Étude de déterminants de la dysfonction vasculaire pulmonaire au cours du syndrome de détresse respiratoire aigue. La physiopathologie du syndrome de détresse respiratoire aigue (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) inclut une dysfonction vasculaire pulmonaire, résultant de phénomènes de thrombose, hyperperméabilité endothéliale, dysrégulation de la vasomotricité et remodelage. La ventilation en pression positive est un facteur aggravant. Il en résulte une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, à l'origine d'une hypertension pulmonaire et à risque de cœur pulmonaire aigu, associés à un pronostic péjoratif au cours de l'ARDS. Mais les déterminants de cette dysfonction vasculaire pulmonaire demeurent largement méconnus. Un modèle murin d'agression pulmonaire aigue two hit a été développé, associant une instillation orotrachéale de lipopolysaccharide bactérien à une ventilation mécanique protectrice, avec explorations physiologiques respiratoires et hémodynamiques invasives. Trois déterminants potentiels de la dysfonction vasculaire pulmonaire ont été étudiés. Dans le premier travail, nous avons établi que l'utilisation de manœuvres de recrutement alvéolaire, consistant en l'application transitoire et répétée de hauts niveaux de pression positive, limitait la dégradation de la mécanique ventilatoire mais induisait une hypertension pulmonaire. Une analyse transcriptomique pulmonaire a montré une dysrégulation d'un grand nombre de gènes impliqués dans les principales fonctions endothéliales. Dans le deuxième travail, une déficience en interleukine-6 a été montrée associée à une inflammation et un œdème pulmonaires majorés. Une élévation des résistances pulmonaires totales était aussi observée, prévenue par l'injection d'interleukine-6 recombinante et au moins partiellement attribuable à une dysrégulation de la vasomotricité pulmonaire impliquant la voie des nitric oxide synthases. Dans le troisième travail, nous avons comparé des souris adultes jeunes et d'âge mature et illustré une gravité âge-dépendante, caractérisée par une inflammation systémique et pulmonaire et une fuite alvéolocapillaire accrues, ainsi qu'un dosage bronchoalvéolaire d'angiopoiétine 2 élevé, suggérant une atteinte endothéliale sévère. Nos résultats pourraient contribuer à l'identification de nouvelles voies thérapeutiques ciblant la microvascularisation pulmonaire au cours de l'ARDS. Mots clés: syndrome de détresse respiratoire aigue, ventilation mécanique, hypertension pulmonaire, dysfonction vasculaire pulmonaire, vieillissement, interleukine-6, manœuvre de recrutement. / Study of factors determining the pulmonary vascular dysfunction during acute respiratory distress syndrome.The pathophysiology of the acute respiratory distress syndrome (ARDS) includes a pulmonary vascular dysfunction, which is attributable to thrombosis, endothelial hyperpermeability, dysregulation of the pulmonary vasomotor tone and remodeling. Positive pressure ventilation is an exacerbating factor. The result is an increase in the pulmonary vascular resistances, which lead to an acute pulmonary hypertension and may cause acute cor pulmonale, both associated with an altered prognosis during ARDS. But the factors determining the pulmonary vascular dysfunction are poorly known. A murine model of two hit acute lung injury, combining an orotracheal aspiration of bacterial lipopolysaccharide to a protective mechanical ventilation, with physiological respiratory and invasive hemodynamic monitoring. Three factors which might determine pulmonary vascular dysfunction were studied. In the first work, we established that the use of alveolar recruitment maneuvers, consisting in a transient and repetitive application of high positive pressure level, minimized the alteration of lung mechanics but induced a pulmonary hypertension. A transcriptomic lung analysis showed a dysregulation of many genes involved in main endothelial functions. In the second work, a interleukin-6 deficiency was shown to be associated with higher pulmonary inflammation and edema. An increase in total pulmonary resistances was also observed, but prevented with a human recombinant interleukin-6 treatment and at least partially attributed to a nitric oxide synthase-dependent dysregulation of the pulmonary vasoreactivity. In the third work, we compared young adult and mature adult mice and we observed an age-dependent severity, including a higher systemic and pulmonary inflammation, a higher alveolocapillary leak and a higher bronchoalveolar angiopoietin 2, suggestive for a severe endothelial injury. Our results might contribute to identify new therapeutic pathways targeting pulmonary microvessels during ARDS.Key words: acute respiratory distress syndrome, mechanical ventilation, pulmonary hypertension, pulmonary vascular dysfunction, aging, interleukin-6, recruitment maneuvers.

