Hämodialysepatienten stellen in der Gesamtbevölkerung eine Gruppe deutlich erhöhten kardiovaskulären Risikos dar. Ein dysbalancierter Flüssigkeitshaushalt, insbesondere eine Überwässerung, steigert dabei das Morbiditäts- und auch Mortalitätsrisiko. Daher kommt der Optimierung des Hydratationsstatus eine wichtige Bedeutung zur Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität terminal niereninsuffizienter Patienten zu. Obwohl es hierfür unabdingbar ist, das Trockengewicht (Sollgewicht) der Patienten möglichst exakt zu bestimmen, hat sich bisher keine objektive Methode gegenüber der klinischen Einschätzung als Goldstandard etabliert. Ziel dieser Dissertation war es herauszufinden, ob es eine geeignete objektive Methode zur Messung des Hydratationszustandes von Dialysepatienten gibt, die der in der täglichen Praxis durchgeführten klinischen Bestimmung überlegen ist. Hierfür kamen am gleichen Patientenkollektiv mehrere apparative Untersuchungen zum Einsatz, deren Ergebnisse interpretiert und verglichen wurden. Diese beinhalteten die Durchführung von multifrequenziellen Bioimpedanzmessungen, das Monitoring intradialytischer Hämatokrit- und Blutvolumenveränderungen sowie die sonografische Messung postdialytischer Vena-cava-inferior-Durchmesser. Analog zu den Beobachtungen anderer Autoren schien auch in dieser Studie die klinische Einschätzung des Trockengewichtes in einigen Fällen deutlich vom tatsächlichen Idealgewicht abzuweichen, was die Notwendigkeit der Objektivierung unterstreicht. Dabei kam es sowohl zu Über- als auch Unterschätzungen des Hydratationszustandes. Keine der apparativen Untersuchungen stellte sich als Nonplusultra zur Trockenge-wichtsbestimmung heraus, alle jedoch als hilfreiche Instrumente zur Einschätzung des Hydratationsstatus unter Beachtung einiger Einschränkungen. Als vielversprechendstes Tool zur Ermittlung einer Über- bzw. Unterwässerung zeigte sich die Bioimpedanzmessung. Die Messergebnisse differierten zum Teil deutlich zur klinischen Einschätzung. Die Parallelen zu den Ergebnissen der anderen apparativen Untersuchungen legen dabei allerdings die korrektere Einschätzung durch die Bioimpedanzmessung nahe. Ein genereller Trend zur Über- oder Unterschätzung konnte hierbei nicht gezeigt werden. Insbesondere bei der Detektion überwässerter Patienten zeigte sich die Stärke der BCM-Messung. Sowohl die Ergebnisse der BCM-Messung als auch die der Blutdruckmessungen lassen darauf schließen, dass das Trockengewicht vor allem bei Studienteilnehmern mit höherer Restausscheidung klinisch überschätzt worden sein könnte. Das Monitoring der Hämatokritveränderungen führte überwiegend zu nicht kongruenten Ergebnissen verglichen mit klinischer wie auch BCM-basierter Hydratationseinschätzung. Die Interpretation des Trockengewichtes anhand der Ergebnisse des Crit-Line-III-Monitors zeigte sich dabei insbesondere durch den Effekt des vaskulären Refillings erschwert. Analog zu Untersuchungen anderer Autoren konnte eine systematische Überschätzung der Volumenüberladung und dadurch Unterschätzung des Trockengewichts durch das Hämatokritmonitoring festgestellt werden. Unter Berücksichtigung dessen zeigten sich gleichsinnige Einschätzungen insbesondere mit dem Bioimpedanz-bestimmten Hydratationszustand. Absolute Angaben zu Überwässerung oder Trockengewicht ließen sich nicht ableiten. Ebenfalls als ungeeignet zur absoluten Trockengewichtsbestimmung erwies sich die sonografische Vermessung der Vena cava