Le schwannome vestibulaire (SV) est une tumeur bénigne qui se développe aux dépens des cellules de Schwann du nerf vestibulaire. Cette tumeur croît lentement dans le conduit auditif interne puis dans l’angle ponto-cérébelleux. La croissance lente de la tumeur entraîne une altération progressive de la fonction vestibulaire, ce qui a des incidences sur la fonction d’équilibration. Des facteurs individuels tels que l’âge, la pratique d’activité physique ou la préférence visuelle, ainsi que des facteurs liés à la tumeur tels que le statut vestibulaire ou l’origine de la tumeur sur le nerf ont été identifiés comme ayant une influence sur la compensation de la fonction d’équilibration chez les patients présentant un SV et bénéficiant d’une exérèse chirurgicale par voie trans-labyrinthique qui entraîne une désafférentation vestibulaire unilatérale aiguë. Dans la continuité des précédents travaux, les objectifs de cette recherche étaient d’évaluer l’impact de la taille de la tumeur sur la fonction d’équilibration et d’identifier des facteurs psychologiques individuels pouvant influencer la compensation de l’équilibre. Les concepts psychologiques se réfèrent aux modèles d’autorégulation que sont le modèle transactionnel stress-coping (Lazarus et Folkman) et le modèle du Sens Commun (Leventhal) ainsi qu’au modèle de la personnalité « Big Five ». Cette recherche se base sur l’évaluation de quatre-vingt-sept patients atteints d’un SV avec indication de chirurgie. Parmi ces patients, vingt-huit étaient inclus dans un protocole de recherche spécifique. Les patients ont été évalués trois jours avant, huit jours, un mois, trois mois et un an après la chirurgie et ont bénéficié d’une évaluation de posturographie, une vidéonystagmographie et de questionnaires psychologiques (NEO-PI-R (inventaire de personnalité-Révisé) ; IPQ-R (Illness Perception Questionnaire-Revised) ; BRIEF-COPE (inventaire de coping) ; WHOQOL-Bref (World Health Organization Quality of Life-Bref) ; HADS (Hospital Anxiety Depression scale). En conclusion, la taille de la tumeur apparaît comme un facteur déterminant pour les mécanismes centraux de neuro-plasticité et d’adaptation de la compensation posturale mis en place lors de la croissance tumorale. Une amélioration des performances posturales entre les stades I et III et une dégradation entre les stades III et IV sont constatées. La dégradation pourrait être expliquée par un dysfonctionnement vestibulaire central, résultat de la compression des structures nerveuses centrales par la tumeur et pourrait entraîner des modifications dans les processus d’intégration sensorielle. Après la chirurgie, la cinétique des performances posturales correspond à celle mise en évidence lors de précédentes études ; la situation posturale des patients s’améliore progressivement jusqu’à être supérieure un an après la chirurgie mais demeure inférieure à celle d’une population générale, y compris un an après la chirurgie. La qualité de vie physique des patients est altérée par le SV et sa chirurgie. Un an après, les qualités de vie physique et sociale sont inférieures à celles d’une population générale. Il existe des relations entre la qualité de vie physique et psychologique avant la chirurgie et la récupération posturale à court et long terme. Concernant les facteurs psychologiques, la structure de personnalité des patients reste globalement stable. Les affects d’anxiété et de dépressions sont peu présents. En revanche il existe des relations entre ces affects et la récupération posturale à court et long terme. Les facteurs psychologiques ont une influence importante sur la récupération posturale à court et long terme et plus particulièrement la personnalité et les façons de faire face à la situation. Les facettes de personnalité prédictives sont tournées vers la capacité à être centré sur soi et une anxiété peu importante. / The vestibular schwannoma (VS) is a benign tumor arising from Schwann cells of the vestibular nerve. This tumor grows slowly in the internal auditory canal and then into the cerebellopontine angle. The slow growth of the tumor leads to a progressive alteration of the vestibular function that affects the function of equilibration. Balance disorders associated to vestibular schwannoma and its surgery have an impact on daily life of patients and affect their quality of life. Individual factors such as age, physical practices or visual preference and factors related to the tumor such as vestibular status or origin of the tumor in the nerve have been identified as having an influence on the postural compensation in patients presenting VS and