L'objectif de cette thèse est d'étudier la désynchronisation pariétale en ciné-IRM conventionnelle. La première partie de notre travail a consisté à quantifier les mouvements de la paroi du ventricule gauche du coeur directement à partir de séquences de ciné-IRM standards, de type SSFP avec une synchronisation rétrospective, utilisées pour l'étude de la fonction cardiaque. Les méthodes développées pour mesurer les déplacements dans les images sont basées sur des techniques fréquentielles de flux optique. Ces techniques semblent particulièrement adaptées aux particularités des IRM. Nous montrons en effet leur robustesse en présence de bruit ricien et de variations d'intensité des pixels au cours du temps, variations généralement provoquées par les mouvements du coeur à travers le plan, notamment en coupe petit axe. La seconde partie de notre travail a porté sur l'évaluation de la désynchronisation en ciné-IRM en coupe petit axe. Des courbes d'évolution des déplacements et des vitesses de la paroi au cours du temps ont été obtenues par un suivi de points d'intérêt localisés sur les différents segments du ventricule gauche proches de l'endocarde. Pour calculer les délais entre ces courbes, nous nous sommes appuyés sur les études effectuées en échocardiographie et avons proposé différents paramètres de mesure de la désynchronisation pour l'IRM. Ce travail a fait l'objet d'une étude clinique préliminaire comprenant des coeurs considérés comme normaux suite à l'examen clinique et de coeurs de patients à QRS larges et fins ne présentant pas de cardiopathie ischémique. Les mesures de désynchronisation en IRM cardiaque ont été comparées aux mesures pratiquées en échocardiographie. Les premiers résultats indiquent une corrélation entre les mesures d'échographie et d'IRM. La troisième partie de notre travail a consisté à étudier les mouvements du coeur directement à partir des images brutes des antennes en IRM multicanaux. Les algorithmes de flux optique développés et testés pour ce type d'images ont montré qu'il était possible d'estimer les mouvements myocardiques. Les premiers résultats semblent encourageants. Les résultats de l'étude préliminaire de l'asynchronisme intraventriculaire gauche en IRM sont prometteurs. La ciné-IRM cardiaque pourrait être une alternative à l'échocardiographie notamment pour les patients faiblement échogènes. La validation de cette technique de quantification de l'asynchronisme en IRM est un enjeu important. Une étude plus approfondie est en cours, notamment pour prédire la réponse à la CRT de patients sans cardiopathie ischémique présentant une désynchronisation mécanique à partir des facteurs de mesures en IRM et en échographie. / The aim of this thesis is to study parietal desynchronisation of the left ventricle from conventional cine-MRI. The first part of our work consisted in the quantification of the left ventricle wall motion of the heart directly from conventional retrospective SSFP type cine-MRI sequences used in the study of cardiac function. The developed methods for measuring displacements within the images are frequency-based optical flow methods. These techniques seem to be particularly adapted to MRI specificities. We have demonstrated their robustness in the event of Rician noise and pixel intensity variations as a function of time. These variations are often associated with the through-plane motion of the heart, in particular in the short-axis orientation. The second part of our work concerned the assessment of desynchronisation from short axis cine-MRI. Time-displacement and time-velocity curves of the heart wall were obtained from tracking points of interest localised on the left ventricle segments close to the endocardium. With respect to the quantification of the delay between curves, our work relied on research carried out in the field of echocardiography desynchronisation. Various parameters for the measurement of desynchronisation from cine-MRI were proposed. This work was the subject of a preliminary clinical study including patients considered as normal further based on clinical examination and patients having normal or prolonged QRS duration without ischemic heart disorder. The dyssynchrony measurements from cardiac MRI were compared to measurements obtained with echocardiography. The first results indicate a good correlation between echography and MRI measurements. The third part of our work consisted in studying heart wall motion directly from raw images from multicoil MRI. The developed optical flow algorithms were tested and they showed that it was possible to estimate myocardial movement. Preliminary results are encouraging. The results of the preliminary study of left intraventricular asynchronism from MRI are also promising. Cardiac cine-MRI could be an alternative to echocardiography in the case of weakly echogenic patients. The validation of this quantitative technique for asynchronism from MRI is of major interest. A more detailed study is in progress, in particular to predict the response of CRT (cardiac resynchronisation therapy) of patients without ischemic disorder presenting a mechanical desynchronisation from MRI and echographic parameters.

