Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:36Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-02-23Bitstream added on 2014-06-13T20:14:17Z : No. of bitstreams: 1 denipote_fg_me_botfm.pdf: 323114 bytes, checksum: bcf9797e8e7db1482ff7194427faa2d4 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O hábito de fumar figura entre os principais fatores de risco associados às doenças cardiovasculares. Recentemente, estudos mostram que a exposição à fumaça do cigarro resulta em alterações morfológicas e funcionais cardíacas, sugerindo que o fumo pode modular o processo de remodelação ventricular. Em contrapartida, evidências clínicas e experimentais indicam que a taurina parece desempenhar papel crítico no desenvolvimento, prevenção e atenuação da remodelação cardíaca. Avaliar os efeitos da taurina em variáveis morfológicas, funcionais e bioquímicas cardíacas induzidas pela exposição à fumaça do cigarro. Ratos Wistar foram distribuídos em dois grupos: grupo Fumo (F, n=9), composto por animais apenas expostos à fumaça do cigarro e grupo Taurina (T, n=9), composto por animais expostos à fumaça do cigarro e suplementados com taurina. Após dois meses de tratamento os animais foram submetidos ao estudo funcional, morfométrico e bioquímico. Para análise estatística foi utilizado o teste t de Student e Mann-Whitney. O nível de significância foi de 5%. A pressão sistólica caudal foi menor no grupo T quando comparado com o grupo F (F = 155 ± 9 mmHg; T = 133 ± 16 mmHg; p=0,041). A parede posterior do ventrículo esquerdo foi maior no grupo T quando comparado com o grupo F (F = 1,30 (1,20-1,42) mm; T = 1,50 (1,40-1,50) mm; p=0,029). Na avaliação dos dados funcionais o grupo T apresentou menor onda E (F = 79,3 ± 7,72 cm/s; T = 66,1 ± 11,8 cm/s; p=0,013), menor onda A (F = 71,2 ± 14,5cm/s; T = 49,7 ± 12,3 cm/s; p=0,004) e maior relação E/A (F = 1,13 ± 0,13; T = 1,37 ± 0,26; p=0,028). A freqüência cardíaca foi menor no grupo T (F = 341 ± 37 bpm; T = 285 ± 49 bpm; p=0,015), enquanto o tempo de relaxamento isovolumétrico (F = 22,6 ± 1,43 ms; T = 33,2 ± 4,28 ms; p<0,001)... / The habit of smoking is a relevant risk factor to cardiovascular diseases. Recently, clinical and experimental evidences indicated that the exposure to tobacco smoke results in both morphological and functional cardiac alterations, suggesting that smoking can modulate the process of ventricular remodeling. On the other hand, evidences suggest that taurine can attenuates cardiac remodeling in different models of cardiac injury. To analyze the effects of taurine in morphologic, functional, and biochemical variables induced by exposure to tobacco smoke. Wistar rats were allocated in two groups: 1) group exposed to tobacco smoke (F, n=9); 2) group exposed to tobacco smoke and treated with taurine (T, n=9). After two months the animals were submitted to the functional, morphometric, and biochemical studies. The statistical analysis used Student and Mann-Whitney tests. The significance level was 5%. Results: the caudal systolic pressure was smaller in the T group (F = 155 ± 9 mmHg; T = 133 ± 16 mmHg; p=0,041). The left ventricular posterior wall was higher in T group (F = 1,30 (1,20-1,42) mm; T = 1,50 (1,40-1,50) mm; p=0,029). The T group presented lower E (F = 79,3 ± 7,72 cm/s; T = 66,1 ± 11,8 cm/s; p=0,013) and A (F = 71,2 ± 14,5cm/s; T = 49,7 ± 12,3 cm/s; p=0,004) waves but higher E/A ratio (F = 1,13 ± 0,13; T = 1,37 ± 0,26; p=0,028), isovolumetric relaxation time (F = 22,6 ± 1,43 ms; T = 33,2 ± 4,28 ms; p<0,001), and isovolumetric relaxation time normalised for heart rate (F = 53,9 ± 4,33; T = 72,5 ± 12,0; p<0,001). The heart rate was lower in the T group (F = 341 ± 37 beats/min; T = 285 ± 49 beats/min; p=0,015). The enzymatic activity of the lactate dehydrogenase was higher in T group T (F = 204 ± 14 nmol/mg protein; T = 232 ± 12 nmol/mg protein; p<0,001). Considering the calcium... (Complete abstract click electronic access below)

Introdução: Níveis de fator de necrose tumoral–alfa (TNF-α), N-peptídeo do pró-colágeno III (PIIINP) e metaloproteinase de matriz –1 (MMP-1), marcadores biológicos de remodelamento ventricular, estão elevados em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), talvez refletindo elevadas pressões de enchimento. A correlação destes marcadores com variáveis clínicas e hemodinâmicas permanece pouco compreendida, particularmente no contexto ambulatorial da IC. Objetivo: Avaliar níveis séricos de marcadores biológicos de remodelamento ventricular em pacientes com IC, comparando tratamento guiado por ecocardiografia (ECO), buscando redução de pressões de enchimento, versus tratamento convencional (CLÍNICO), baseado em sinais e sintomas. Métodos: Ensaio clínico randomizado. Pacientes estáveis com IC e fração de ejeção menor do que 40% foram alocados entre os grupos de