Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2001. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 206-224).

Thesis (M.Phil.) - University of Queensland, 2005. / Includes bibliography.

Heart failure (HF) following myocardial infarction (MI) is the leading cause of mortality and morbidity worldwide. Existing medical and interventional therapies can only reduce the cardiomyocytes (CMs) lost during MI. They are unable to replenish the permanent loss of CMs and this contributes to progressive pathological left ventricular (LV) remodeling and HF. Cell-based therapies using adult stem cells or embryonic stem cells (ESCs) and their cardiac derivatives have frequently been explored as a potential therapeutic approach to restore cardiac function in HF. The objectives of this thesis are to evaluate the efficacy and safety of different approaches of stem cell based therapy to improve cardiac function using small and large animal MI models. In Chapter 3, we studied the functional consequences of direct intramyocardial transplantation of ESCs and ESC-derived cardiomyocytes (ESC-CMs) in a murine model of acute MI. LV ejection fraction (LVEF) and maximal positive or negative pressure derivative (dP/dt) improved 4 weeks after transplantation of either ESCs or ESC-CMs. Nevertheless there was a higher incidence of inducible ventricular tachyarrhythmia (VT) and higher mortality in animals transplanted with ESC-CMs than those with ESCs. At a single cell level, ESC-CMs exhibited immature electrophysiological properties such as depolarized resting membrane potential (RMP), longer action potential duration (APD) and automaticity. In Chapter 4, we tested the hypothesis that genetic modification of these immature electrophysiological properties of ESC-CMs by overexpression of Kir2.1 gene encoding the ion channels for IK1, may alleviate the pro-arrhythmic risk. In this study, Kir2.1 channels expression could be controlled with the administration of doxycycline (DOX). The DOX-treated ESC-CMs were more mature with hyperpolarized RMP and shorter APD than their counterparts without DOX treatment. A similar improvement in LV systolic function was observed 4 weeks after both DOX treated and untreated ESCCMs transplantation, although those animals transplanted with DOX-treated ESC-CMs had a significantly lower incidence of spontaneous and inducible VT. Histological analysis in both studies suggested that the major mechanisms of improvement in cardiac function were related to angiogenesis and low apoptosis rate of native cardiomyocytes mediated via paracrine effects. Importantly, very limited retention of ESC-CMs was observed 4 weeks after transplantation. Cell-based patches that use different bioengineering techniques have been proposed to improve cell retention and survival following transplantation. In Chapter 5, the efficacy of a passive epicardial patch was tested in a chronic large animal MI model with HF created with catheter-based coronary embolization. The implantation of an epicardical patch over the infarcted LV region was performed 8 weeks after MI in pigs with impaired LVEF. At week 20, pigs implanted with epicardical patches had significantly thicker LV wall thickness at the infarction sites, smaller LV dilation and better LV systolic function compared with control animals. The expression of MMP-9 was significant lower in the epicardical patch group at the peri-infarct zones. These findings suggested that a passive epicardial patch can improve LV function in HF and provides important proof-of-principle data to support its use as a platform for delivery of cell-based therapies after MI. / published_or_final_version / Medicine / Doctoral / Doctor of Philosophy

Thesis (M.Sc.)--York University, 2006. Graduate Programme in Biology. / Typescript. Includes bibliographical references. Also available on the Internet. MODE OF ACCESS via web browser by entering the following URL: http://gateway.proquest.com/openurl?url_ver=Z39.88-2004&res_dat=xri:pqdiss&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:dissertation&rft_dat=xri:pqdiss:MR19720

Dissertation (Ph.D.)--Auburn University, 2009. / Abstract. Vita. Includes bibliographic references (p.94-115).

Thesis (Ph.D)--Biomedical Engineering, Georgia Institute of Technology, 2009. / Committee Chair: Yoganathan, Ajit; Committee Member: Fogel, Mark; Committee Member: Kanter, Kirk; Committee Member: Oshinski, John; Committee Member: Skrinjar, Oskar. Part of the SMARTech Electronic Thesis and Dissertation Collection.