Dans cette étude, nous abordons l'utilisation de la représentation parcimonieuse et l'apprentissage de dictionnaires pour l'aide au diagnostic dans le contexte de Maladies Cardiovasculaires. Spécifiquement, notre travail se concentre : 1) sur l'évaluation du mouvement des parois du Ventricule Gauche (VG) chez des patients souffrant d'Insuffisance Cardiaque (IC) ; 2) la détection de fibrose chez des patients présentant une Cardiomyopathie Hypertrophique (CMH). Ces types de pathologies sont étudiées par ailleurs en Imagerie par Résonance Magnétique Cardiaque (IRMC).Dans le contexte de l'IC notre contribution porte sur l'évaluation de mouvement du VG dans des séquences cine-IRMC. Nous proposons dans un premier temps, une méthode d'extraction de caractéristiques qui exploite les informations partielles obtenues à partir de toutes les phases cardiaques temporelles et des segments anatomiques, dans une représentation spatio-temporelle en cine-IRM petit axe (SAX). Les représentations proposées exploitent les informations du mouvement des parois du VG sans avoir recours à la segmentation et disposent des informations discriminatoires qui pourraient contribuer à la détection et à la caractérisation de l'asynchronisme cardiaque. L'extraction d'images spatio-temporelles a été proposée permettant la construction de trois nouveaux types de représentations : 1) profils spatio-temporels diamétraux qui montrent l'évolution temporelle de l’épicarde et de l'endocarde en même temps dans deux segments anatomiques opposés du VG, 2) profils spatio-temporels radiaux où le mouvement pariétal est observé pour chaque segment de la cavité du VG et 3) courbes de signal temps-intensité directement des profils spatio-temporels radiaux dans chaque segment anatomique. Des paramètres différents sont alors définis de ces courbes qui reflètent les informations dynamiques de la contraction du VG. Deuxièmement, nous proposons l'utilisation de ces caractéristiques comme des atomes d'entrée dans l'apprentissage de dictionnaires discriminatoires pour classifier le mouvement régional du VG dans les cas normaux ou anormaux. Nous avons proposé une évaluation globale en utilisant le statut global du sujet : Normal/Pathologique, comme l'étiquette de référence des profils spatio-temporels et une évaluation locale en utilisant les informations de déformation locales fournies par l'analyse des images échographiques de référence en clinique (2D-STE). Dans le contexte de la CMH, nous abordons le problème de détection de la fibrose en LGE-IRM-SAX en utilisant une approche de partitionnement de donnés et d'apprentissage de dictionnaires. Dans ce cadre, les caractéristiques extraites d'images de LGE-SAX sont prises comme des atomes d'entrée pour former un classifieur basé sur les codes parcimonieux obtenus avec une approche d'apprentissage de dictionnaires. Une étape de post-traitement permet la délimitation du myocarde et la localisation spatiale de la fibrose par segment anatomique. / This work concerns the use of sparse representation and Dictionary Learning (DL) in order to get insights about the diseased heart in the context of Cardiovascular Diseases (CVDs). Specifically, this work focuses on 1) assessment of Left Ventricle (LV) wall motion in patients with heart failure and 2) fibrosis detection in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). In the context of heart failure (HF) patients, the work focuses on LV wall motion analysis in cardiac cine-MRI. The first contribution in this topic is a feature extraction method that exploits the partial information obtained from all temporal cardiac phases and anatomical segments in a spatio-temporal representation from sequences cine-MRI in short-axis view. These features correspond to