flavonoides empleados, reducen significativamente la presión arterial media (PAM) y mejoran la mayoría de los parámetros fisiológicos estudiados, siendo sus estructuras esenciales para esta mejora. Conclusiones Resulta evidente, que existe una relación directa entre la estructura molecular de estos flavonoides y su actividad biológica específica en cada uno de los parámetros evaluados en la presente memoria. / Introduction According to statistics from the World Health Organization (WHO), cardiovascular diseases are the major cause of death in developed countries, the arterial hypertension (HTA) is the main risk factor confirming therefore, remains a global public health problem. During the last decades, significant progress in the treatment of hypertension has been made through the use of inhibitors of the renin-angiotensin system; with either angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor type 1 blockers, diuretics, beta-blockers, and calcium channel blockers. A growing number of observational epidemiological studies have examined the association between the intake of foods rich in polyphenols and flavonoids, with the development and evolution of certain chronic diseases. Overall, the epidemiological evidence generally shows that a higher flavonoid intake is associated with lower cardiovascular disease. The increasing interest in the search for effective and safe pharmacological solutions lacking of significant side effects and potential role in the regulation of cardiovascular function, has lead in recent years to an increase in the studies of these compounds, stressing the need to further establish their pathways and mechanisms of action, both molecular and physiologically. Objectives The main objective of this thesis was to evaluate the effect of different groups of flavonoids in the treatment of experimental hypertension. In addition, we have studied some potential mechanisms responsible for this effect, trying at the same time, establish a structure-activity relationship for the different flavonoids studied. Methodology A metabolic study of 24 hours was performed to measure the diuresis, natriuresis and sodium balance and obtain urine samples. Then, we measured mean arterial pressure (MAP), heart, kidney and plasma samples were obtained by isolating the thoracic aorta to evaluate the response to acetylcholine (ACh) endothelium dependent. To estimate the levels of nitric oxide (NO), nitrite urinary excretion was determined and as a biomarker of oxidative stress, we measured the thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) in kidney, urine and plasma. We used two experimental models of experimental hypertension: a) N (G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) induced hypertension rats b) Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) Results Tests and experiments of this work show that the flavonoid extracts used, significantly reduce mean arterial pressure (PAM) and improve most physiological parameters studied being their structures critical for this improvement. Conclusions It seems evident, as main conclusion, that there is a direct relationship between the molecular structure of these flavonoids and their specific biological activity in each of the parameters evaluated herein.

Introducción Los pacientes con estenosis aórtica (EAo) severa sintomática deberían someterse a cirugía de sustitución valvular aórtica, porque el desarrollo de síntomas es un marcador de mal pronóstico. Sin embargo, hasta un tercio de estos enfermos no se operan por presentar un elevado riesgo quirúrgico. Recientemente, se ha introducido la implantación de prótesis aórticas transcatéter (TAVI) como una alternativa terapéutica para este grupo de pacientes. Para lograr resultados óptimos en los procedimientos de TAVI, son necesarios tanto la selección adecuada de los candidatos como un riguroso estudio de imagen, que actualmente se suele realizar con tomografía computarizada multidetector (TCMD). En particular, la caracterización anatómica exhaustiva del anillo aórtico y de su grado de calcificación son de fundamental importancia. Hipótesis La TCMD es útil para predecir el riesgo de regurgitación periprotésica (RP) post-TAVI y para estudiar eficazmente y con seguridad el subgrupo de pacientes candidatos a TAVI que presenten insuficiencia renal significativa. Asimismo, la angiografía rotacional tridimensional (AR3D) proporciona información similar a la TCMD para el estudio de la raíz aórtica en candidatos a TAVI. Objetivos Realizar la validación anatómica y establecer la utilidad clínica de la TCMD en el tratamiento de la EAo severa mediante TAVI. Los objetivos específicos son: 1. Validación de la TCMD para el estudio del anillo aórtico y de las otras estructuras de la raíz aórtica importantes para TAVI, y para la caracterización de la calcificación valvular aórtica, tomando como referencia el estudio patológico en necropsias. 