benefiting a surgical removal of the tumor that leads to an acute unilateral vestibular deafferentation. In line with previous studies, the objectives of this research were to assess the impact of tumor size on balance control and to identify individual psychological factors influencing postural compensation. Psychological factors identified in this research included the personality structure, illness perceptions and coping strategies. An evaluation of the quality of life of patients and their anxiety and depression affects were also realized. Eighty-seven patients were included in the research. Twenty-eight were included in a special protocol including psychological assessments and were evaluated three days before surgery, eight days, one month, three month and one year after surgery. Each patient performed posturography assessment and a videonystagmography. Posturography tests were performed with the SOT (Sensory Organization Test). Psychological questionnaires included the NEO-PI-R (Revised NEO Personality Inventory), the IPQ-R (Revised Illness Perceptions Questionnaire) and the Brief-COPE (coping inventory), the WHOQOL-Bref (World Health Organization Quality of LIFE short form) and the HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Statistical analysis aimed to identify relationships between postural performances, quality of life and anxiety and depression affects. It also aimed to highlight psychological predictors’ factors to explain postural performances after surgery. The results of this study could help to provide a more personalized management of balance disorders in patients with vestibular schwannoma.

La détresse consécutive aux attaques de panique (AP) est principalement liée à l'interprétation faite de ces manifestations. En outre, il est fréquent qu'un individu qui vit des AP pense être en proie à un trouble physique. Ainsi, il est commun que ces individus recourent aux services de santé en raison des AP (Roy-Byrne et coll., 1999). Par ailleurs, 1,1% des sujets aux prises avec un trouble panique adoptent des conduites d'évitement agoraphobique, une condition qui est associée à un niveau de morbidité (sévérité, handicap et comorbidité) plus élevé (Kessler et coll., 2006). Le trouble panique accompagné ou non d'agoraphobie (TP/A) présente une forte comorbidité avec des conditions psychiatriques (p. ex. dépression, maladie bipolaire, autres troubles anxieux) et médicales (p. ex. dysfonctions vestibulaires, asthme, maladie de ménière, prolapsus de la valve mitrale) (Birchall, Brandon et Taub, 2000; Morris et coll., 1997; Spinhoven, 1994). En outre, certains dysfonctionnements corporels impliquent une symptomatologie similaire à celle des AP, ce qui complique la reconnaissance et te traitement du TP/A (Rosenbaum, 1997). II apparaît dès lors important de mieux définir (1) les relations entre le TP/A et les conditions, physiques et psychiatriques, qui y sont comorbides, et (2) les composantes cognitives et comportementales susceptibles de maintenir le trouble. La présente recherche doctorale s'inscrit dans cette visée, car elle s'attarde à mieux comprendre les liens entre le TP/A et certaines variables associées soit: les dysfonctions vestibulaires et l'attitude envers la pratique d'activités physiques. Elle comporte un relevé des écrits scientifiques et deux articles empiriques. L'échantillon clinique est constitué de 141 sujets d'origine canadienne française aux prises avec un TP/A actuel ou en rémission. Ces diagnostics sont établis à l'aide d'entrevues semi-structurées. Ils sont recrutés à partir d'une vaste étude menée sur le territoire québécois qui s'intéresse aux marqueurs génétiques du TP/A. Les données cliniques sont comparées à un échantillon contrôle de 235 sujets recrutés au sein de classes de premier cycle universitaire en psychologie. Le chapitre I constitue une mise en contexte générale. Il situe la problématique du TP/A en lien avec les troubles du système de l'équilibre et il comporte un bref survol de l'étude de la pratique d'activités physiques chez les sujets TP/A. Les liens établis entre les dysfonctions du système vestibulaire (DV) et le TP/A sont revus. Des informations pertinentes à la compréhension des pathologies qui caractérisent les DV sont introduites. Le chapitre II présente une recension des écrits scientifiques portant sur le TP/A et les DV. Cet article situe ces problématiques en termes de prévalence et de comorbidité et il revoit les modèles explicatifs qui peuvent rendre compte de cette comorbidité TP/A. Les caractéristiques pouvant être des indicateurs des sujets aux prises avec cette comorbidité