spatio-temporal profiles in different anatomical segments of the LV. The proposed representations exploit information of the LV wall motion without segmentation needs. Three representations are proposed : 1) diametrical spatio-temporal profiles where radial motions of LV’s walls are observed at the same time in opposite anatomical segments 2) radial spatiotemporal profiles where motion of LV’s walls is observed for each segment of the LV cavity and 3) quantitative parameters extracted from the radial spatio-temporal profiles. A second contribution involves the use of these features as input atoms in the training of discriminative dictionaries to classify normal or abnormal regional LV motion. We propose two levels of evaluation, a first one where the global status of the subject (normal/pathologic) is used as ground truth to label the proposed spatio-temporal representations, and a second one where local strain information obtained from 2D Speckle Tracking Echocardiography (STE), is taken as ground truth to label the proposed features, where a profile is classified as normal or abnormal (akinetic or hypokinetic cases). In the context of Hypertrophic cardiomyopathy (HCM), we address the problem of fibrosis detection in Late Gadolinium Enhanced LGE-Short axis (SAX) images by using a sparse-based clustering approach and DL. In this framework, random image patches are taken as input atoms in order to train a classifier based on the sparse coefficients obtained with a DL approach based on kernels. For a new test LG-SAX image, the label of each pixel is predicted by using the trained classifier allowing the detection of fibrosis. A subsequent postprocessing step allows the spatial localization of fibrosis that is represented according to the American Heart Association (AHA) 17-segment model and a quantification of fibrosis in the LV myocardium.

Srdeční poruchy, jejichž příkladem je ischemie myokardu, infarkt, hypertrofie levé komory a myokarditida, jsou v experimentální kardiologii obvykle studovány na modelu izolovaného srdce. Kritéria pro detekci srdečních poruch však nejsou pro zvířecí modely standardizována, což komplikuje srovnání a interpretaci výsledků různých experimentálních studií. Obzvlášť složitá situace nastává při současném výskytu několika patologických jevů, jejichž vzájemná součinnost komplikuje rozpoznání jejich individuálních účinků. Korektní posouzení stavu srdce vyžaduje také zohlednění mnoha faktorů spojených s akvizicí dat. Tato práce je věnována kvantitativnímu hodnocení elektrofyziologických změn způsobených globální ischemií myokardu. Vliv ischemie byl hodnocen pro fyziologická srdce a srdce se zvětšenou levou komorou a dále pro srdce nabarvená napěťově-citlivým barvivem di-4-ANEPPS. Přestože jsou oba fenomény často zastoupeny v animálních studiích, nebyl dosud popsán jejich vliv na manifestaci ischemie v elektrogramech (EG), ani nebyl kvantifikován jejich vliv na přesnost detekčních algoritmů pro identifikaci ischemie. Práce shrnuje kvantitativní změny srdeční funkce vyvolané ischemií (v normálních podmínkách, při hypertrofii levé komory, a při administraci barviva) založené na hodnocení EG a VKG parametrů. Dále práce obsahuje rozbor důležitých aspektů akvizice záznamů, jako je umístění snímacích elektrod, způsob výpočtu deskriptorů z EG a VKG (s použitím výsledků manuálního rozměření záznamů, nebo bez něj) a identifikace okamžiku vývoje ischemie v preparátu. Nedílnou součást práce tvoří návrh, realizace a ověření metod pro automatickou detekci ischemie v experimentálních záznamech. Výsledky práce dokazují, že dosažení opakovatelných a věrohodných výsledků je podmíněno zohledněním všech výše uvedených faktorů souvisejících jak se stavem srdce, tak s metodikou záznamu a analýzy dat.