2. Determinar la utilidad clínica de tres nuevas estrategias en el estudio de imagen con TCMD, para optimizar los resultados de la TAVI. Se analizarán tres series de pacientes para responder a tres preguntas clínicas: • Serie I: Valorar la utilidad de la AR3D como complemento a la TCMD en el estudio pre-TAVI de la raíz aórtica y como ayuda al procedimiento. • Serie II: Explorar el papel de la calcificación valvular aórtica en el desarrollo de RP post-TAVI, proponer una nueva variable que incluya información sobre la carga total de calcificación valvular aórtica y sobre su aglomeración en forma de grandes nódulos, y valorar si este nuevo parámetro es útil para predecir el riesgo de RP post-TAVI. • Serie III: Optimizar el protocolo de estudio de la aorta y del eje íleo-femoral por TCMD para estudiar eficazmente y con seguridad el subgrupo de pacientes que sean candidatos a TAVI y que tengan insuficiencia renal significativa. Resultados y Conclusiones Las medidas de las estructuras de la raíz aórtica, realizadas mediante TCMD, coinciden con gran exactitud con las realizadas en las piezas anatómicas. Asimismo, la TCMD demostró ser muy útil para identificar y caracterizar la calcificación valvular aórtica. Se han evaluado, además, tres aplicaciones de la TCMD que podrían contribuir a la optimización del procedimiento de TAVI. Serie I. La AR3D es una técnica basada en tecnología de TC que proporciona medidas fiables de las estructuras anatómicas por encima del anillo aórtico. Sin embargo, la variabilidad interobservador en las medidas del anillo aórtico, así como otras limitaciones logístico-técnicas, no permiten actualmente su utilización como sustituto de la TCMD. Serie II. La calcificación valvular aórtica es un importante determinante del desarrollo de RP. Tanto la carga global de calcio como su aglomeración en forma de grandes nódulos influencian el desarrollo de RP. El Aortic Valve Calcium Nodule Score (AVCNS) permite cuantificar a la vez estos dos importantes aspectos y demostró ser un predictor independiente de RP tras TAVI. Serie III. Una adaptación cuidadosa del protocolo de TCMD pre-TAVI con un equipo de última generación permitió la realización de esta técnica utilizando cantidades mínimas de contraste y preservando la calidad de las imágenes. Este protocolo puede ser útil en pacientes con insuficiencia renal avanzada, que habitualmente no son sometidos a TCMD por el riesgo de nefropatía por contraste. / Introduction Patients with symptomatic severe aortic stenosis (AS) should undergo surgical aortic valve replacement, since the development of symptoms is associated with an ominous prognosis. However, up to one third of these patients do not actually undergo aortic valve replacement due to high surgical risk. Recently, transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has been introduced to fill this gap and offer a therapeutic alternative to this group of patients. For optimal results, careful candidate selection and a thorough pre-TAVI imaging work-up are required. Pre-TAVI imaging is currently performed with multidetector computed tomography (MDCT). In particular, detailed anatomical characterization of the aortic annulus and its degree of calcification is of utmost importance. Hypothesis MDCT is useful to predict the risk of paravalvular regurgitation (PR) after TAVI and to safely and effectively study TAVI candidates with advanced renal failure. Additionally, tridimensional rotational angiography (3DRA) provides imaging of the aortic root that is of similar quality as compared with MDCT. Aims To perform the anatomical validation and to establish the clinical usefulness of MDCT in pre-TAVI work-up. Specific aims are: 1. Validation of MDCT for the study of the aortic annulus and of the other structures of the aortic root that are important for TAVI, and for the characterization of aortic valve calcification, as compared with the gold standard represented by pathological analysis in autopsies. 