Submitted by Cláudio Spínola Najas (cnajas@gmail.com) on 2018-04-06T20:30:16Z No. of bitstreams: 1 TESE Nova corrigida 2018.pdf: 1836496 bytes, checksum: 5754878942303c31e60421d7ee692e04 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2018-04-06T20:47:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 najas_cs_dr_bot.pdf: 1836496 bytes, checksum: 5754878942303c31e60421d7ee692e04 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-06T20:47:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 najas_cs_dr_bot.pdf: 1836496 bytes, checksum: 5754878942303c31e60421d7ee692e04 (MD5) Previous issue date: 2017-08-28 / O infarto agudo do miocárdio (IAM) é responsável por grande número de hospitalizações e óbitos em todo o mundo. Nos últimos anos, outro fator que vem ganhando destaque na literatura como preditor de má evolução após o IAM é a remodelação ventricular. Na fase aguda do infarto, há desintegração do colágeno interfibrilar. A perda desse tecido de sustentação torna a região mais propensa à distensão e, consequentemente, mais susceptível às deformações, denominada de expansão do infarto. Na fase crônica estudos revelam que a reversão da dilatação, por outro lado, pode ocorrer entre 30 e 60% dos pacientes estando associada à melhora na evolução. Diversos estudos têm demonstrado que medicamentos ou procedimentos que modificam a remodelação ventricular, prevenindo ou retardando a dilatação cardíaca, estão associadas à melhor evolução dos pacientes como a remodelação cardíaca reversa. Outro fator importante é a força de preensão palmar no IAM, diversos estudos mostram que a força do músculo esquelético, se altera em associação com eventos cardíacos, já a composição corporal demonstra que em indivíduos portadores de maior peso magro, tem significativamente maior força que os indivíduos portadores de menor peso magro. No entanto os resultados demonstram a correlação entre peso magro e percentual de gordura pode indicar uma melhor ou pior condição para realizar o esforço isométrico de preensão manual. Objetivo: Avaliar a força da musculatura esquelética e a composição corporal como preditoras de remodelação ventricular, remodelação reversa e disfunção ventricular após o infarto agudo do miocárdio de parede anterior. Metodologia: A análise da força muscular esquelética foi obtida pela técnica de Handgrip, feita por meio de aparelho específico, Hand Dinamometer T-18. Todas as medidas realizadas na mão não dominante, com o paciente sentado, e o cotovelo apoiado na cama. Foi utilizado o método de impedância bioelétrica para a avaliação da composição corporal, principalmente quanto ao volume e percentual de água. Para a remodelação cardíaca, foi realizado o ecocardiograma para avaliar a parede anterior do ventrículo esquerdo. Todas as análises foram realizadas entre o 3º e 5º dia após o infarto. A estatística foi analisada por meio do teste do χ2, o teste t de Student, o teste de Mann-Whitney, considerando nível de significância adotado de 5% para todos os testes. Resultados: Em relação a força muscular e composição corporal, não foram detectadas diferenças significativas entre os grupos avaliados para remodelação cardíaca e disfunção com fração de ejeção ˂ 50% (p ˃ 0,05). Resultados semelhantes foram observados na remodelação cardíaca reversa que também não foram encontradas diferenças significativas para os parâmetros de força muscular e composição corporal (p ˃ 0,05). Para as análises de regressão multivariada, o percentual de massa magra mostrou-se como preditora para a remodelação cardíaca reversa quando ajustado por sexo, idade e enzimas CK-MB ( OR= 0,876; p= 0,019 ), assim como o percentual de gordura ajustados para as mesmas variáveis ( OR= 1,145; p= 0,027 ). / Abstract: Acute myocardial infarction (AMI) is responsible for large numbers of hospitalizations and deaths worldwide. In recent years, another factor that has been gaining prominence in the literature as a predictor of poor evolution after AMI is ventricular remodeling. In the acute phase of infarction, there is disintegration of the interfibrillar collagen. The loss of this supporting tissue makes the region more prone to distention and, consequently, more susceptible to deformation, termed infarct expansion. On the other hand, in the chronic phase, studies reveal that the reversal of dilation can occur in between 30 and 60% of patients, being associated with improvement in evolution. Several studies have shown that medications or procedures that modify ventricular remodeling, preventing or delaying cardiac dilatation, such as reverse cardiac remodeling, are associated with better evolution of patients. Another important factor in AMI is the palmar grip strength; several studies show that skeletal muscle strength changes in association with cardiac events, whereas body composition demonstrates that individuals with higher lean weight present significantly greater strength than individuals with lower lean weight. However, results demonstrate that the correlation between lean weight and fat percentage may indicate a better or worse condition to perform the isometric handgrip effort. Objective: To evaluate skeletal muscle strength and body composition as predictors of ventricular remodeling, reverse remodeling, and ventricular dysfunction after acute myocardial infarction of the anterior wall. Methodology: Analysis of skeletal muscle strength was obtained through the Handgrip technique, carried out by means of a specific device, the Hand Dinamometer T-18. All measurements were taken on the non-dominant hand, with the patient seated, and the elbow resting on the bed. The bioelectrical impedance method was used to evaluate body composition, principally regarding the volume and percentage of water. For cardiac remodeling, an echocardiogram was performed to evaluate the left ventricular anterior wall. All analyzes were performed between the 3rd and 5th day after the infarction. The statistics were analyzed using the χ2 test, the Student t test, and the Mann-Whitney test, considering a significance level of 5% for all tests. Results: Regarding muscle strength and body composition, no significant differences were detected between the evaluated groups for cardiac remodeling or dysfunction, with ejection fraction ˂ 50% (p ˃ 0.05). Similar results were observed in the reverse cardiac remodeling, also with no significant differences found for the parameters muscle strength and body composition (p ˃ 0.05). For the multivariate regression analyzes, the percentage of lean mass was shown to be a predictor for reverse cardiac remodeling when adjusted by sex, age, and CK-MB enzymes (OR = 0.876, p = 0.019), as well as the percentage of fat adjusted for the same variables (OR = 1.145, p = 0.027).