inferior. Gleichwohl zeigte sie sich zur Interpretation des Hydratationszustandes dennoch als hilfreich. Insbesondere bei den jüngeren Patienten und denen mit höheren Ultrafiltrationsvolumina bzw. höherer Restausscheidung zeigten sich ähnliche Ergebnisse wie mit der Bioimpedanzmessung. Allerdings ließen sich Korrelationen nur mit dem korrigierten VCID/KOF nachweisen und die Einschätzung der Überwässerung lag nach VCID/KOF insgesamt auf niedrigerem Niveau als die Einschätzungen laut absoluten VCID, BCM und Klinik. Diese Methode scheint also zu einer systematischen Unterschätzung zu neigen.:1. EINLEITUNG 1.1 Der Wasserhaushalt und seine Regulation 1.2 Die Hämodialyse 1.3 Der Hydratationsstatus 1.3.1 Das Trockengewicht 1.3.2 Abweichungen vom Trockengewicht 1.3.2.1 Normgrenzen 1.3.2.2 Folgen der Volumenüberladung 1.3.2.3 Folgen des Volumenmangels 1.3.3 Blutdruck und Trockengewicht 1.3.3.1 Zusammenhang 1.3.3.2 Grenzen 1.3.4 Bestimmung des Hydratationsstatus 1.3.4.1 Klinische Bestimmung 1.3.4.2 Bioimpedanzmessung 1.3.4.3 Crit-Line 1.3.4.4 Vena-cava-inferior-Sonografie 2. GEGENSTAND DER UNTERSUCHUNG 3. PATIENTEN, MATERIAL UND METHODEN 3.1 Studiendesign 3.2 Einschlusskriterien 3.3 Ausschlusskriterien 3.4 Patientenkollektiv 3.5 Art und Dauer der Dialysebehandlung 3.6 Grund- und Begleiterkrankungen 3.7 Durchgeführte Untersuchungen 3.7.1 Allgemeine Untersuchungen 3.7.2 Bioimpedanzmessung 3.7.3 Intradialytisches Hämatokrit-Monitoring 3.7.4 Vena-cava-inferior-Sonografie 3.8 Statistische Methoden 4. ERGEBNISSE 4.1 Patientencharakteristika 4.2 Sollgewicht (klinische Einschätzung) 4.3 Apparative Untersuchungen 4.3.1 Body Composition Monitor (BCM) 4.3.1.1 Vergleich mit klinisch eingeschätztem Sollgewicht 4.3.1.2 Vergleich vor und nach Dialyse 4.3.1.3 Körperwasserkompartimente und Gewebeanteile 4.3.2 Crit-Line 4.3.2.1 Hydratationszustand nach Blutvolumenänderung 4.3.2.2 Gruppenvergleich 4.3.2.3 Vergleich Crit-Line und BCM 4.3.2.4 Vergleich Crit-Line und klinische Einschätzung 4.3.3 Blutdruckverhalten 4.3.4 Vena-cava-inferior-Sonografie 4.3.4.1 Gruppenvergleich und Bezug zur Körperoberfläche 4.3.4.2 Vergleich Vena-cava-inferior-Durchmesser und BCM 4.3.4.3 Vergleich Vena-cava-inferior-Durchmesser und klinische Einschätzung 5. DISKUSSION 5.1 Klinisches Sollgewicht 5.1.1 Voraussetzungen vor Dialyse 5.1.2 Volumenstatus nach Dialyse 5.1.3 Unterschiede zwischen den Gruppen 5.2 Body Composition Monitor 5.2.1 Hydratationsstatus verglichen mit klinischer Einschätzung (U1) 5.2.2 Hydratationsstatus verglichen mit klinischer Einschätzung (U2) 5.2.3 Körperwasserkompartimente 5.2.4 Ernährungsstatus 5.3 Crit-Line 5.3.1 Interpretation nach Normgrenzen von Sinha et al. 5.3.2 Interpretation nach Normgrenzen von Reddan et al. und Rodriguez et al. 5.3.3 Zusammenhänge mit Bioimpedanzmessung und klinischen Parametern 5.4 Blutdruckverhalten 5.5 Vena-cava-inferior-Sonografie 5.5.1 Normgrenzen und deren Korrektur 5.5.2 Zusammenhänge mit Bioimpedanzmessung und klinischen Parametern 5.6 Gesamtvergleich und Schlussfolgerungen 5.7 Grenzen und Probleme 6. ZUSAMMENFASSUNG 7. LITERATURVERZEICHNIS 8. ANLAGEN