tratamento e submetidos a ecocardiograma e coletas de sangue no início do estudo e em 180 dias. TNF-α e MMP- 1 foram medidos por ELISA, e PIIINP, por radioimunoensaio. Resultados: Incluiu-se 80 pacientes, com 59 ± 15 anos e fração de ejeção de 26 ± 7%; 25% isquêmicos e 52% masculinos. Houve redução dos marcadores biológicos intragrupos, não havendo diferença entre os tratamentos. No grupo CLÍNICO, os níveis de TNF-α, MMP-1 e PIIINP apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os momentos basal e final (respectivamente, 3,11 ± 2,90 versus 1,24 ± 0,60 pg/mL p < 0,0003; 2,66 ± 1,00 versus 1,16 ± 0,40 ng/mL p < 0,0001; 6,12 ± 2,60 versus 3,89 ± 1,60 μg/L p < 0,0001). De maneira semelhante, tal diferença também foi observada no grupo ECO para os três marcadores (respectivamente, 3,90 ± 4,90 versus 1,40 ± 1,30 pg/mL p < 0,0001; 2,50 ± 0,90 versus 1,09 ± 0,40 ng/mL p < 0,0001; 6,09 ± 2,60 versus 3,50 ± 1,30 μg/L p<0,0001). Ao final da intervenção, no entanto, não foi observada diferença significativa dos valores de TNF-α , MMP-1 e PIIINP entre os dois grupos de tratamento (p = 0,7; p = 0,8; e p = 0,2; respectivamente). A combinação dos valores basais das variáveis biológicas gerou um escore que se associou significativamente com o comportamento final das pressões atrial direita e sistólica da artéria pulmonar. Pacientes com marcadores biológicos basais no quartil 75% mantiveram níveis superiores de pressões atrial direita (13 mmHg; p = 0,034) e sistólica de artéria pulmonar (60 mmHg; p = 0,007) ao final do seguimento. Conclusão: Independente do tratamento alocado, houve redução dos níveis de marcadores biológicos ao final do seguimento; no entanto, níveis basais mais elevados destes marcadores foram preditores de menor redução das pressões em átrio direito e sistólica da artéria pulmonar. Os dados sugerem que indicativos de intenso processo de remodelamento ventricular se associam à progressão da IC e a pressões de enchimento elevadas. / Introduction: Levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), N-terminal propeptide of type III collagen (PIIINP) and type 1 matrix metalloproteinase (MMP-1), biological markers of ventricular remodeling, are elevated in heart failure (HF) patients, perhaps reflecting elevated filling pressures. The correlation of these markers with clinical and hemodynamic variables remains poorly understood, particularly in the outpatient setting. Objective: To evaluate serum levels of ventricular remodeling biological markers in patients with HF, comparing a conventional clinically-oriented treatment (Conventional Therapy), based on clinical signs and symptoms, to an echocardiography-guided treatment (Echo-guided Therapy), aiming at a reduction in filling pressure levels. Methods: Randomized trial. Stable patients with HF and ejection fraction lower than 40% were allocated to the treatment groups and submitted to echocardiography and blood sampling at the beginning of the study and after 180 days. TNF-α and MMP-1 were measured by ELISA, and PIIINP, by radioimmunoassay. Results: Eighty patients at 59 ± 15 years and a mean ejection fraction of 26 ± 7% were included; 25% were ischemic and 52%, males. There was a reduction in intragroup biological markers, without difference between treatments. TNF-α, MMP-1 and PIIINP levels were statistically different between baseline and final in patients allocated to Conventional Therapy (respectively, 3.11 ± 2.90 versus 1.24 ± 0.60 pg/mL p < 0.0003; 2.66 ± 1.00 versus 1.16 ± 0.40 ng/mL p < 0.0001; 6.12 ± 2.60 versus 3.89 ± 1.60 μg/L, p < 0.0001). Similarly, such a difference was also observed in the Echo-guided Therapy for the 3 markers (respectively, 3.90 ± 4.90 versus 1.40 ± 1.30 pg/mL p < 0.0001; 2.50 ± 0.90 versus 1.09 ± 0.40 ng/mL p < 0.0001; 6.09 ± 2.60 versus 3.50 ± 1.30 mg/L p<0.0001). By the completion of the intervention, however, no significant difference was observed in the values of TNF-α, MMP- 1 and PIIINP between the 2 treatment groups (p = 0.7; p = 0.8; and p = 0.2; respectively). A composite score incorporating baseline biological marker levels was statistically associated to final right-sided pressure levels (right atrial pressure and pulmonary artery systolic pressure). Patients with baseline biological marker levels over percentile 75 maintained higher right atrial (13 mmHg; p = 0.034) and pulmonary artery systolic pressures (60 mmHg; p = 0.007) at the end of protocol. Conclusion: Regardless of allocated treatment group, biological marker levels were lower at the end of the follow-up; however, higher baseline levels of these markers were predictive of lower reductions in right atrial pressure and pulmonary artery systolic pressure. The data obtained suggest that indicators of an intense remodeling process are associated with elevated filling pressures and progression of HF.