2. To determine the clinical usefulness of three new strategies for MDCT pre-TAVI work-up, in order to optimize the results of TAVI. Three series of patients will be analyzed, in order to answer three clinical questions: • Series I: To evaluate the usefulness of 3DRA, in addition to MDCT, for pre-TAVI imaging of the aortic root and for intraprocedural assistance. • Series II: To explore the role of aortic valve calcification in the development of PR after TAVI, to propose a new variable that includes information on the global calcium burden of the aortic valve and on its agglomeration in the form of large nodules, and to evaluate if this new metrics is useful to predict the development of PR after TAVI. • Series III: To develop a new MDCT protocol to image the aorta and iliofemoral arteries, in order to safely and effectively study TAVI candidates with severe chronic kidney failure. Results and Conclusions Measurements of the structures of the aortic root, as performed with MDCT, coincide precisely with those performed on anatomical specimens. Similarly, MDCT is useful to identify and characterize aortic valve calcification. Additionally, three applications of MDCT that could contribute to the optimization of the TAVI procedure have been evaluated. Series I. 3DRA is a technique based on CT technology that offers reliable measurements of the structures above the aortic annulus. However, interobserver variability in the measurements of the aortic annulus, as well as other logistical and technical limitations, hampers the utilization of 3DRA as a substitute of MDCT. Series II. Aortic valve calcification is an important risk factor for the development of PR. Both the global aortic valve calcium burden and its agglomeration in the form of large nodules influence the development of PR. The Aortic Valve Calcium Nodule Score (AVCNS) quantifies at once these two important features and has been shown to be an independent predictor of PR after TAVI. Series III. A careful adaptation of the MDCT pre-TAVI imaging protocol, using a state-of-the-art scanner, provided diagnostic-quality images using a minimal amount of contrast. This protocol could be useful to image patients with advanced renal failure, who usually do not undergo MDCT due to the risk of contrast-induced nephropathy.

La morbimortalidad de la cirugía cardiaca y el análisis de los factores pronósticos muestran resultados discrepantes. Se analizaron las complicaciones postoperatorias y la mortalidad hospitalaria y a medio plazo, en relación con la edad y otros factores de riesgo asociados. Se realizó en el hospital universitario Son Dureta (Palma de Mallorca), con una unidad de cuidados intensivos específica para dicho paciente. La mortalidad hospitalaria y a medio plazo fue menor, comparada con otras series. El Euroscore sobrevaloró la mortalidad global observada. La edad ≥70 años, la fracción de eyección preoperatoria <30%, la hipertensión pulmonar severa, la diabetes mellitus y la anemia preoperatoria fueron predictores independientes de mortalidad. La disfunción renal moderada preoperatoria fue un predictor independiente de morbilidad en la cirugía valvular. La neumonía nosocomial se asoció con una mayor mortalidad y un aumento del tiempo de ventilación mecánica y de la estancia en cuidados intensivos y hospitalaria.

Objetivos 1) Estudiar las causas de MS no isquémica en la Región de Murcia. 2) Describir desde el punto de vista histopatológico los casos de MS con sospecha o evidencia de miocardiopatía. 3) Evaluar el funcionamiento de un protocolo de estudio patológico, genético y familiar de los casos de MS no isquémica. 4) Identificar las alteraciones genéticas asociadas a las causas de MS con sospecha de cardiopatía hereditaria. 5) Estudiar mediante el uso de herramientas bioinformáticas la causalidad de las variantes encontradas y estimar su patogenicidad, mediante la relación entre el tipo de variante y las manifestaciones clínicas (correlación genotipo-fenotipo). 