Einführung: Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Thema Sonomorphologie der suprarenalen Vena cava inferior (sVCI) bei Patienten mit primärer chronisch-venöser Insuffizienz, die mit Varizen der unteren Extremitäten assoziiert ist. In der Einleitung wird ein Überblick über die Morphologie der Vena cava inferior und die untersuchte Pathologie gegeben. In der Folge wird die in der Publikation untersuchte Hypothese näher erläutert. Ziel: Das Ziel dieser Studie war die Beurteilung der respiratorischen Biometrie der sVCI, die als der hydrostatische Indifferenzpunkt und Volumen-Indifferenzpunkt gilt, bei Patienten mit primärer chronisch-venöser Insuffizienz. Material und Methoden: Es handelt sich um eine monozentrische Studie auf Basis einer retrospektiven Analyse der Daten von 67 Patienten mit primären symptomatischen Varizen der unteren Extremitäten, die im Zeitraum von 2017 bis 2019 durchgeführt wurde. Es wurden die folgenden Parameter analysiert: Einflussgrößen: Alter, Geschlecht, Anthropometrie, Verteilung nach CEAP-Klassifikation (CEAP-Klassifikation: Klinische, ätiologische, anatomische und pathophysiologische Klassifikation), Rezidiv-Varizen, Lokalisation der Varizen; Zielgrößen: maximaler expiratorischer Durchmesser (ED) der sVCI, minimaler inspiratorischer Durchmesser (ID) der sVCI und Index für die Kollapsibilität der sVCI. Die Daten haben wir mittels deskriptiver Statistik und linearer Regression analysiert. Ergebnisse: Insgesamt 127 Patienten wurden gescreent, davon wurden 67 Patienten in die Studie aufgenommen. 60 Patienten wurden wegen nicht valider Ultraschalldaten oder wegen relevanter kardiovaskulärer Dysfunktionen ausgeschlossen. 45% der Patienten waren Männer. Das mittlere Alter betrug 55,4 Jahre (SD±13,4). 30% der Patienten hatten die Komorbiditäten, die potentiell die diastolische Funktion des rechten Herzens beeinflussen könnten. Die Verteilung nach den klinischen Klassen der CEAP-Klassifikation war wie folgt: C2: 34% Patienten, C3: 38%, C4(5): 14%, C6: 14%. Rezidiv-Varizen hatten 37% der Patienten, bilaterale Varizen 61% der Patienten. Die größten Durchmesser der sVCI bei Exspiration und Inspiration lagen bei Patienten der klinischen Klasse C3 nach CEAP vor: Mittelwert des größten ED: 16.2 mm (p=0.09), Mittelwert des größten ID: 8.2 mm (p=0.02). Die kleinsten ED (Mittelwert: 13.1 mm, p=0.5) waren in der klinischen Klasse C6. Die kleinsten ID (Mittelwert: 4.6 mm, Intercept) waren in der klinischen Klasse C2. Die C2 klinische Klasse war mit dem höchsten Index der Kollapsibilität der sVCI assoziiert (Mittelwert: 68.2 %, Intercept); die C6 klinische Klasse war mit dem niedrigsten Index der Kollapsibilität der sVCI assoziiert (Mittelwert: 48.3 %, p=0.04). Rezidiv-Varizen im Vergleich zu neu aufgetretenen Varizen waren mit kleineren ID (Mittelwert: 4.4 mm, p=0.005) und kleineren ED (Mittelwert: 13.4 mm, p=0.06) der sVCI, sowie mit einem höheren Index der Kollapsibilität der sVCI (Mittelwert: 68.5 %, p=0.005) assoziiert. Patienten mit Rezidiv-Varizen und bilateralen Varizen der unteren Extremitäten hatten in der Kohorte die identische respiratorische Biometrie der sVCI. Ältere Patienten dieser Studie hatten die kleineren Durchmesser der sVCI (p<0.01) im Vergleich zu den jüngeren Patienten. Diskussion: Der periphere systemische venöse Druck, der Füllungsdruck vom rechten Herzen sowie die respiratorischen Druckschwankungen im systemischen cavalen Kreislauf bestimmen bei erwachsenen menschlichen Probanden den zentralvenösen Druck, die zentralvenöse Compliance und die Biometrie der sVCI. Die sVCI ist ein Teil des Blutkreislaufs, innerhalb dessen sich der physiologische Indifferenzpunkt befindet. Daher ist die sVCI ein Indikator für Veränderungen im gesamten systemischen venösen Rückstrom, wo peripherer Venendruck, Druck im