Made available in DSpace on 2016-06-07T17:12:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-27. Added 1 bitstream(s) on 2016-06-07T17:16:45Z : No. of bitstreams: 1 000864208.pdf: 1009596 bytes, checksum: 236e34d501bf07249ee138ddcf4beeec (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O processo de remodelação cardíaca pode ser influenciado por diversos fatores, dentre eles: mecânicos, genéticos e bioquímicos, no qual se destaca a relevância do ácido retinóico (AR). Evidencias sugerem que o AR é essencial no período embrionário e, no período pós-embrionário, pode desencadear/modular a hipertrofia cardíaca. No entanto, não está claro se a hipertrofia cardíaca induzida pelo AR é fisiológica ou patológica. O objetivo principal do estudo foi verificar a participação da via mTOR por meio do estudo da Akt, NFκB, S6K e PI3K em suas formas totais e fosforiladas. Os objetivos secundários foram avaliar a participação das MAPKs (JNK/ERK) e as consequências no metabolismo energético e estresse oxidativo, de ratos suplementados com ácido retinóico. Para isso foram utilizados 80 ratos divididos em 4 grupos: grupo controle (C, n=20) recebeu dieta padrão; AR1 (n=20), AR2 (n=20) e AR3 (n=20) que receberam 0,3 ; 5 e 10 mg de AR/kg de ração respectivamente. Após dois meses os animais foram submetidos ao estudo ecocardiográfico, estudo de coração isolado e eutanasiados para coleta de material biológico. As variáveis avaliadas foram a porcentagem de colágeno, área seccional dos miócitos, diâmetro transverso dos miócitos, proteínas por western blot, estresse oxidativo e enzimas do metabolismo energético. Para análise estatística foi realizado ANOVA de 1 via complementada por testes recomendados. Para avaliar a resposta dose-dependente foi utilizado o test for linear trend. Em nosso estudo observamos que houve efeito dose-dependente para o diâmetro do átrio esquerdo, sendo maior no grupo C e menor no grupo AR3; hipertrofia dos cardiomiócitos sem acúmulo de colágeno; ativação das MAPKs através do aumento da expressão da JNK; diminuição da piruvato desidrogenase; da β-hidroxiacil-CoA desidrogenase, da ATP sintase, do complexo I e complexo II quando comparados ao grupo C; e aumento no... / The process of cardiac remodeling can be influenced by several factors including mechanical, genetics and biochemical, that emphasize the importance of retinoic acid (RA). Evidence suggests that the RA is essential in the embryonic period and in the post embryonic development, it can trigger/modulate cardiac hypertrophy. However it is unclear whether the cardiac hypertrophy induced by RA is physiological or pathological. The main objective of the study was to investigate the involvement of mTOR pathway through the study of Akt, NFκB, S6K and PI3K in its total and phosphorylated forms. Secondary objectives were to evaluate the involvement of MAPKs (JNK / ERK) and the consequences of energy metabolism and oxidative stress in rats supplemented with RA. For this we used 80 rats divided into 4 groups: the control group (C, n = 20) received standard diet; AR1 (n = 20), AR2 (n = 20) and AR3 (n = 20) received 0.3; 5 and 10mg AR/kg diet respectively. After two months the animals were submitted to echocardiographic study, study of isolated heart and euthanized for collection of biological material. The variables evaluated were the percentage of collagen, sectional area of myocytes, transverse diameter of myocytes, protein by western blot, oxidative stress and enzymes of energy metabolism. Statistical analysis was performed through 1- way ANOVA complemented by recommended tests. To assess the doseresponse, a test for linear trend was used. In our study we observed that there was a dose-dependent effect on the diameter of the left atrium, being higher in group C and lower group AR3; cardiomyocyte hypertrophy without collagen accumulation; activation of MAPKs by increasing the expression of JNK; reduction of pyruvate dehydrogenase; the β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, ATP synthase, complex I and complex II compared to group C; and an increase in lipid hydroperoxide and catalase also when compared to group C. Thus it can be concluded that the ... / FAPESP: 12/21186-2

Orientador: Leonardo Antonio Mamede Zornoff / Coorientador: Marcos Ferreira Minicucci / Banca: Daniella de Rezende Duarte / Banca: Bertha Furlan Poligato / Resumo: O processo de remodelação cardíaca pode ser influenciado por diversos fatores, dentre eles: mecânicos, genéticos e bioquímicos, no qual se destaca a relevância do ácido retinóico (AR). Evidencias sugerem que o AR é essencial no período embrionário e, no período pós-embrionário, pode desencadear/modular a hipertrofia cardíaca. No entanto, não está claro se a hipertrofia cardíaca induzida pelo AR é fisiológica ou patológica. O objetivo principal do estudo foi verificar a participação da via mTOR por meio do estudo da Akt, NFκB, S6K e PI3K em suas formas totais e fosforiladas. Os objetivos secundários foram avaliar a participação das MAPKs (JNK/ERK) e as consequências no metabolismo energético e estresse oxidativo, de ratos suplementados com ácido retinóico. Para isso foram utilizados 80 ratos divididos em 4 grupos: grupo controle (C, n=20) recebeu dieta padrão; AR1 (n=20), AR2 (n=20) e AR3 (n=20) que receberam 0,3 ; 5 e 10 mg de AR/kg de ração respectivamente. Após dois meses os animais foram submetidos ao estudo ecocardiográfico, estudo de coração isolado e eutanasiados para coleta de material biológico. As variáveis avaliadas foram a porcentagem de colágeno, área seccional dos miócitos, diâmetro transverso dos miócitos, proteínas por western blot, estresse oxidativo e enzimas do metabolismo energético. Para análise estatística foi realizado ANOVA de 1 via complementada por testes recomendados. Para avaliar a resposta dose-dependente foi utilizado o test for linear trend. Em nosso estudo observamos que houve efeito dose-dependente para o diâmetro do