sont relevées. Cette revue, intitulée Comorbidité du trouble panique et des troubles de l'équilibre: État de la question, a été publiée dans la revue L'Encéphale. Le chapitre IIl présente la première recherche empirique de la thèse qui étudie l'inconfort spatio-moteur (ISM) auprès de sujets aux prises avec un TP/A. L'ISM, qui réfère aux symptômes ressentis lors de situations où les informations sont inadéquates pour être bien orienté dans l'espace, pourrait constituer un marqueur des individus susceptibles de présenter une DV. Une validation de la version française de l'instrument qui mesure l'ISM et les principaux résultats comparatifs obtenus sur le niveau d'ISM des sujets sont rapportés. Cette étude, intitulée L'inconfort spatio-moteur: Un marqueur des dysfonctions vestibulaires chez les sujets avec un trouble panique, est en voie d'être soumise pour publication à la Revue Francophone de Clinique Comportementale et Cognitive. Le chapitre IV explore la conduite des sujets aux prises avec un TP/A en regard de la pratique d'activités physiques. Les résultats indiquent que les sujets TP/A, actuels et en rémission, sont davantage portés à craindre certaines sensations physiques issues de telles activités. Cela incite à se questionner sur les particularités du style cognitif des sujets en rémission qui pourraient les rendre plus vulnérables à la rechute. Cette étude, intitulée Une étude exploratoire des attitudes en regard de l'activité physique dans le trouble panique, est en révision pour publication à la Revue Canadienne des Sciences du Comportement. Finalement, le chapitre V constitue une réflexion sur l'intégration des résultats obtenus. Il fait le point sur les conclusions en regard de l'inconfort spatio-moteur comme marqueur possible des dysfonctions vestibulaires chez les sujets TP/A. Les éléments principaux de l'étude qui porte sur l'attitude des sujets TP/A envers la pratique d'activités physiques sont aussi mis en lumière. Les considérations d'ordre méthodologique de la recherche et des pistes pour l'élaboration des recherches futures sont suggérées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Trouble panique, Agoraphobie, Dysfonctions vestibulaires, Inconfort spatiomoteur, Activités physiques, Évitement.

Le système vestibulaire joue un rôle important pour plusieurs fonctions, notamment, la perception de mouvement et le maintien de l’équilibre par l’entremise du contrôle postural. Or, une dégradation de la fonction de ce système peut avoir un impact sur le contrôle postural et ainsi augmenter le risque de chutes. Au courant des dernières années, la stimulation vestibulaire galvanique noisy (nGVS) a été démontrée comme étant efficace pour stimuler le système vestibulaire et améliorer le contrôle postural. Toutefois, les données de la nGVS sont fragmentaires et les paramètres optimaux de stimulation n’ont pas été établis. L’objectif général de la thèse était d’examiner l’effet de la nGVS sur le contrôle postural. Plus précisément, cette thèse visait à déterminer la méthodologie optimale de la nGVS et l’influence de la nGVS sur le contrôle postural d’une population présentant une dégradation de la fonction vestibulaire, soit des personnes âgées. La première étude avait pour objectif d’examiner l’effet post-stimulation de la nGVS sur le contrôle postural comparativement à une stimulation placebo. Ainsi, 14 adultes ont reçu une stimulation nGVS alors que 14 autres adultes ont reçu une stimulation placebo (sham). Le contrôle postural a été examiné avant la stimulation, immédiatement après la fin de la stimulation et 1 heure post-stimulation. Les résultats ont démontré une amélioration posturale similaire chez le groupe nGVS et le groupe sham, suggérant donc l’absence d’effet de la nGVS et ainsi un biais expérimental. De ce fait, cette étude a souligné l’importance d’un groupe contrôle lors de l’étude des effets de la nGVS sur le contrôle postural. La seconde étude visait à examiner l’effet de la densité du courant de la nGVS sur le contrôle postural en manipulant la taille des électrodes de stimulation. 