6) Estudiar la segregación de la enfermedad con el genotipo y su penetrancia a partir del estudio de familiares de primer grado de los afectados. Metodología 1. Autopsia Se realizó un estudio necrópsico completo con disección reglada del corazón por especialistas del IMLRM. Se procedió a la recogida, conservación y almacenamiento de muestras sanguíneas (2 tubos EDTA, 4 ml), para la realización del estudio molecular, dichas muestras de sangre fueron tratadas, siguiendo procedimiento habitual para purificación y amplificación del DNA. 2. Estudio familiar Se trazaron árboles familiares de forma detallada. Se realizó un estudio clínico completo, en función de cada caso. Se interrogó acerca de la edad y las causas de los fallecimientos y se recogió la historia médica, en los casos en que esta información estaba disponible. 3. Análisis estadístico Se creó una base de datos específica para el estudio. Se empleó el programa estadístico SPPS (versión 15.0) para el análisis de resultados. 4. Estudio molecular Miocardiopatías Genes estudiados MCH MYBPC3, MYH7 HIVI MYBPC3, MYH7 MAVD PKP2, DSP, DSG2 MCD LMNA Dilatada/Espongiforme MYBPC3, MYH7, LMNA, Cypher/ZASP Canalopatías Genes estudiados SQTL SCN5A, KCNQ1, KCNH2 SB SCN5A SQTC KCNQ1, KCNH2 Tabla 1. Resumen de los genes estudiados por secuenciación directa. a) Extracción del ADN genómico b) Amplificación y purificación del ADN genómico c) Secuenciación automática directa d) Next generation secuencing e) Análisis bioinformático de las variantes encontradas f) Análisis bioinformático de las nuevas variantes identificadas: Estudios In silico Conclusiones 1) La incidencia media de casos de MS relacionados con cardiopatías hereditarias, estimada en la Región de Murcia, fue de 14 personas/año con una media de edad al diagnóstico de 36,0±19,6 años. 2) Existe un claro predominio del sexo varón en todos los casos de MS de nuestra población, destacando la asociación significativa en el grupo de las MCP. 3) El estudio histológico o la evaluación cardiológica exhaustiva, permitieron obtener un rendimiento diagnóstico en el 60,9% de los casos, siendo la MCH la causa de MS más común en nuestro medio. 4) Mediante el estudio molecular dirigido de en los 50 casos de MS, con sospecha o evidencia de cardiopatía hereditaria, se ha conseguido un rendimiento global del diagnóstico genético positivo del 10,0%. 5) Tras el análisis con herramientas in silico, la consulta en la literatura científica y el estudio de la relación genotipo-fenotipo, se ha considerado que el 30,0% de los casos portaba al menos una variante de significado clínico incierto, se han identificado entre ellas, variantes missense de mayor probabilidad patógena. 6) Como estrategia diagnóstica, el análisis molecular contribuyó a aumentar el rendimiento diagnóstico positivo; de los familiares estudiados clínica y genéticamente, el 27,5% era portador de al menos una de las mutaciones identificadas como causantes o probablemente causante de la enfermedad, el 16,0% estaba afectado clínicamente y el 10,3% no lo estaba. 7) La creación de un grupo multidisciplinar que integra patólogos, cardiólogos y biólogos moleculares, ha permitido profundizar en las causas de MS en la Región de Murcia / Objectives 1) To study the causes of nonischemic sudden death in Murcia. 2) To describe from a histopathological point of view, cases of sudden death with evidence or suspected of cardiomyopathy. 3) To evaluate the performance of an organized pathological, genetic and family study of cases of nonischemic sudden death 4) To identify genetic alterations associated with the causes of sudden death with suspected hereditary disease. 5) To study the causality of the variants found, by bioinformatics tools and estimate its pathogenicity by the relationship between type of variation and clinical manifestations (genotype-phenotype correlation). 6) To study the segregation of the disease with genotype and its penetrance from of first-degree relatives of those affected. Methods 1. Autopsy A full necropsy with formal dissection of the heart was performed by specialists of the Institute of Legal Medicine of the Region of Murcia (IMLRM). To realize molecular studies, we proceeded to the collection, preservation and storage of blood samples (2 EDTA tubes, 4 ml), these blood samples were treated, following routine purification and DNA amplification procedure. 2. Family Study Family pedigrees were outlined in detail from the questioning of patients and families. A complete clinical study was made, depending on each case. Families were questioned about the age and cause of death and medical history was collected, in cases where this information was available. 