átrio esquerdo, sendo maior no grupo C e menor no grupo AR3; hipertrofia dos cardiomiócitos sem acúmulo de colágeno; ativação das MAPKs através do aumento da expressão da JNK; diminuição da piruvato desidrogenase; da β-hidroxiacil-CoA desidrogenase, da ATP sintase, do complexo I e complexo II quando comparados ao grupo C; e aumento no... / Abstract: The process of cardiac remodeling can be influenced by several factors including mechanical, genetics and biochemical, that emphasize the importance of retinoic acid (RA). Evidence suggests that the RA is essential in the embryonic period and in the post embryonic development, it can trigger/modulate cardiac hypertrophy. However it is unclear whether the cardiac hypertrophy induced by RA is physiological or pathological. The main objective of the study was to investigate the involvement of mTOR pathway through the study of Akt, NFκB, S6K and PI3K in its total and phosphorylated forms. Secondary objectives were to evaluate the involvement of MAPKs (JNK / ERK) and the consequences of energy metabolism and oxidative stress in rats supplemented with RA. For this we used 80 rats divided into 4 groups: the control group (C, n = 20) received standard diet; AR1 (n = 20), AR2 (n = 20) and AR3 (n = 20) received 0.3; 5 and 10mg AR/kg diet respectively. After two months the animals were submitted to echocardiographic study, study of isolated heart and euthanized for collection of biological material. The variables evaluated were the percentage of collagen, sectional area of myocytes, transverse diameter of myocytes, protein by western blot, oxidative stress and enzymes of energy metabolism. Statistical analysis was performed through 1- way ANOVA complemented by recommended tests. To assess the doseresponse, a test for linear trend was used. In our study we observed that there was a dose-dependent effect on the diameter of the left atrium, being higher in group C and lower group AR3; cardiomyocyte hypertrophy without collagen accumulation; activation of MAPKs by increasing the expression of JNK; reduction of pyruvate dehydrogenase; the β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, ATP synthase, complex I and complex II compared to group C; and an increase in lipid hydroperoxide and catalase also when compared to group C. Thus it can be concluded that the ... / Doutor

Resumo: O hábito de fumar figura entre os principais fatores de risco associados às doenças cardiovasculares. Recentemente, estudos mostram que a exposição à fumaça do cigarro resulta em alterações morfológicas e funcionais cardíacas, sugerindo que o fumo pode modular o processo de remodelação ventricular. Em contrapartida, evidências clínicas e experimentais indicam que a taurina parece desempenhar papel crítico no desenvolvimento, prevenção e atenuação da remodelação cardíaca. Avaliar os efeitos da taurina em variáveis morfológicas, funcionais e bioquímicas cardíacas induzidas pela exposição à fumaça do cigarro. Ratos Wistar foram distribuídos em dois grupos: grupo Fumo (F, n=9), composto por animais apenas expostos à fumaça do cigarro e grupo Taurina (T, n=9), composto por animais expostos à fumaça do cigarro e suplementados com taurina. Após dois meses de tratamento os animais foram submetidos ao estudo funcional, morfométrico e bioquímico. Para análise estatística foi utilizado o teste t de Student e Mann-Whitney. O nível de significância foi de 5%. A pressão sistólica caudal foi menor no grupo T quando comparado com o grupo F (F = 155 ± 9 mmHg; T = 133 ± 16 mmHg; p=0,041). A parede posterior do ventrículo esquerdo foi maior no grupo T quando comparado com o grupo F (F = 1,30 (1,20-1,42) mm; T = 1,50 (1,40-1,50) mm; p=0,029). Na avaliação dos dados funcionais o grupo T apresentou menor onda E (F = 79,3 ± 7,72 cm/s; T = 66,1 ± 11,8 cm/s; p=0,013), menor onda A (F = 71,2 ± 14,5cm/s; T = 49,7 ± 12,3 cm/s; p=0,004) e maior relação E/A (F = 1,13 ± 0,13; T = 1,37 ± 0,26; p=0,028). A freqüência cardíaca foi menor no grupo T (F = 341 ± 37 bpm; T = 285 ± 49 bpm; p=0,015), enquanto o tempo de relaxamento isovolumétrico (F = 22,6 ± 1,43 ms; T = 33,2 ± 4,28 ms; p<0,001)... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The habit of smoking is a relevant risk factor to cardiovascular diseases. Recently, clinical and experimental evidences indicated that the exposure to tobacco smoke results in both morphological and functional cardiac alterations, suggesting that smoking can modulate the process of ventricular remodeling. On the other hand, evidences suggest that taurine can attenuates cardiac remodeling in different models of cardiac injury. To analyze the effects of taurine in morphologic, functional, and biochemical variables induced by exposure to tobacco smoke. Wistar rats were allocated in two groups: 1) group exposed to tobacco smoke (F, n=9); 2) group exposed to tobacco smoke and treated with taurine (T, n=9). After two months the animals were submitted to the functional, morphometric, and biochemical studies. The statistical analysis used Student and Mann-Whitney tests. The significance level was 5%. Results: the caudal systolic pressure was smaller in the T group (F = 155 ± 9 mmHg; T = 133 ± 16 mmHg; p=0,041). The left ventricular posterior wall was higher in T group (F = 1,30 (1,20-1,42) mm; T = 1,50 (1,40-1,50) mm; p=0,029). The T group presented lower E (F = 79,3 ± 7,72 cm/s; T = 66,1 ± 11,8 cm/s; p=0,013) and A (F = 71,2 ± 14,5cm/s; T = 49,7 ± 12,3 cm/s; p=0,004) waves but higher E/A ratio (F = 1,13 ± 0,13; T = 1,37 ± 0,26; p=0,028), isovolumetric relaxation time (F = 22,6 ± 1,43 ms; T = 33,2 ± 4,28 ms; p<0,001), and isovolumetric relaxation time normalised for heart rate (F = 53,9 ± 4,33; T = 72,5 ± 12,0; p<0,001). The heart rate was lower in the T group (F = 341 ± 37 beats/min; T = 285 ± 49 beats/min; p=0,015). The enzymatic activity of the lactate dehydrogenase was higher in T group T (F = 204 ± 14 nmol/mg protein; T = 232 ± 12 nmol/mg protein; p<0,001). Considering the calcium... (Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Leonardo Antonio Mamede Zornoff / Coorientador: Sergio Alberto Rupp Paiva / Banca: Marcos Minicucci / Banca: Wilson Nadruz Júnior / Mestre