rechten Herzen sowie die respiratorischen Druckschwankungen interagieren. Anhand der genauen Lokalisation des Indifferenzpunktes ist es möglich, sowohl den peripheren Venendruck als auch die Füllung vom rechten Herz zu bestimmen. Basierend auf dem Konzept des systemischen venösen Rückstroms lassen sich die Ergebnisse der Studie wie folgt interpretieren: Varizen der unteren Extremitäten der klinischen Klasse C6 sind mit einer signifikanten kranialen Verschiebung des Indifferenzpunktes im Vergleich zu der Klasse C2 assoziiert; Rezidiv-Varizen sind im Vergleich zu neu aufgetretenen Varizen mit einer signifikanten kaudalen Verschiebung des Indifferenzpunktes assoziiert. Bilaterale Varizen sind im Vergleich zu unilateralen mit einer signifikanten kaudalen Verschiebung des Indifferenzpunktes assoziiert. Schlussfolgerung: Das klinische Erscheinungsbild der primären symptomatischen Varizen der unteren Extremitäten ist mit einer unterschiedlichen respiratorischen Biometrie der sVCI assoziiert. Die klinische Klasse C6 ist im Vergleich zur Klasse C2 mit einer niedrigen zentralvenösen Compliance assoziiert. Die wahrscheinliche Ursache des Phänomens ist eine Schrumpfung der Vena cava inferior in der C6-Kohorte. Kleinere Durchmesser der sVCI und der höhere Index der Kollapsibilität der sVCI in der Kohorte mit den Rezidiv-Varizen im Vergleich zur Kohorte mit den neu aufgetretenen Varizen kann ein Zeichen des signifikant veränderten Druckgradienten zwischen den systemischen Kapillaren und dem rechten Herzen sein. Das Phänomen kann auch ein Zeichen von einem Strömungshindernis in der systemischen venösen Strombahn sein. Die Schrumpfung der sVCI bei älteren Patienten mit primären symptomatischen Varizen der unteren Extremitäten kann ein Zeichen von profunden Veränderungen im systemischen venösen Rückstrom im Vergleich zu Probanden ohne chronisch-venöse Insuffizienz sein.:Abkürzungen 1. Dissertation (Einführung) - 4 1.1 Vena cava inferior – die unbekannte Bekannte - 4 1.1.1 Physiologische Hämodynamik der Vena cava inferior - 4 1.1.2 Morphologie und Sonomorphologie der Vena cava inferior - 5 1.1.3 Ultraschalluntersuchung der suprarenalen Vena cava inferior - 5 1.2 Die Chronisch-venöse Insuffizienz - 7 1.3 Hypothese und Begründung des Vorhabens - 8 1.4 Material und Methode - 10 1.5 Ergebnisse - 11 1.6 Diskussion - 13 1.6.1 Suprarenale Vena cava inferior als Indifferenzpunkt - 13 1.6.2 Klinische Bedeutung des Indifferenzpunktes - 14 1.6.3 Interpretation der Ergebnisse - 15 1.6.4 Limitationen - 15 1.7 Schlussfolgerung - 16 2. Literaturverzeichnis - 17 3. Danksagung - 24

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Kidney and inferior vena cava (IVC) abnormalities with extensive deep vein thrombosis (DVT) is a very rare cause of DVT and has a diverse clinical presentation. Computed tomography (CT) angiography is the gold standard for diagnosis and treatment including thrombectomy, thrombolysis and systemic anticoagulation. We present a rare case of active young healthy male admitted with acute onset of right lower extremity pain and swelling who was found to have extensive DVT on doppler ultrasound. CT abdomen showed extensive clot burden involving right common femoral vein extending into internal and external iliac veins associated with IVC hypoplasia and hypoplastic left kidney. Patient underwent urgent thrombectomy, catheter directed thrombolysis and was discharged home in stable condition on oral anticoagulation.