36 adultes ont été séparés en 2 groupes expérimentaux, recevant la nGVS, et 1 groupe contrôle, recevant une stimulation placebo. Les groupes expérimentaux recevaient la nGVS soit avec des électrodes 35 cm2 ou 3 cm2. Ainsi, une amélioration posturale significative a été induite par la nGVS appliquée avec les électrodes de 3 cm2, soit celles avec une densité de courant plus élevée, comparativement à la nGVS avec électrodes de 35 cm2 et la stimulation placebo. La troisième étude visait à examiner l’effet de la nGVS sur le contrôle postural de personnes âgées avec et sans atteinte vestibulaire. De plus, cette étude explorait également l’effet post-stimulation de la nGVS chez les personnes âgées en comparaison à une stimulation placebo. Pour ce faire, 24 personnes âgées ont reçu la nGVS, la moitié avait une atteinte vestibulaire et l’autre moitié avait une fonction vestibulaire normale, et 12 personnes âgées ont reçu une stimulation placebo. Les données ont révélé une amélioration significative du contrôle postural induite par la nGVS comparativement à la stimulation placebo. De plus, une plus grande amélioration posturale a été observée chez les personnes âgées avec atteinte vestibulaire que les sujets âgés avec fonction vestibulaire normale après l’arrêt de la stimulation. Les résultats ont également démontré que l’amélioration posturale induite par la nGVS était maintenue après l’arrêt de la stimulation. Globalement, ces études soulignent des considérations méthodologiques de la nGVS, précisément, l’importance d’une stimulation placebo et de la densité du courant. De plus, les résultats suggèrent également un effet bénéfique de la nGVS sur le contrôle postural de personnes âgées, et celles présentant une atteinte vestibulaire en bénéficieraient davantage. Toutefois, des études futures sont requises pour déterminer les effets à long terme de la nGVS et les applications cliniques. / The vestibular system plays an important role for self-motion perception and balance through postural control. Therefore, a vestibular impairment can notably lead to a decrease of postural control and a higher risk of falls. Recently, noisy galvanic vestibular stimulation has been shown to stimulate the vestibular system and thereby improves postural control. However, until now, the optimal methodology for nGVS has not been determined, and the influence of the vestibular function on the effect of nGVS on postural has not been studied. Therefore, the main objective of the thesis was to examine the effect of nGVS on postural control. More precisely, this thesis aimed at determining the optimal methodology to apply with nGVS and to examine the effect of nGVS in a population with a decreased vestibular function, namely older adults. The first study aimed at investigating the sustained effect of nGVS on postural control compared to a sham stimulation. 28 adults were recruited and they either received nGVS or a sham stimulation. Postural control was assessed before stimulation, immediately after stimulation and 1 hour post-stimulation. Results showed a similar improvement of postural control for nGVS and sham, therefore suggesting an experimental bias. This study underlined the importance of a sham stimulation in the exploration of the sustained effect of nGVS on postural stability. The second study aimed at examining the effect of nGVS current density on postural control. To manipulate current density, two different sizes of electrodes were used, therefore 12 adults received nGVS with 35 cm2 electrodes while 12 others received nGVS with 3 cm2 electrodes. The nGVS groups were compared to 12 adults receiving a sham stimulation. The results demonstrated that only nGVS applied with 3 cm2 induced a significant improvement of postural compared to nGVS applied with 35 cm2 and sham stimulation. Therefore, it suggested that higher current density is needed to improve vestibular function. The third study aimed at determining the effect of nGVS on postural control in older adults with and without vestibular impairment. Furthermore, a second objective was to examine the post-stimulation effect of nGVS in older adults compared to a sham stimulation. 36 older adults were recruited, and 24 received nGVS while 12 received a sham stimulation. The nGVS group was composed of 12 older adults with vestibular impairment and 12 with a normal vestibular function. The results revealed that nGVS significantly improved postural control of older adults compared to a sham stimulation. The improvement induced by nGVS was significantly greater in older adults with vestibular impairment compared to older adults with normal vestibular function after the end of stimulation. Furthermore, the effect of nGVS on postural control was sustained after the end of the stimulation period. In summary, these studies underlined important methodological parameters of nGVS and results showed that nGVS could be a promising approach to use with populations with a decreased vestibular function, such as older adults. However, further studies are needed to examine the extent of the sustained effect of nGVS on postural control and to evaluate clinical applications.