Introdução: Níveis de fator de necrose tumoral–alfa (TNF-α), N-peptídeo do pró-colágeno III (PIIINP) e metaloproteinase de matriz –1 (MMP-1), marcadores biológicos de remodelamento ventricular, estão elevados em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), talvez refletindo elevadas pressões de enchimento. A correlação destes marcadores com variáveis clínicas e hemodinâmicas permanece pouco compreendida, particularmente no contexto ambulatorial da IC. Objetivo: Avaliar níveis séricos de marcadores biológicos de remodelamento ventricular em pacientes com IC, comparando tratamento guiado por ecocardiografia (ECO), buscando redução de pressões de enchimento, versus tratamento convencional (CLÍNICO), baseado em sinais e sintomas. Métodos: Ensaio clínico randomizado. Pacientes estáveis com IC e fração de ejeção menor do que 40% foram alocados entre os grupos de tratamento e submetidos a ecocardiograma e coletas de sangue no início do estudo e em 180 dias. TNF-α e MMP- 1 foram medidos por ELISA, e PIIINP, por radioimunoensaio. Resultados: Incluiu-se 80 pacientes, com 59 ± 15 anos e fração de ejeção de 26 ± 7%; 25% isquêmicos e 52% masculinos. Houve redução dos marcadores biológicos intragrupos, não havendo diferença entre os tratamentos. No grupo CLÍNICO, os níveis de TNF-α, MMP-1 e PIIINP apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os momentos basal e final (respectivamente, 3,11 ± 2,90 versus 1,24 ± 0,60 pg/mL p < 0,0003; 2,66 ± 1,00 versus 1,16 ± 0,40 ng/mL p < 0,0001; 6,12 ± 2,60 versus 3,89 ± 1,60 μg/L p < 0,0001). De maneira semelhante, tal diferença também foi observada no grupo ECO para os três marcadores (respectivamente, 3,90 ± 4,90 versus 1,40 ± 1,30 pg/mL p < 0,0001; 2,50 ± 0,90 versus 1,09 ± 0,40 ng/mL p < 0,0001; 6,09 ± 2,60 versus 3,50 ± 1,30 μg/L p<0,0001). Ao final da intervenção, no entanto, não foi observada diferença significativa dos valores de TNF-α , MMP-1 e PIIINP entre os dois grupos de tratamento (p = 0,7; p = 0,8; e p = 0,2; respectivamente). A combinação dos valores basais das variáveis biológicas gerou um escore que se associou significativamente com o comportamento final das pressões atrial direita e sistólica da artéria pulmonar. Pacientes com marcadores biológicos basais no quartil 75% mantiveram níveis superiores de pressões atrial direita (13 mmHg; p = 0,034) e sistólica de artéria pulmonar (60 mmHg; p = 0,007) ao final do seguimento. Conclusão: Independente do tratamento alocado, houve redução dos níveis de marcadores biológicos ao final do seguimento; no entanto, níveis basais mais elevados destes marcadores foram preditores de menor redução das pressões em átrio direito e sistólica da artéria pulmonar. Os dados sugerem que indicativos de intenso processo de remodelamento ventricular se associam à progressão da IC e a pressões de enchimento elevadas. / Introduction: Levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), N-terminal propeptide of type III collagen (PIIINP) and type 1 matrix metalloproteinase (MMP-1), biological markers of ventricular remodeling, are elevated in heart failure (HF) patients, perhaps reflecting elevated filling pressures. The correlation of these markers with clinical and hemodynamic variables remains poorly understood, particularly in the outpatient setting. Objective: To evaluate serum levels of ventricular remodeling biological markers in patients with HF, comparing a conventional clinically-oriented treatment (Conventional Therapy), based on clinical signs and symptoms, to an echocardiography-guided treatment (Echo-guided Therapy), aiming at a reduction in filling pressure levels. Methods: Randomized trial. Stable patients with HF and ejection fraction lower than 40% were allocated to the treatment groups and submitted to echocardiography and blood sampling at the beginning of the study and after 180 days. TNF-α and MMP-1 were measured by ELISA, and PIIINP, by radioimmunoassay. Results: Eighty patients at 59 ± 15 years and a mean ejection fraction of 26 ± 7% were included; 25% were ischemic and 52%, males. There was a reduction in intragroup biological markers, without difference between treatments. TNF-α, MMP-1 and PIIINP levels were statistically different between baseline and final in patients allocated to Conventional Therapy (respectively, 3.11 ± 2.90 versus 1.24 ± 0.60 pg/mL p < 0.0003; 2.66 ± 1.00 versus 1.16 ± 0.40 ng/mL p < 0.0001; 6.12 ± 2.60 versus 3.89 ± 1.60 μg/L, p < 0.0001). Similarly, such a difference was also observed in the Echo-guided Therapy for the 3 markers (respectively, 3.90 ± 4.90 versus 1.40 ± 1.30 pg/mL p < 0.0001; 2.50 ± 0.90 versus 1.09 ± 0.40 ng/mL p < 0.0001; 6.09 ± 2.60 versus 3.50 ± 1.30 mg/L p<0.0001). By the completion of the intervention, however, no significant difference was observed in the values of TNF-α, MMP- 1 and PIIINP between the 2 treatment groups (p = 0.7; p = 0.8; and p = 0.2; respectively). A composite score incorporating baseline biological marker levels was statistically associated to final right-sided pressure levels (right atrial pressure and pulmonary artery systolic pressure). Patients with baseline biological marker levels over percentile 75 maintained higher right atrial (13 mmHg; p = 0.034) and pulmonary artery systolic pressures (60 mmHg; p = 0.007) at the end of protocol. Conclusion: Regardless of allocated treatment group, biological marker levels were lower at the end of the follow-up; however, higher baseline levels of these markers were predictive of lower reductions in right atrial pressure and pulmonary artery systolic pressure. The data obtained suggest that indicators of an intense remodeling process are associated with elevated filling pressures and progression of HF.