Problem: Bei kranken Neugeborenen steht häufig eine Hypovolämie im Vordergrund der klinischen Probleme. Eine effiziente, schonende Diagnostik ist für eine adäquate Therapie entscheidend. Sonographische Untersuchungen entsprechen diesen Anforderungen. Um die Volumensituation der Kinder zu beurteilen, wird eine Relation aus Durchmessern der Vena cava inferior (IVC) und der Aorta abdominalis (Ao) erfasst. Patienten und Methoden: 97 reife, gesunde Neugeborene wurden am 1. und 3. Tag untersucht. Es erfolgte an definierten Punkten die Messung der Diameter der IVC, Ao und Berechnung des Index IVC/Ao. Korrelationsanalysen wurden zur Ermittlung der Abhängigkeit der Messungen vom Geburtsgewicht und Gewichtsverlust in den ersten 3 LT. durchgeführt. Ergebnisse: Der Durchmesser der Ao betrug am 1. Tag 6,1 (+/- 0,6) mm, am 3. Tag 6,2 (+/- 0,6) mm, der Diameter der IVC am 1. LT 2,5 (+/- 0,5) mm, am 3. LT 2,6 (+/- 0,5) mm. Der Index aus IVC/ Ao lag bei 0,4 (+/- 0,1) am 1.LT, 0,4 (+/- 0,1) am 3. LT. und korreliert mit dem Geburtsgewicht. Es ließ sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Indices bei SGA- und LGA- Neugeborenen feststellen (0.36 vs 0,47).Die Gewichtsabnahme von 1. zum 3. LT (160 +/- 216 g) hatte keinen Einfluss auf die Diameter und Index der Gefäße. Schlussfolgerung: Die Studie liefert Normalwerte für die Diameter der Ao, IVC sowie des Index. Damit ist eine Einschätzung des Volumenzustandes möglich. Die Ergebnisse können ebenso einen Beitrag zum Verständnis der Pathophysiologie bei SGA- Neonaten sein.:1. Einleitung 2. Publikation 3. Zusammenfassung 4. Literaturverzeichnis / Abstract: Problem: Hypovolemia is one of the important problems in sick neonates. Ultrasound is a safe, noninvasive diagnostic tool for the assessment of volume status. For that reason, the aim of the study was to determine normal values of the diameter of inferior vena cava (IVC), abdominal aorta (Ao) and the index IVC/Ao. Patients and methods: 97 healthy, term neonates were included in the study and investigated at first and third day of life. The diameter of IVC, Ao was measured and the index from IVC/Ao was estimated. Using statistics mean and median values of the parameters and correlations to birth weight were determined. Results: Diameter of Ao at first day was 6.1 (+/- 0.6) mm and at third day 6.2 (+/- 0.6) mm, of IVC at first day was 2.5 (+/- 0.5) and at third day 2.61 (+/- 0.5). The Index from diameters of IVC/Ao was evaluated at day 1 as 0.4 (+/- 0.1) and day 3 as 0.4 (+/- 0.1). We found a positive correlation to the birth weight. We identified a significant difference of the index in SGA and LGA – neonates (0.36 vs 0.47). Despite a significant reduced weight from first to third day in the neonates, we determined no influence on the diameter of IVC, Ao and the index IVC/Ao. Conclusion: We determined normal values of diameter of IVC and Ao and the Index of IVC/Ao . It is our opinion, that it is possible to assess the intravascular volume using the index. The importance of the index can be underlined by the results in SGA-neonates. More research is needed to understand some points of the pathophysiology in SGA.:1. Einleitung 2. Publikation 3. Zusammenfassung 4. Literaturverzeichnis

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Der Wasserhaushalt von Dialysepatienten bewegt sich ondulierend zwischen Überwässerung vor der Behandlung und gezielter Dehydratation nach der Dialyse. Das Ziel der Behandlung ist ein e Flüssigkeitsbalance. Das Gewicht nach der Dialyse bei dem dieser Zustand erreicht ist, wird als Trockengewicht oder Dialysezielgewicht bezeichnet. Zur Zeit ist kein einzelner Parameter verfügbar, von dem sich ein adäquates Trockengewicht der Dialysepatienten ableiten ließe. Die Einschätzung des Trockengewichtes von dialysepflichtigen Kindern stützt sich auf die sorgfältige klinische Untersuchung. Die Bioimpedanzanalyse und die Messung des Durchmessers der Vena cava inferior sind zwei nicht invasive Verfahren, die bereits an erwachsenen Dialysepatienten untersucht und zur Beurteilung des Trockengewichtes sowie des Extrazellulärvolumens angewandt werden. Für Kinder sind keine Referenzwerte für beide Verfahren verfügbar. Aus diesen Grund entschlossen wir uns, Normalwerte für diese Altersgruppe (6,8 bis 16 Jahre) zu erheben. Es zeigte sich ein enger Zusammenhang zwischen Resistanz (BIA) und Durchmesser der Vena cava inferior auf der einen und Werten wie z.B. Alter, Gewicht und Körperoberfläche auf der andren Seite. Resistanz und Durchmesser stehen ebenfalls in enger Beziehung zueinander. Bei der Untersuchung von 31 Dialysepatienten zeigten sich Wachstumsverzögerung und verspätete Pubertät. Daraus wird deutlich das altersbezogene Referenzwerte zu einer falschen Einschätzung des Wasserhaushaltes führen würden. Die kombinierte Anwendung beider Verfahren mit der Körperoberfläche als Bezugswert, kann im Vergleich zu den Veränderungen des Körpergewichtes wertvolle Informationen zur Optimierung des Trockengewichtes geben. / The hydration state of a dialysis patient reflects the balance between fluid overload, normovolemia and underhydration. The goal of the treatment is a fluid balance that is close to normal. The weight after dialysis in which this is achieved is the so called "dry weight". However, there is no single parameter to define the adequate dry body weight of a dialysis patient. In the assessment of dry body weight in dialysis-dependent children one must rely on careful and repeated clinical observation. Bioimpedance analysis and inferior vena cava diameter (IVCD) have been evaluated and utilized in adults as noninvasive parameters for the assessment of dry weight and extracellular volume. Since there are no data available for normal children, we performed a prospective study to establish reference standards for a pediatric population (111 females and 95 males, aged 6.8-16 years). We found strong correlations of both resistance (BIA) and IVCD with age, height, weight, and, in particular, with body surface area. IVCD and resistance also correlated with each other. We also investigated 31 pediatric dialysis patients who showed growth retardation and delayed puberty. Applying age-related reference intervals to pediatric dialysis patients resulted in an underestimation of overhydration. The combination of both methods using body surface area-corrected values with the clinical features of deviation of dry weight will serve as an adjunct to the assessment of post-dialysis dry weight.