Echocardiography examination is an important and familiar method for heart`s examination. Echocardiography is used to assess the function of the heart during to check the heart disease. In an echocardiography examination, the heart´s flow rates, contractility (pumping capacity), wall thickness, and inner diameter can be examined. All these examinations are done with the help of evolution of the ultrasonic waves that the ultrasonic transducer sends out and receives. The transducer consists of piezoelectric crystals that can both transmit and receive ultrasonic waves with frequencies exceeding 20 kHz. The purpose of the study is to compare the measurement of the left ventricular ejection fraction (LVEF) between an experienced biomedical scientist (BMA) and a student. In addition to see how the image quality affects the result. The measurement was performed by using the Simpson method. The result was analyzed by using with a static method. The results were analyzed by using a paired t-test to see if there is any significant difference between the performance of a BMA and a student. The measurement was performed on apical 4-chamber and apical 2-chamber image. The study included 30 patients, both heart -healthy and cardiac patients of the genders. The result showed that there is a significant difference in the performance of LVEF- measurements between BMA and student, with lower values measured by the student. / Ekokardiografiundersökning är en viktig och vanlig metod vid undersökning av hjärtat. Ekokardiografi används för att bedöma hjärtats funktion vid utredning av hjärtsjukdomar. Vid en ekokardiografiundersökning kan hjärtats flödeshastigheter, kontraktilitet (pumpförmåga), väggtjocklek, och innerdiameter undersökas. Alla dessa undersökningar görs med hjälp av tolkning av ultraljudsvågorna som ultraljudsgivaren skickar ut och tar emot. Givaren består av piezoelektriska kristaller som kan både sända och tar emot ultraljudsvågor med frekvens på över 20 kHz. Syftet med denna studie är att jämföra mätningen av den vänstra ventrikulära ejektionsfraktion (LVEF) mellan en erfaren biomedicinsk analytiker (BMA) och en student samt att se hur bildkvalitén påverkar resultatet. Mätningen utfördes med Simpsons- metoden. Resultatet analyserades med hjälp av en statistisk metod. Resultatet analyserades med hjälp av parat t-test för att se om det finns någon signifikant skillnad mellan utförandet av en BMA och en student. Mätningen utfördes på apikala 4-kammarbilder och apikala 2-kammarblider. Studien inkluderade 30 patienter, både hjärtfriska och hjärtsjuka patienter av både könen. Resultatet visade att det finns en signifikant skillnad i utförande av LVEF- mätningar mellan BMA och student, med lägre uppmätta värden av studenten.

Introduktion: Vänsterkammarens ejektionsfraktion (VKEF) är ett central mått på systolisk funktion i vänster kammare och är en av de mest betydelsefulla parametrar vid ekokardiografiska undersökningar. Idag är Simpson biplan metoden den mest använda metoden för bestämning av ejektionsfraktionen. Vid ekokardiografiska undersökningar sänder givaren med piezoelektriska kristaller ut ultraljudsvågor med en frekvens över 20 000 Hz. Ljudvågorna som skickas ut i kroppen reflekteras och sedan återvänder de till givaren för att skapa en bild. Denna studie jämför den tvådimensionella (2D) ultraljudsmetoden Simpsons biplan med Philips Heart Model som är en automatiserad tredimensionella (3D) funktion för bedömning av VKEF.  Material och metod: I studien inkluderades 31 hjärtfriska försökspersoner mellan åldrarna 21-64. Det samlades in bilder på apikala 4- och 2 kammarbilder från alla försökspersoner där Simpsons biplan metoden användes för att beräkna ejektionsfraktion. Apikala 4-kammarbilder samlades in för att beräkna ejektionsfraktionen med Philips Heart Model 3D funktion.  Resultat: Resultatet från denna studie visade att det inte föreligger någon signifikant skillnad mellan Simpsons biplan metoden och Philips Heart Model metoden för bestämning av ejektionsfraktion. Båda metoderna visade likvärdiga mätresultat.  Diskussion: Philips Heart Model metoden är en relativ ny funktion som använder sig av artificiell intelligens för att analysera 3D bilder. Philips Heart Model metoden är en säker funktion att använda då de flesta studier bevisar likvärdiga och säkra mätresultat i jämförelse med andra metoder.  Konklusion: Enligt denna studie ger Philips Heart Model funktionen likvärdiga mätresultat av vänsterkammarens ejektionsfraktion i jämförelse med Simpsons biplan. / Introduction: Simpson’s biplane method is the most used method for determining the left ventricular ejection fraction (LVEF) in echocardiographic examinations. Ejection fraction is a central measurement of the heart's global systolic function. The probe with piezoelectric crystals emits ultrasound waves with a frequency above 20,000 Hz. The sound waves that are sent out into the body are reflected and then return to the probe to create an image. This study compares the two-dimensional (2D) ultrasound Simpson's biplane method with the Philips Heart Model method, which is an automated three-dimensional (3D) function for assessment of LVEF.                                                                                                                          