Orientador: Heitor Moreno Junior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T09:38:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Toledo_JuanCarlosYugar_D.pdf: 2673899 bytes, checksum: c2ad9b784c15eea17d2cf6e179d24333 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: A Hipertensão arterial refratária (HAR) é definida, de acordo com o Seventh Joint National Committe (JNC VII), quando os níveis pressóricos permanecem acima de 140 mm Hg para pressão arterial sistólica e 90 mm Hg para pressão arterial diastólica, mesmo sob uso de três ou mais classes de anti-hipertensivos, incluindo um diurético em dose plena e os demais anti-hipertensivos em doses submáximas a despeito de boa adesão ao tratamento não-farmacológico e farmacológico. A fisiopatologia da hipertensão arterial, inclusive a refratária, é complexa, sendo modulada por diversos fatores interligados: sistema nervoso autônomo, músculo liso vascular (endotélio-óxido nítrico) e rins, além do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), entre outros. Desta forma, a fisiopatologia da HA é assumida como poligênica e heterogênea, com contribuição importante do ambiente (multifatorial). Entre as muitas adaptações sofridas pelo organismo para suportar a sobrecarga crônica de pressão encontra-se a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e o remodelamento vascular. Os resultados do Framingham Heart Study demonstraram de forma inequívoca o valor prognóstico da detecção de hipertrofia ventricular esquerda na estratificação de risco para doença cardiovascular, morbidade e mortalidade. A avaliação da espessura íntima - média das paredes anterior e posterior da carótida, utilizando ultra-som de alta resolução, vem sendo usado na detecção precoce de remodelamento vascular e como marcador precoce de aterosclerose. A produção endotelial de NO é a maior contribuinte do relaxamento da musculatura lisa vascular. A inabilidade de liberação de NO ou disfunção endotelial, pode ser avaliada de forma não invasiva, quantificando-se a resposta da artéria braquial ao estímulo mecânico como a resposta à manobra de compressão/descompressão da artéria braquial ou após estímulo farmacológico de substâncias vasodilatadoras, como a nitroglicerina, cuja ação é direta sobre a musculatura lisa vascular. Uma abordagem genética permite investigar a participação dos polimorfismos de base única dos genes (SNP) que codificam os componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona, tais como, o polimorfismo I/D da enzima conversora da angiotensina e a variante M235T do angiotensinogênio e o polimorfismo Glu-Asp do gene para sintase endotelial do óxido nítrico em pacientes com hipertensão arterial refratária. Foram estudados, 220 indivíduos, dos quais 70 eram hipertensos refratários (HAR), 80 responsivos a tratamento farmacológico (HT) e 70 indivíduos controles (CT). Os objetivos do presente estudo foram: 1) caracterizar e analisar comparativamente perfil clínico, demográfico, antropométrico e bioquímico de pacientes com HAR, HT e CT; 2) avaliar a massa do ventrículo esquerdo (HVE), a espessura íntima - média (EIM) das carótidas e quantificar a reatividade vascular, visando identificar alterações morfológicas e funcionais cardiovasculares; 3) analisar marcadores genéticos (SNP) dos genes do AGT, da ECA e da eNOS, visando esclarecer mecanismos básicos de controle da PA, incluindo a identificação de predisposição individual à HAR; 4) avaliar a associação dos polimorfismos da AGT, ECA e eNOS, com as alterações morfológicas e funcionais cardiovasculares. Os principais resultados do presente estudo mostraram: a) semelhante prevalência de indivíduos não caucasianos e caucasianos, aumento do índice de massa corporal, elevação da concentração sérica de aldosterona, da atividade plasmática da renina e da excreção urinária de sódio em pacientes com HAR; b) presença de alterações morfológicas caracterizadas por HVE e aumento da EIM das carótidas (remodelamento cardiovascular) e alterações funcionais qualificadas como alteração da vasodilatação dependente (VMF) e não dependente do endotélio; c) elevada prevalência do genótipo T/T do polimorfismo M235T do gene para angiotensinogênio e do genótipo Glu-Glu para eNOS nos pacientes com HAR, ambos em correlação estatisticamente significante com alterações morfológicas e funcionais cardiovasculares. Os resultados deste trabalho permitem concluir que: HAR tem distribuição étnica equivalente e que apresentam fatores associados como: aumento do IMC e hiperatividade do sistema renina-angiotenisna-aldosterona; fenótipos intermediários caracterizados por remodelamento cardiovascular (HVE e aumento da EIM das carótidas) e alterações funcionais representadas pela disfunção vascular dependente e não-dependente do endotélio, estão envolvidas na expressão fenotípica de pacientes com HAR e HT. O genótipo T/T do polimorfismo do gene para AGT e o Glu-Glu da eNOS têm maior prevalência em pacientes com HAR, contudo somente o genótipo TT do polimorfismo para AGT apresenta correlação com alterações estruturais e funcionais cardiovasculares. Enquanto, os genótipos Glu-Glu e Glu-Asp se correlacionam somente com alterações funcionais / Abstract: Refractory hypertension (HAR) is defined, according to the Seventh Joint National Committee (JNC VII), when the systolic arterial pressure remains above 140 mmHg and the diastolic arterial pressure above 90 mmHg even when taking three or more classes of anti-hypertensive agents including full-dose of a diuretic and the other agents at sub maximum doses with good compliance to both non-pharmacological and pharmacological treatments. The pathophysiology of arterial hypertension, including refractory hypertension, is complex; it is modulated by several interlinked factors including the autonomic nervous system, vascular smooth muscles (endothelium-nitric oxide) and kidneys, as well as the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Thus the pathophysiology of arterial hypertension is considered polygenic and heterogeneous with significant involvement of the environment (multifactorial). Among the many changes suffered by the organism to cope with the chronic pressure overload are left ventricular hypertrophy (LVH) and vascular remodeling. The results of the Framingham Heart Study unequivocally demonstrated the prognostic value of detecting left ventricular hypertrophy in the stratification of risk for cardiovascular disease, morbidity and mortality. Assessment of the intimae-media measurement of the anterior and posterior walls of the carotid artery utilizing high-resolution ultrasound is being used for the early detection of vascular remodeling and as an early marker of atherosclerosis. The endothelium