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O óxido nítrico (NO) é o principal agente vasodilatador endógeno que regula o tônus e a homeostase vascular, além de controlar o fluxo sanguíneo. Doadores de NO, entre eles os nitratos orgânicos, são importantes medicamentos para o tratamento de doenças cardiovasculares. O grande benefício clínico desses nitratos é atribuído ao seu efeito venodilatador. Isto se deve ao seu efeito sobre a redução do retorno venoso, da pré-carga cardíaca e da demanda de oxigênio pelo miocárdio. Porém, um dos efeitos adversos mais comuns dos nitratos orgânicos é a cefaléia causada pela vasodilatação cerebral. Os doadores de NO utilizados clinicamente, nitroglicerina (NTG) e nitroprussiato de sódio (NPS), possuem algumas limitações como indução de tolerância e toxicidade, respectivamente. Dentre os compostos amplamente estudados, que são capazes de liberar NO, estão os complexos nitrosilos de rutênio. Estes complexos têm interesse terapêutico devido à sua baixa toxicidade. Recentemente, verificamos que o complexo de rutênio [Ru(terpy)(bdq)NO]3+ (Terpy), sintetizado em nosso departamento, reduz a pressão de ratos hipertensos renais 2R-1C e promove relaxamento vascular da aorta desses animais e de ratos normotensos controles (2R). Desta forma, a hipótese deste trabalho é de que o Terpy seja capaz de induzir relaxamento vascular em anéis de artéria basilar e veia cava inferior, tanto de ratos normotensos (2R) quanto de ratos 2R-1C. O nosso estudo teve como objetivo estudar os efeitos deste composto doador de NO e do doador de NO de referência, NPS, e os seus mecanismos de relaxamento vascular na artéria basilar e veia cava inferior de ratos normotensos 2R e hipertensos renais 2R-1C. Nossos resultados demonstram que o Terpy, ao contrário do NPS, não promoveu relaxamento vascular na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. Da mesma forma, o Terpy não liberou NO nas células do músculo liso vascular. O NPS liberou NO e induziu relaxamento da artéria basilar pela ativação da enzima guanililciclase solúvel (GCs), com conseqüente ativação da proteína quinase dependente de GMPc (GK) e ativação dos canais para K+(KV, KATP e KIR). Ambos doadores, assim como a NTG, promoveram relaxamento vascular em anéis de veia cava e artéria basilar de ratos 2R e 2R- 1C de forma dependente da concentração. O relaxamento das veias de ratos 2R-1C foi menor do que em veias de 2R para os doadores de NO: Terpy, NPS e NTG. A liberação do NO pelo Terpy foi menor nas veias de 2R-1C. O NPS induz relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs com conseqüente ativação da proteína GK e ativação de canais para K+ sensíveis ao TEA. O Terpy induziu relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs, com conseqüente ativação da GK, ativação da Ca2+-ATPase reticular (SERCA) e ativação dos canais para K+ (KV, SKca e BKca). Em conjunto, nossos resultados mostraram que o Terpy é menos potente que o doador de referência (NPS) na veia cava inferior de ratos 2R e 2R-1C. Sua resposta vasodilatadora se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+,proteína GK e SERCA. O Terpy, ao contrário do NPS, não induz relaxamento na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. A resposta vasodilatadora do NPS nesses vasos se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+ e proteína GK. A SERCA parece não estar envolvida no mecanismo de relaxamento vascular induzido pelo NPS. / Nitric oxide (NO) is an endogenous vasodilator that regulates vascular tone, homeostasis and blood flow. NO donors, including organic nitrates are important drugs for the treatment of cardiovascular diseases. A major clinical benefit of NO donors is attributed to their venodilator effect, resulting in decreased venous return, cardiac preload, arterial pressure and decreased myocardial oxygen demand. But the most common side effect of these drugs is the headache, which is caused by cerebral vasodilatation. The clinically used NO donors, nitroglycerin (NTG) and sodium nitroprusside (SNP), have some limitations such as induction of tolerance and toxicity, respectively. Among the widely studied compounds, which are capable of releasing NO