3. Statistical Analysis Specific data base was created for the study. SPPS statistical software (version 15.0) was used for the analysis of results. 4. Molecular study Cardiomyopathy Studied Genes MCH MYBPC3, MYH7 HIVI MYBPC3, MYH7 MAVD PKP2, DSP, DSG2 MCD LMNA Dilatada/Espongiforme MYBPC3, MYH7, LMNA, Cypher/ZASP Channelopathies Studied Genes SQTL SCN5A, KCNQ1, KCNH2 SB SCN5A SQTC KCNQ1, KCNH2 Table 1. Summary of the studied genes by direct sequencing for each cardiomyopathies and / or channelopathies. a) Extraction of genomic DNA. b) Amplification and purification of genomic DNA. c) Automatic direct sequencing. d) Next generation secuencing. e) Bioinformatic analysis of the variants found. f) Bioinformatic analysis of the new genetic variants identified: in silico studies. Conclusions 1) It was estimated that the average incidence of sudden death related hereditary disease, estimated in Murcia, was 14 people/ year with a mean age at diagnosis of 36.0 ± 19.6 years. 2) A clearly predominance of male sex in all cases of sudden death in our population was shown, highlighting the significant association in the group of Cardiomyopathies. 3) Histological examination or comprehensive cardiac evaluation (in case of a resurrected cardiac arrest), showed a yield of 60.9%, being MCH the most common cause of sudden death in our clinical area. 4) Using molecular studies on 50 cases of sudden death, with evidence or suspected of hereditary disease, it has achieved an overall yield of positive genetic diagnosis of 10.0%. 5) After analysis with in silico tools, scientific literature consultation and the study of genotype-phenotype relationship, it is considered that the 30.0% of cases carrying at least one variant of uncertain clinical significance. Have been identified, missense variants of pathogenic greater probability. 6) As a diagnostic strategy, molecular analysis helped to increase the positive diagnostic yield; relatives clinically and genetically studied, 27.5% were carrying at least one of the mutations identified as causing or likely to cause the disease, 16.0% were clinically affected and 10.3% was not. 7) The multidisciplinary group created, which it is integrated by pathologists, cardiologists and molecular biologists, has allowed deepened in sudden death causes in Murcia.

Objetivos Se considera que el remodelado auricular es un proceso continuo, presente en la mayoría de las enfermedades cardiovasculares, y que puede participar en el desarrollo de FA tras cirugía cardiaca. Se estudió la incidencia de FA en el postoperatorio de cirugía cardiaca. Se analizaron los factores preoperatorios y perioperatorios relacionados con esta arritmia tras la cirugía cardiaca. Se han determinado varios biomarcadores y estudiado su asociación con la aparición de FAP. Métodos y resultados Durante un periodo de 15 meses fueron estudiados un total de 100 pacientes intervenidos tanto de revascularización coronaria como de sustitución valvular aórtica por estenosis aórtica severa. Se valoró la caída en FA durante el periodo postoperatorio mediante registro Holter de 7 días. La aparición de este evento ocurrió en el 29% de los casos. El análisis mediante curva de ROC de pacientes coronarios y valvulares mostró significación para los valores de TnT us preoperatorios y el desarrollo de FAP. El mejor punto de corte para la TnT us fue de 11,86 ng/L con una sensibilidad de 0,76 y una especificidad de 0,54. Encontramos valores plasmáticos de FvW más elevados en pacientes isquémicos respecto a valvulares (200,2 ± 66,3 vs 157,2 ±84,3 UI/dl; p = 0,015). El grado de fibrosis se asoció a los niveles plasmáticos de FvW. Hemos observado que valores de FvW por encima del cuarto cuartil (232 UI/dl) fueron predictivos de FAP (OR 6,67; IC 95% 1,78-37,78; p = 0,032) en pacientes isquémicos. El análisis de regresión logística ajustado a distintas variables clínicas encontró significación estadística para el sexo femenino, valores de TnT us superiores a 11,86 ng/L, valores de FvW por encima del cuarto percentil y ausencia de terapia con beta bloqueantes. Conclusiones El presente trabajo ha permitido comprobar la asociación de determinadas variables con la aparición de FAP, tales como el sexo femenino y la ausencia de terapia con beta bloqueantes. Por otro lado, hemos