Material and method: 31 subjects with no recorded heart pathologies between the ages of 21-64 were included in the study. Apical 4- and 2-chamber images were collected from the test subjects, where the Simpson's biplane method was applied to calculate the ejection fraction. 2D apical 4-chamber images were collected to convert to 3D and used to calculate the ejection fraction with the Philips Heart Model.    Results: The results of this study showed that there is no significant difference between the Simpson’s biplane method and the Philips Heart Model method for determining ejection fraction.    Discussion: The Philips Heart Model method is a relatively new feature that uses artificial intelligence to analyze 3D images. The Philips Heart Model method is a reliable feature to use as most studies have proven similar and reliable measurements when comparing it with other methods for determining LVEF.    Conclusion: According to this study, the Philips Heart Model feature provides equivalent measurements in comparison with the manual method Simpson's biplane.

No description available.

Chaque année, environ 1 à 1,25 million d’individus subiront une chirurgie cardiaque. [1] Environ 36 000 chirurgies cardiaques sont effectuées au Canada et 8000 procédures au Québec (http://www.ccs.ca). Le vieillissement de la population aura pour conséquence que la chirurgie cardiaque sera offerte à des patients de plus en plus à risque de complications, principalement en raison d’une co-morbidité plus importante, d’un risque de maladie coronarienne plus élevée, [2] d’une réserve physiologique réduite et par conséquent un risque plus élevé de mortalité à la suite d’une chirurgie cardiaque. L’une des complications significatives à la suite d’une chirurgie cardiaque est le sevrage difficile de la circulation extracorporelle. Ce dernier inclut la période au début du sevrage de la circulation extracorporelle et s’étend jusqu’au départ du patient de la salle d’opération. Lorsque le sevrage de la circulation extracorporelle est associé à une défaillance ventriculaire droite, la mortalité sera de 44 % à 86 %. [3-7] Par conséquent le diagnostic, l’identification des facteurs de risque, la compréhension du mécanisme, la prévention et le traitement du sevrage difficile de la circulation extracorporelle seront d’une importance majeure dans la sélection et la prise en charge des patients devant subir une chirurgie cardiaque. Les hypothèses de cette thèse sont les suivantes : 1) le sevrage difficile de la circulation extracorporelle est un facteur indépendant de mortalité et de morbidité, 2) le mécanisme du sevrage difficile de la circulation extracorporelle peut être approché d’une façon systématique, 3) la milrinone administrée par inhalation représente une alternative préventive et thérapeutique chez le patient à risque d’un sevrage difficile de la circulation extracorporelle après la chirurgie cardiaque. / Every year, 1 million to 1.25 million patients worldwide undergo cardiac surgery. [1] Up to 36,000 cardiac surgeries are performed each year in Canada and close to 8000 in Quebec (http://www.ccs.ca). Because of the aging of the population, cardiac surgery will increasingly be offered to patients at a higher risk of complications. Indeed, elderly patients have increased co-morbidities, and aging is also a significant risk factor in the prevalence of coronary artery disease. [2] The consequence is a reduced physiologic reserve, hence an increased risk of mortality. These issues will have a significant impact on future healthcare costs, because our population undergoing cardiac surgery will be older and more likely to develop postoperative complications. One of the most dreaded complications in cardiac surgery is difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB). The definition of difficult separation from CPB includes the time period from when CPB is initiated and until the patient leaves the operating room. When separation from CPB is associated with right ventricular failure, the mortality rate will range from 44% to 86%. [3-7] Therefore the diagnosis, the preoperative prediction, the mechanism, prevention and treatment of difficult separation from CPB will be crucial in order to improve the selection and care of patients and to prevent complications for this high-risk patient population. The hypotheses of this thesis are the following: 1) difficult separation from CPB is an independent factor of morbidity and mortality, 2) the mechanism of difficult separation from CPB can be understood through a systematic approach, 3) inhaled milrinone is a preventive and therapeutic approach in the patient at risk for difficult weaning from CPB after cardiac surgery.