production of NO is the greatest contributor to vascular smooth muscle relaxation. Inability to release NO or endothelial dysfunction can be non-evasively evaluated by measuring the brachial arterial response to mechanical stimuli such as the response to a compression/decompression maneuver or after pharmacological stimulus using vasodilator agents, including nitroglycerine which acts directly on the vascular smooth muscle. An approach using genetics allows the investigation of the participation of Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) which code to components of the renin-angiotensin-aldosterone system which include the I/D polymorphism of the angiotensin-conversion enzyme gene (ACE), the M235T angiotensinogen gene polymorphism (AGT) and the Glu-Asp endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (eNOS) in patients with refractory hypertension. A total of 220 individuals were studied including 70 patients with refractory hypertension (HAR), 80 responsive to pharmacological treatment (HT) and 70 control subjects (CT). The objectives of this study were: 1) to characterize and comparatively analyze the clinical, demographic, anthropometric and biochemical profile of the HAR, HT and CT individuals; 2) to evaluate the left ventricle mass (LVH), the intimae-media thickness (IMT) of the carotid arteries and measure the vascular reactivity aiming at identifying morphological and cardiovascular functional alterations; 3) analyze the SNP genetic markers of the AGT, ACE and eNOS genes aiming at elucidating the basic control mechanisms of arterial pressure including identifying the individual predisposition to HAR; 4) to evaluate the association of the AGT, ECA and eNOS polymorphisms with the morphological and cardiovascular functional changes. The main results of the current study showed: a) similar prevalence in non-Caucasian and Caucasian individuals, increases in the body mass index, elevations in the serum aldosterone concentrations, the plasma renin activity and of the sodium urine excretion in patients with HAR; b) the presence of morphological changes characterized by LVH, an increase of the IMT of the carotid arteries (cardiovascular remodeling) and functional changes such as endothelial dependent and independent vasodilation; c) a higher prevalence of the TT genotype of the M235T ATG gene polymorphism and of the Glu-Glu genotype of the eNOS gene in patients with HAR. In conclusion HAR has an ethnically equivalent distribution and presents associated factors such as: an increase in the body mass index and hyperactivity of the RAAS; intermediary phenotypes characterized by cardiovascular remodeling (LVH and an increase of the IMT of the carotid arteries) and functional alterations represented by endothelial-dependant and independent vascular dysfunction, are involved in the phenotypic expression. The TT genotype of the AGT gene polymorphism and the Glu-Glu of eNOS gene have a higher prevalence in patients with HAR, however only the TT genotype of the AGT gene polymorphism is associated with both structural and functional cardiovascular alterations. The Glu-Glu and Glu-Asp genotypes have correlations with functional alterations alone / Doutorado / Doutor em Farmacologia

Estudos recentes sobre disfunção ventricular demonstram o potencial terapêutico da modulação da matriz extracelular. Isso se dá pela influência que a referida matriz tem sobre a função sistólica e a diastólica do coração. Outros estudos demonstram a influência do digital sobre os sistemas neurohormonais desbalanceados no cenário de disfunção ventricular levantando uma questão acerca do potencial do digital como modulador da deposição do colágeno intersticial e perivascular miocárdico. Sabendo-se da importância prognóstica que a concentração do colágeno no referido cenário tem, a literatura apresenta uma lacuna de conhecimento. Objetivo: Avaliar o papel do digital no remodelamento miocárdico em um modelo experimental. Material e Métodos: 60 ratos Wistar foram separados em 3 grupos de 20. Um grupo controle (GC); outro grupo submetido ao modelo experimental de uninefrectomia, administração de água de beber com 1% de NaCl e de aldosterona subcutânea (GA); e outro grupo submetido ao mesmo modelo experimental, mas também recebendo digitoxina na ração de comer na dose de 100 g/Kg/dia (GAD). Resultados: A fração de volume de colágeno intersticial e perivascular mostrou-se maior no GA comparado aos outros dois grupos (GC e GAD). O índice de desempenho miocárdico mostrou diferença estatisticamente significativa entre o GA (0,49 ± 0,08) e o GC (0,32 ± 0,06) e o GAD (0,4 ± 0,13) (p=0,001). Os níveis séricos de BNP mostraram diferença estatisticamente significativa entre o GA (1,07 ± 0,32 ng/ml) e o GC (0,75 ± 0,19 ng/ml) e o GAD (0,84 ± 0,21 ng/ml) (p=0,01). Os níveis de metaloproteinases não diferiram entre os grupos. Houve uma correlação positiva entre uma maior fração de encurtamento e menores níveis séricos de BNP no GAD. Conclusões: Esses dados demonstram que a digitoxina teve efeito reduzindo a deposição de colágeno intersticial e perivascular e melhorando a função cardíaca avaliada pelo BNP e IDM nesse modelo experimental / Recent studies on myocardial dysfunction are highlighting the therapeutic potential of the myocardial extracellular matrix management. Its interesting to highlight the importance of the dynamics of the cardiac extracellular matrix, because even the systolic and diastolic functions are implicated on it. Other studies showed that digital compounds may regulates the neuroendocrin misbalance due to myocardial impairment and influencing these systems the digital compounds may regulates the interstitial collagen deposition. Objective: To evaluate the role of the digital on a myocardial fibrosis in an experimental model, examining if the digital is able to prevent the collagen deposition. Methods: The sample was divided in 20 rats from the control group (CG); 20 rats submitted to a fibrosis experimental model in which the rats are uninefrectomized, drink water with 1% NaCl during the protocol and receive aldosterone through an osmotic minipump (AG); and 20 rats submitted to the same experimental model treated with digitoxin in a daily dose of 100 g/Kg (DAG). Results: The interstitial and perivascular collagen volume fraction showed a significant difference between the AG and the other 2 groups (CG and DAG). The myocardial performance index showed a significant difference between the AG (0.49 ± 0.08) and the CG (0.32 ± 0.06) and the DAG (0.40 ± 0.13) (p=0.001). The BNP levels showed a significant difference between the AG (1.07 ± 0.32 ng/ml) and the CG (0.75 ± 0.19 ng/ml) and the DAG (0.84 ± 0.21 ng/ml) (p=0.01). The metalloproteinases levels did not differ among the groups and there was a positive correlation between the shortening fraction and the BNP levels among the GAD animals. Conclusion: These data demonstrate the digitoxin positive effect on the myocardial collagen deposition in this experimental model of interstitial fibrosis and could have a new therapeutic target previously unexplored