Orientador: Leonardo Antonio Mamede Zornoff / Resumo: O infarto agudo do miocárdio (IAM) é responsável por grande número de hospitalizações e óbitos em todo o mundo. Nos últimos anos, outro fator que vem ganhando destaque na literatura como preditor de má evolução após o IAM é a remodelação ventricular. Na fase aguda do infarto, há desintegração do colágeno interfibrilar. A perda desse tecido de sustentação torna a região mais propensa à distensão e, consequentemente, mais susceptível às deformações, denominada de expansão do infarto. Na fase crônica estudos revelam que a reversão da dilatação, por outro lado, pode ocorrer entre 30 e 60% dos pacientes estando associada à melhora na evolução. Diversos estudos têm demonstrado que medicamentos ou procedimentos que modificam a remodelação ventricular, prevenindo ou retardando a dilatação cardíaca, estão associadas à melhor evolução dos pacientes como a remodelação cardíaca reversa. Outro fator importante é a força de preensão palmar no IAM, diversos estudos mostram que a força do músculo esquelético, se altera em associação com eventos cardíacos, já a composição corporal demonstra que em indivíduos portadores de maior peso magro, tem significativamente maior força que os indivíduos portadores de menor peso magro. No entanto os resultados demonstram a correlação entre peso magro e percentual de gordura pode indicar uma melhor ou pior condição para realizar o esforço isométrico de preensão manual. Objetivo: Avaliar a força da musculatura esquelética e a composição corporal como predit... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Abstract: Acute myocardial infarction (AMI) is responsible for large numbers of hospitalizations and deaths worldwide. In recent years, another factor that has been gaining prominence in the literature as a predictor of poor evolution after AMI is ventricular remodeling. In the acute phase of infarction, there is disintegration of the interfibrillar collagen. The loss of this supporting tissue makes the region more prone to distention and, consequently, more susceptible to deformation, termed infarct expansion. On the other hand, in the chronic phase, studies reveal that the reversal of dilation can occur in between 30 and 60% of patients, being associated with improvement in evolution. Several studies have shown that medications or procedures that modify ventricular remodeling, preventing or delaying cardiac dilatation, such as reverse cardiac remodeling, are associated with better evolution of patients. Another important factor in AMI is the palmar grip strength; several studies show that skeletal muscle strength changes in association with cardiac events, whereas body composition demonstrates that individuals with higher lean weight present significantly greater strength than individuals with lower lean weight. However, results demonstrate that the correlation between lean weight and fat percentage may indicate a better or worse condition to perform the isometric handgrip effort. Objective: To evaluate skeletal muscle strength and body composition as predictors of ventricu... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2015-12-10T14:23:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-25. Added 1 bitstream(s) on 2015-12-10T14:29:25Z : No. of bitstreams: 1 000854265.pdf: 812368 bytes, checksum: 8a0ebd64db2cec7bafbf3763d7568078 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O ácido retinóico (AR) é um metabólito bioativo da vitamina A que tem sua origem no retinol. Este composto pode ser encontrado na forma de alguns isômeros como o 9-cis-AR e Todo-Trans-AR (ATRA). Eles possuem receptores específicos (RXR e RAR respectivamente) e agem na ativação ou na repressão da transcrição de genes alvos dentro do núcleo celular. No caso do ATRA, quando utilizado como suplemento, promove remodelação cardíaca. O exercício físico (EF) por sua vez provoca alterações cardíacas classificadas como fisiológicas, melhora a função e modifica estruturas para se adequar às exigências hemodinâmicas da quebra da homeostase. No nosso protocolo avaliamos a influência do exercício físico sobre as alterações no coração de ratos Wistar machos submetidos à suplementação com AR. Para isso, analisamos os efeitos dos tratamentos no coração através do ecocardiograma, estudo do coração isolado, peso do coração e estudo histopatológico. Essas análises são capazes de caracterizar o processo de remodelação cardiaca detectando alterações funcionais, quantidade de colágeno, hipertrofia ventricular elucidando situações fisiológicas ou patológicas. Nossos resultados monstraram que os animais tratados com AR apresentaram menores valores de diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo ajustado pelo peso, associado com menor índice de massa do ventrículo esquerdo. Em relação aos dados funcionais, obtidos no estudo do coração isolado, a associação de AR com EF induziu menores valores da pressão sistólica, derivada positiva e derivada negativa da pressão. Portanto, podemos concluir que a associação do AR com o EF atenuou a hipertrofia cardíaca e resultou em efeitos deletérios nas funções sistólica e diastólica de ratos / The Retinoic Acid (RA) is a bioactive metabolite of Vitamin A that has its origin in Retinol. The AR can be found in some form of isomers such as 9-cis RA and all-trans-RA (ATRA). They bind to specific receptors (RAR and RXR respectively) and act by activating or repressing the transcription of target genes within the cell nucleus. In the case of ATRA when used as a supplement promotes cardiac remodeling. Physical Exercise (PE) in turn causes cardiac abnormalities classified as physiological and improves function and modify structures to suit the requirements of hemodynamic homeostasis break. PE and RA together can elucidate physiological situations at an early stage. In our protocol we evaluate the influence of exercise on changes in the heart of male Wistar rats treated with RA. For this, we analyzed the effects of the treatments in the heart by echocardiography, the study of the isolated heart, heart weight and histopathology. These analyzes are able to characterize the cardiac remodeling process detecting functional changes, collagen and ventricular hypertrophy elucidating physiological or pathological conditions. Our results showed that animals treated with AR had lower left ventricular end-diastolic diameter adjusted for weight, and low mass index of the left ventricle. Regarding the functional data, the RA association with exercise induced lower systolic pressure, derived positive and negative derivative of pressure. Therefore we can conclude that the association of AR with EF attenuated cardiac hypertrophy and resulted in deleterious effects on systolic and diastolic functions in rats