Recent advances in deep learning have greatly improved the ability to generate analysis models from medical images. In particular, great attention is focused on quickly generating models of the left ventricle from cardiac magnetic resonance imaging (cMRI) to improve the diagnosis and prognosis of millions of patients. However, even state-of-the-art frameworks present challenges, such as discontinuities of the cardiac tissue and excessive jaggedness along the myocardial walls. These geometrical features are often anatomically incorrect and may lead to unrealistic results once the geometrical models are employed in computational analyses. In this research, we propose an end-to-end pipeline for a subject-specific model of the heart's left ventricle from Cine cMRI. Our novel pipeline incorporates the uncertainty originating from the segmentation methods in the estimation of cardiac indices, such as ejection fraction, myocardial volume changes, and global radial and longitudinal strain, during the cardiac cycle. First, we propose an anatomically-guided deep learning model to overcome the common segmentation challenges while preserving the advantages of state-of-the-art frameworks, such as computational efficiency, robustness, and abstraction capabilities. Our anatomically-guided neural networks include a B-spline head, which acts as a regularization layer during training. In addition, the introduction of the B-spline head contributes to achieving a robust uncertainty quantification of the left ventricle inner and outer walls. We validate our approach using human short-axis (SA) cMRI slices and later apply transfer learning to verify its generalization capabilities in swine long-axis (LA) cMRI slices. Finally, we use the SA and LA contours to build a Gaussian Process (GP) model to create inner and outer walls 3D surfaces, which are then used to compute global indices of cardiac functions. Our results show that the proposed pipeline generates anatomically consistent geometries while also providing a robust tool for quantifying uncertainty in the geometry and the derived cardiac indices.

réalisé en cotutelle avec le Dr. Marie Kmita et Dr. Marco Horb / Chez l’humain, les maladies congénitales cardiaques (MCC) sont présentes chez 3-4% des nouveaux nés et sont une cause importante de mortalité infantile et de morbidité dans le monde. La majorité des MCCs implique les valves et les septums, qui proviennent des cellules endocardiques. Les valves aortiques bicuspides (VAB) sont la MCC la plus fréquente chez l’humain, avec un taux estimé de 1-2% dans la population. Cependant, les gènes et les mécanismes moléculaires qui causent cette malformation demeurent obscures. Le facteur de transcription GATA5 est exprimé dans les cellules et les coussins endocardiques de façon transitoire durant la septation et la formation des compartiments cardiaques. Chez le poisson zèbre, des mutations dans le gène Gata5 causent des malformations cardiaques sévères incluant l’absence de cellules endocardiques. In vitro, l’inhibition de Gata5 bloque la différentiation endocardique. Ces études suggéraient donc un rôle important de GATA5 dans la formation du cœur. Dans le cadre de ce projet de doctorat, nous avons analysé le rôle de GATA5 dans le développement du cœur en produisant des lignées de souris chez lesquelles le gène Gata5 était inactif soit dans toutes les cellules ou uniquement dans les cellules endocardiques. Les souris possédant 2 allèles mutées du gène Gata5 étaient viables mais plus de 26% des souris Gata5-/- ont développé des VABs. Par ailleurs, une incidence similaire de VABs a été obtenue chez les souris ayant une délétion spécifique de Gata5 des cellules endocardiques, obtenue en croisant les souris Gata5WT/Flox avec les souris transgéniques Tie2-Cre. Sur le plan mécanistique, une réduction significative de JAG1, un corécepteur pour Notch1, ainsi qu’une augmentation marquée de Rbj un répresseur de cette voie, ont été détectés chez les souris Gata5-/- et Tie2- cre+;Gata5Flox/Flox, suggérant qu’une dérégulation de la voie Notch dans les cellules endocardiques puisse être la cause des VABs. Ces résultats démontrent l’importance de