Orientador: Wilson Nadruz Júnior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T05:29:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mendes_PauloRobertoAraujo_M.pdf: 976609 bytes, checksum: d5b069ade658cb23f9494d04dbbb255d (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Pacientes hipertensos estão predispostos ao remodelamento do ventrículo esquerdo (VE) e frequentemente apresentam queda na função pulmonar quando comparados à população geral. Neste estudo investigamos a associação entre dados espirométricos e ecocardiográficos em indivíduos hipertensos não fumantes. Num estudo transversal, 107 pacientes hipertensos (60 mulheres) foram avaliados por análises clínicas, hemodinâmicas, laboratoriais e ecocardiográficos. A capacidade vital (CV), a capacidade vital forçada (CVF), o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), o volume expiratório forçado no sexto segundo (VEF6) e a relação VEF1\CVF foram medidos através de espirometria. Nas mulheres, o índice de massa do VE e a relação E\Em correlacionaram-se com variáveis espirométricas, enquanto que a espessura relativa da parede somente se correlacionou com o percentual de CVF previsto. Nos homens, somente o índice de massa do VE se correlacionou com variáveis espirométricas. Análise de regressão tipo stepwise mostrou que o índice de massa do VE não esteve associado com nemhum parâmetro espirométrico após ajuste para os potenciais confundidores nos homens, enquanto que CVF e VEF6 se associaram de maneira significativa com a massa do VE e a relação E\Em no sexo feminino. Entretanto, marcadores inflamatórios tais como Proteína C reativa plasmática e os níveis séricos de metaloproteinases 2 e 9 não influenciaram estas associações. Em conclusão, o declínio na função pulmonar está independentemente associado com maior massa e pior função diastólica do VE em mulheres hipertensas / Abstract: Hypertensive patients are predisposed to left ventricular (LV) remodeling and frequently exhibit decline in lung function as compared to the general population. Here, we investigated the association between spirometric and echocardiographic data in non-smoking hypertensive subjects. In a cross-sectional study, 107 hypertensive patients (60 women) were evaluated by clinical, hemodynamic, laboratory and echocardiographic analysis. Vital capacity, forced vital capacity (FVC), forced expired volume in 1s (FEV1) and in 6s (FEV6) and FEV1/FVC ratio were estimated by spirometry. In women, LV mass index and E/Em ratio correlated with spirometric variables, while relative wall thickness only correlated with the percentage of predicted FVC. In men, only LV mass index correlated with spirometric variables. Stepwise regression analysis showed that LV mass index did not associate with any spirometric parameter after adjustment for potential confounders in men, while markers of restrictive and obstructive lung dysfunction, such as reduced FVC and FEV6, were significantly associated with LV mass and E/Em ratio in women. Furthermore, inflammatory markers such plasma C-reactive protein and matrix-metalloproteinases-2 and -9 levels did not influence these associations. In conclusion, decline in lung function is independently associated with higher LV mass and worse LV diastolic function in hypertensive women / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

La contraction cardiaque nécessite un apport énergétique important, dont la source principale est l'oxydation des acides gras dans la mitochondrie. Ces acides gras pénètrent dans la mitochondrie sous la forme d'acyl-carnitine. Lors du couplage excitation-contraction, il y a une communication entre la contraction et le métabolisme assurée par les variations de potentiel et les variations calciques concomitantes. Cette communication permet d'adapter la quantité d'énergie synthétisée en fonction des besoins contractiles. Des observations cliniques et expérimentales indiquent que le métabolisme module également les mécanismes de contraction. En effet de fortes modifications de la balance énergétique observée lors de pathologie comme le syndrome métabolique ou le déficit primaire en carnitine induisent des dysfonctions contractiles et des troubles du rythme cardiaque. L'homéostasie mitochondriale semble tenir un rôle important dans cette communication, mais les mécanismes impliqués restent encore mal connus. Dans ce travail nous nous sommes intéressés à comprendre les comment de fortes variations d'acyl-carnitine influencent l'apparition de troubles du rythme et participent au remodelage ventriculaire. Lors d'une approche intégrative nous avons mis en évidence le rôle central de l'adenine nucleotide transporteur (ANT) dans la genèse des troubles du rythme induit par une forte concentration en palmitoyl-carnitine. De plus des études in vivo sur des animaux déficients en carnitine, ont permis de décrire pour la première fois une relation entre une diminution de l'intervalle QT (QT court) avec un désordre métabolique. / Heart contraction requires a considerable amount of energy. Mitochondrial fatty acid oxidation is the major source of energy production in the heart. Fatty acids diffuse through the mitochondrial membrane in the acyl-carnitine form. During excitation-contraction coupling, variations of membrane potential and calcium concentration allow the communication between contraction and metabolism. This communication allows the adaption of energy production into contractile function. Clinical and experimental observations indicate that metabolism modulates contraction mechanisms. In particular, the energetic imbalance observed in metabolic syndrome or primary carnitine deficiency induces a contractile disturbance and arrhythmias. Mitochondrial homeostasis seems to be an important participant though the mechanisms involved in this phenomenon remain to be completely elucidated. In this study, we examined the influence of acylcarnitine concentration variations on cardiac rhythm and ventricular remodeling. Through an integrative approach, we have demonstrated the pivotal role of the adenine nucleotide transporter (ANT) in the apparition of high acylcarnitine concentration associated arrhythmia. Furthermore, in vivo studies with carnitine deficient mice reveal, for the first time, a relationship between the QT interval duration (short QT) and metabolic disturbance.