Orientador: Leonardo Antonio Mamede Zornoff / Coorientador: Paula Schmidt Azevedo Gaiolla / Banca: Marcos Ferreira Miniccci / Banca: Gustavo Ribeiro da Mota / Resumo: O ácido retinóico (AR) é um metabólito bioativo da vitamina A que tem sua origem no retinol. Este composto pode ser encontrado na forma de alguns isômeros como o 9-cis-AR e Todo-Trans-AR (ATRA). Eles possuem receptores específicos (RXR e RAR respectivamente) e agem na ativação ou na repressão da transcrição de genes alvos dentro do núcleo celular. No caso do ATRA, quando utilizado como suplemento, promove remodelação cardíaca. O exercício físico (EF) por sua vez provoca alterações cardíacas classificadas como fisiológicas, melhora a função e modifica estruturas para se adequar às exigências hemodinâmicas da quebra da homeostase. No nosso protocolo avaliamos a influência do exercício físico sobre as alterações no coração de ratos Wistar machos submetidos à suplementação com AR. Para isso, analisamos os efeitos dos tratamentos no coração através do ecocardiograma, estudo do coração isolado, peso do coração e estudo histopatológico. Essas análises são capazes de caracterizar o processo de remodelação cardiaca detectando alterações funcionais, quantidade de colágeno, hipertrofia ventricular elucidando situações fisiológicas ou patológicas. Nossos resultados monstraram que os animais tratados com AR apresentaram menores valores de diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo ajustado pelo peso, associado com menor índice de massa do ventrículo esquerdo. Em relação aos dados funcionais, obtidos no estudo do coração isolado, a associação de AR com EF induziu menores valores da pressão sistólica, derivada positiva e derivada negativa da pressão. Portanto, podemos concluir que a associação do AR com o EF atenuou a hipertrofia cardíaca e resultou em efeitos deletérios nas funções sistólica e diastólica de ratos / Abstract: The Retinoic Acid (RA) is a bioactive metabolite of Vitamin A that has its origin in Retinol. The AR can be found in some form of isomers such as 9-cis RA and all-trans-RA (ATRA). They bind to specific receptors (RAR and RXR respectively) and act by activating or repressing the transcription of target genes within the cell nucleus. In the case of ATRA when used as a supplement promotes cardiac remodeling. Physical Exercise (PE) in turn causes cardiac abnormalities classified as physiological and improves function and modify structures to suit the requirements of hemodynamic homeostasis break. PE and RA together can elucidate physiological situations at an early stage. In our protocol we evaluate the influence of exercise on changes in the heart of male Wistar rats treated with RA. For this, we analyzed the effects of the treatments in the heart by echocardiography, the study of the isolated heart, heart weight and histopathology. These analyzes are able to characterize the cardiac remodeling process detecting functional changes, collagen and ventricular hypertrophy elucidating physiological or pathological conditions. Our results showed that animals treated with AR had lower left ventricular end-diastolic diameter adjusted for weight, and low mass index of the left ventricle. Regarding the functional data, the RA association with exercise induced lower systolic pressure, derived positive and negative derivative of pressure. Therefore we can conclude that the association of AR with EF attenuated cardiac hypertrophy and resulted in deleterious effects on systolic and diastolic functions in rats / Mestre