GATA5 pour le développement endocardique et la formation de la valve aortique. De plus, ils identifient GATA5 comme gène candidat de MCCs chez l’humain. Environ 12-14% des MCCs sont causés par le développement anormal de la voie de chasse, menant aux malformations telles que la transposition des grandes artères, la tétralogie de Fallot ou le syndrome du ventricule droit à double issue. Des mutations dans Gata4 et Gata6 sont associés à des défauts de la voie de chasse, dans plusieurs espèces incluant l’humain. Nous avons examiné si GATA5 interagit avec GATA4 ou GATA6 dans le développement de la voie de chasse. Alors que les souris hétérozygotes pour Gata5, Gata4 ou Gata6 ont des défauts cardiaques subtiles et sont viables, les embryons Gata4+/-Gata5+/- et Gata5+/-Gata6+/- démontrent une létalité embryonnaire et périnatale due à des défauts cardiaques, tel qu’un ventricule droit à double issue et des défauts de septation ventriculaire. Ces résultats indiquent l'importance des interactions génétiques entre GATA5 et les autres facteurs GATA pour la rotation et l’alignement de la voie de chasse au cours du développement cardiaque et soulèvent la possibilité que des changements subtiles de l'activité de 2 facteurs GATA puissent mener à des MCCs chez l'humain. / Congenital heart defect (CHD) in humans occur in 3-4% of live birth and is a major cause of infant mortality and morbidity in the world. The majority of CHD involves the valves and septa, which originate from endocardial cells. Bicuspid aortic valve (BAV) is the most common CHD in humans with an estimated rate of 1-2% in the population. However, very few genes have been linked to this defect and the mechanisms underlying BAV formation remain undefined. GATA5, a member of the GATA family of transcription factors, is expressed in a spatial and temporal manner in the developing heart where it is predominantly found in endocardial cells and endocardial cushions (ECs) of the outflow tract (OFT) and atrioventricular canal between E9.5-E12.5 in the mouse. Mutations in the Gata5 gene in zebrafish (faust mutants) cause cardia bifida and lead to endocardial cell depletion. In vitro studies using antisense mRNA against Gata5 revealed a critical role for this gene in differentiation of endocardial cells. In the context of the present doctoral research project, we investigated the role of GATA5 in mammalian heart development by generating a mouse line with a null Gata5 allele. Gata5 null mice are viable but over 26% of them developed BAVs. Endocardial specific deletion of Gata5 obtained by crossing mice with floxed (Flox) Gata5 alleles with Tie2-cre transgenic mice resulted in a similar incidence of BAVs. RNA profiling revealed that Jag-1, a co-receptor for Notch1, is significantly downregulated in both Gata5 null and Tie2-cre+;Gata5Flox/Flox mice, suggesting that disruption of Notch signaling in endocardial cells may be the underlying mechanism of disease. These findings reveal an important function for GATA5 in endocardial cell development and aortic valve formation and identify GATA5 as an important candidate CHD causing gene. Abnormal development of the OFT accounts for about 12-14% of all CHDs, leading to malformations such as persistent truncus arteriosus (PTA), tetralogy of Fallot (TOF), double outlet right ventricle (DORV) and transposition of the great arteries (TGA). Both GATA4 and GATA6 play important role in OFT development. We tested whether GATA5 might interact genetically with GATA4 and GATA6 for proper heart morphogenesis. We found that, whereas mice lacking a single copy of Gata5, Gata4 or Gata6 have subtle cardiac defects, the Gata4+/-Gata5+/- and Gata5+/-Gata6+/- mutant embryos show embryonic and perinatal lethality due to severe heart defects, including double outlet right ventricle and ventricular septal defects. These findings reveal the importance of genetic interactions between GATA5 and the other cardiac GATA factors in the normal rotation and patterning of the OFT during heart development in vivo. The results raise the possibility that subtle alterations in the level or activity of 2 cardiac GATA factors might lead to congenital heart disease in human.