are the nitrosyl ruthenium complexes, which have therapeutic interest due to its low toxicity. Recently, we found that the ruthenium complex [Ru (terpy)(BDQ)NO]3+ (Terpy) reduces the blood pressure of renal hypertensive rats (2K- 1C) and promotes vascular relaxation in aorta from 2K-1C and normotensive rats (2R). Thus, the hypothesis of the present work was that Terpy is able to induce vascular relaxation in basilar artery and inferior vena cava rings in 2K and 2K-1C rats. Our study aimed to investigate the effects of Terpy and SNP (the classical NO donor) and their vascular mechanisms in basilar artery and inferior vena cava from 2K and 2K-1C rats. Our results demonstrate that Terpy, unlike the SNP, did not promote vascular relaxation in basilar artery of 2K and 2K-1C. Terpy did not release NO in vascular smooth muscle cells. SNP released NO and induced relaxation in basilar artery rings by activating the enzyme soluble guanylyl cyclase (sGC) with consequent activation of cGMP-dependent protein kinase (GK) and activation of K + channels (KV, KATP and KIR). Both NO donors and NTG promoted vascular relaxation in vena cava rings from 2K and 2K-1C rats in concentration-dependent way. We have observed an impaired relaxation to NO in cava vein from 2K-1C rats. The NO release by Terpy was lower in 2K-1C veins. NPS induces relaxation in inferior vena cava by the activation of GCs, GK and K+ channels. Terpy induced relaxation in inferior vena cava by the activation of the enzyme sGC, with consequent activation of GK, reticular Ca2 + ATPase (SERCA) and activation of K + channels (KV and BKCa SKca). Taken together, our results demonstrate that Terpy is less potent than the reference NO donor (SNP) in the inferior vena cava of 2K and 2K-1C. Its vasodilator effect is mainly due to activation of sGC, K + channels, SERCA and GK protein. In basilar artery Terpy, unlike SNP, does not induce relaxation in 2K and 2K-1C rats. Vasodilator response to SNP in basilar artery is mainly due to activation of sGC, K + channels and GK protein. SERCA appears not to be involved in the mechanism of vascular relaxation by SNP.

O óxido nítrico (NO) é o principal agente vasodilatador endógeno que regula o tônus e a homeostase vascular, além de controlar o fluxo sanguíneo. Doadores de NO, entre eles os nitratos orgânicos, são importantes medicamentos para o tratamento de doenças cardiovasculares. O grande benefício clínico desses nitratos é atribuído ao seu efeito venodilatador. Isto se deve ao seu efeito sobre a redução do retorno venoso, da pré-carga cardíaca e da demanda de oxigênio pelo miocárdio. Porém, um dos efeitos adversos mais comuns dos nitratos orgânicos é a cefaléia causada pela vasodilatação cerebral. Os doadores de NO utilizados clinicamente, nitroglicerina (NTG) e nitroprussiato de sódio (NPS), possuem algumas limitações como indução de tolerância e toxicidade, respectivamente. Dentre os compostos amplamente estudados, que são capazes de liberar NO, estão os complexos nitrosilos de rutênio. Estes complexos têm interesse terapêutico devido à sua baixa toxicidade. Recentemente, verificamos que o complexo de rutênio [Ru(terpy)(bdq)NO]3+ (Terpy), sintetizado em nosso departamento, reduz a pressão de ratos hipertensos renais 2R-1C e promove relaxamento vascular da aorta desses animais e de ratos normotensos controles (2R). Desta forma, a hipótese deste trabalho é de que o Terpy seja capaz de induzir relaxamento vascular em anéis de artéria basilar e veia cava inferior, tanto de ratos normotensos (2R) quanto de ratos 2R-1C. O nosso estudo teve como objetivo estudar os efeitos deste composto doador de NO e do doador de NO de referência, NPS, e os seus mecanismos de relaxamento vascular na artéria basilar e veia cava inferior de ratos normotensos 2R e hipertensos renais 2R-1C. Nossos resultados demonstram que o Terpy, ao contrário do NPS, não promoveu relaxamento vascular na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. Da mesma forma, o Terpy não liberou NO nas células do músculo liso vascular. O NPS liberou NO e induziu relaxamento da artéria basilar pela ativação da enzima guanililciclase solúvel (GCs), com conseqüente ativação da proteína quinase