identificado marcadores bioquímicos que podrían ser útiles en la predicción de pacientes que sufrirán de FA en el postoperatorio, como los valores de TnT us y FvW en el preoperatorio, lo que podría permitir aplicar medidas preventivas antes de la cirugía para minimizar sus efectos negativos. / Objectives Atrial fibrillation (AF) is considered a continuous process, present in most cardiovascular diseases and might participate in the development of Postoperative Atrial Fibrillation (PAF) after cardiac surgery. The incidence of AF has been studied after cardiac surgery. Preoperative and perioperative factors associated with this arrhythmia after surgery have been analyzed. Several biomarkers have been identified and their association with PAF has been studied. Methods and results Over 15-month period a total of 100 patients undergoing either coronary artery bypass surgery for coronary disease or aortic valve replacement for severe aortic stenosis has been studied. The incidence of AF was assessed during the postoperative period by seven days Holter. The event happened in 29% of cases. The ROC curve analysis for both coronary and aortic valve patients showed statistically significance for preoperative us TnT values and the development of PAF. The best cutoff point for us TnT was 11.86 ng / L with a sensitivity of 0.76 and specificity of 0.54. We found higher plasma levels of vWF in ischemic patients than in aortic valve patients (200.2 ± 66.3 vs 157.2 ± 84.3 IU / dl; p = 0.015). The degree of fibrosis was associated with plasma levels of VWF. We have observed that vWF values above the fourth quartile (232 IU / dl) were predictive of PAF (OR 6.67; 95% CI 1.78 to 37.78; p = 0.032) in ischemic patients. The logistic regression analysis adjusted for different clinical variables was statistically significant for female gender, preoperative us TnT values above 11.86 ng / L, preoperative vWF values above the fourth percentile and absence of preoperative beta blocker therapy. Conclusions This research demonstrates the association of certain variables with the appearance of PAF, such as female gender and the absence of preoperative beta blocker therapy. On the other hand, we have identified biochemical markers that may be useful to predict patients who will suffer from atrial fibrillation after surgery, as the preoperative values of us TnT and vWF, which could allow preventive measures before surgery to minimize PAF negative effects.

Objetivo: evaluar la eficacia de la Angioplastia Transluminal Percutánea (ATP) mediante la determinación de la presión parcial transcutánea de oxigeno (TcpO2), el índice tobillo-brazo (ITB) y el grado de estenosis arterial. Material y Método: estudio prospectivo de 260 pacientes diabéticos consecutivos remitidos a para realización de ATP por insuficiencia en miembro inferior. Resultados: en los pacientes tratados la TcpO2 incrementó de 27,37mmHg antes de la ATP hasta 38,23mmHg tras la ATP (p<0,001); el ITB desde 0,71 hasta 0,84 tras la ATP (p<0,001) y el grado de estenosis se redujo desde el 58,32% hasta 21,87% (p<0,001). En el 42% de los pacientes en donde la determinación del ABI fue imposible o inadecuada, siempre se pudo determinar la TcpO2. Conclusión: el incremento de TcpO2 muestra el grado de revascularización y eficacia de la ATP sin las limitaciones mostradas por el ITB, representando una alternativa en la valoración de la ATP. / To evaluate the efficacy of the revascularisation in diabetic patients with critical limb ischemia after treatment with peripheral transluminal angioplasty by comparing transcutaneous oxygen tension (TcpO2) with the ankle-brachial index (ABI) and degree of stenosis post PTA. Material and Methods: This prospective study includes 260 consecutive diabetic patients sent to ATP by lower limb arterial insufficiency. Results: en los pacientes tratados la TcpO2 incrementó de 27,37mmHg antes de la ATP hasta 38,23mmHg tras la ATP (p<0,001); el ITB desde 0,71 hasta 0,84 tras la ATP (p<0,001) y el grado de estenosis se redujo desde el 58,32% hasta 21,87% (p<0,001). En el 42% de los pacientes en donde la determinación del ABI fue imposible o inadecuada, siempre se pudo determinar la TcpO2. Conclusion: the increase in TcpO2 shows the degree of revascularization and efficacy of PTA without the limitations of the ABI, representing an alternative to assessment of PTA.