dependente de GMPc (GK) e ativação dos canais para K+(KV, KATP e KIR). Ambos doadores, assim como a NTG, promoveram relaxamento vascular em anéis de veia cava e artéria basilar de ratos 2R e 2R- 1C de forma dependente da concentração. O relaxamento das veias de ratos 2R-1C foi menor do que em veias de 2R para os doadores de NO: Terpy, NPS e NTG. A liberação do NO pelo Terpy foi menor nas veias de 2R-1C. O NPS induz relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs com conseqüente ativação da proteína GK e ativação de canais para K+ sensíveis ao TEA. O Terpy induziu relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs, com conseqüente ativação da GK, ativação da Ca2+-ATPase reticular (SERCA) e ativação dos canais para K+ (KV, SKca e BKca). Em conjunto, nossos resultados mostraram que o Terpy é menos potente que o doador de referência (NPS) na veia cava inferior de ratos 2R e 2R-1C. Sua resposta vasodilatadora se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+,proteína GK e SERCA. O Terpy, ao contrário do NPS, não induz relaxamento na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. A resposta vasodilatadora do NPS nesses vasos se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+ e proteína GK. A SERCA parece não estar envolvida no mecanismo de relaxamento vascular induzido pelo NPS. / Nitric oxide (NO) is an endogenous vasodilator that regulates vascular tone, homeostasis and blood flow. NO donors, including organic nitrates are important drugs for the treatment of cardiovascular diseases. A major clinical benefit of NO donors is attributed to their venodilator effect, resulting in decreased venous return, cardiac preload, arterial pressure and decreased myocardial oxygen demand. But the most common side effect of these drugs is the headache, which is caused by cerebral vasodilatation. The clinically used NO donors, nitroglycerin (NTG) and sodium nitroprusside (SNP), have some limitations such as induction of tolerance and toxicity, respectively. Among the widely studied compounds, which are capable of releasing NO are the nitrosyl ruthenium complexes, which have therapeutic interest due to its low toxicity. Recently, we found that the ruthenium complex [Ru (terpy)(BDQ)NO]3+ (Terpy) reduces the blood pressure of renal hypertensive rats (2K- 1C) and promotes vascular relaxation in aorta from 2K-1C and normotensive rats (2R). Thus, the hypothesis of the present work was that Terpy is able to induce vascular relaxation in basilar artery and inferior vena cava rings in 2K and 2K-1C rats. Our study aimed to investigate the effects of Terpy and SNP (the classical NO donor) and their vascular mechanisms in basilar artery and inferior vena cava from 2K and 2K-1C rats. Our results demonstrate that Terpy, unlike the SNP, did not promote vascular relaxation in basilar artery of 2K and 2K-1C. Terpy did not release NO in vascular smooth muscle cells. SNP released NO and induced relaxation in basilar artery rings by activating the enzyme soluble guanylyl cyclase (sGC) with consequent activation of cGMP-dependent protein kinase (GK) and activation of K + channels (KV, KATP and KIR). Both NO donors and NTG promoted vascular relaxation in vena cava rings from 2K and 2K-1C rats in concentration-dependent way. We have observed an impaired relaxation to NO in cava vein from 2K-1C rats. The NO release by Terpy was lower in 2K-1C veins. NPS induces relaxation in inferior vena cava by the activation of GCs, GK and K+ channels. Terpy induced relaxation in inferior vena cava by the activation of the enzyme sGC, with consequent activation of GK, reticular Ca2 + ATPase (SERCA) and activation of K + channels (KV and BKCa SKca). Taken together, our results demonstrate that Terpy is less potent than the reference NO donor (SNP) in the inferior vena cava of 2K and 2K-1C. Its vasodilator effect is mainly due to activation of sGC, K + channels, SERCA and GK protein. In basilar artery Terpy, unlike SNP, does not induce relaxation in 2K and 2K-1C rats. Vasodilator response to SNP in basilar artery is mainly due to activation of sGC, K + channels and GK protein. SERCA appears not to be involved in the mechanism of vascular relaxation by SNP.