INTRODUCTION: La stimulation vestibulaire galvanique (GVS) est utilisée pour évaluer l’intégrité du système vestibulaire et améliorer notre compréhension des mécanismes de l‘équilibre. Néanmoins les réponses évoquées montrent une grande variabilité interindividuelle ce qui rend la compréhension du rôle du système vestibulaire difficile. OBJECTIF: Développer un protocole d’évaluation d’un seuil vestibulaire objectif spécifique à la personne. MÉTHODES: Dix-huit sujets sains droitiers se tenaient debout sur une plate-forme de force, les yeux fermés, la tête vers l’avant. L’accélération de la tête était enregistrée lorsque la GVS (durée: 200 ms) était appliquée à des intensités de 1 à 4,5mA. Des courbes de recrutement ont été générées afin de déterminer le seuil objectif (T). Puis, les participants ont été stimulés à différentes intensités relatives au seuil (0,5T; 0,75T; 1T et 1,5T). L’aire de l’ellipse de confiance (AE) à 95%, la vitesse de déplacement du centre de pression (CoP) et l’activité électromyographique du soléaire (SOL) ont été mesurées. RÉSULTATS: 1) Un seuil objectif a été déterminé pour chaque sujet basé sur l’accélération de la tête. 2) L’aire de l’ellipse, pendant la stimulation, corrélait avec l’intensité de stimulation (r=0,95; p=0,03). 3) L’amplitude de la 1ère phase du patron triphasique de la vitesse de déplacement du CoP corrélait aussi avec l’intensité de stimulation (r=0,98; 0,04). 4) En plus, l’amplitude de la réponse musculaire à moyenne latence induite par la GVS sur le SOL montrait une corrélation significative avec l’intensité de stimulation (r=0,7; p=0,045). DISCUSSION: Un seuil objectif vestibulaire peut être identifié par un accéléromètre. Les réponses vestibulaires mesurées par l’AE et le CoP sont proportionnelles aux intensités de stimulation relatives au seuil objectif déterminé. / INTRODUCTION: Galvanic vestibular stimulation (GVS) is used to assess the integrity of the vestibular system and to improve our understanding of the mechanisms of balance. However, the GVS-induced responses show great inter-individual variability, which makes it difficult to understand the contribution of the vestibular system in maintaining balance. OBJECTIVE: To develop a protocol identifying an objective vestibular threshold for GVS in order to limit this variability observed on GVS-induced responses. METHODS: Eighteen healthy right-handed subjects stood on a force platform, eyes closed, head forward. The head acceleration was recorded when the GVS (duration: 200 ms) was applied at intensities varying between 1 and 4.5mA. Recruitment curves were reconstructed to determine the objective threshold (T). Then, the participants were stimulated at different intensities relative to threshold (0.5T; 0.75T; 1T and 1.5T). The 95% confidence ellipse area, the velocity of the center of pressure (CoP) displacement and the electromyographic activity of the soleus muscle (SOL) were measured. RESULTS: 1) An objective threshold was determined for each subject based on the acceleration of the head. 2) The area of the ellipse, during stimulation, correlated with the stimulation intensity (r = 0.95; p = 0.03). 3) The amplitude of the 1st peak of the three-phase CoP velocity pattern also correlated with the stimulation intensity (r = 0.98; 0.04). 4) In addition, the amplitude of the medium latency response induced by the GVS on the SOL showed a significant correlation with the stimulation intensity (r = 0.7; p = 0.045). DISCUSSION: An objective vestibular threshold can be identified by an accelerometer. The vestibular responses measured by the ellipse area and the CoP are proportional to the stimulation intensities relative to the determined objective threshold.

Le test de vibration osseux vestibulaire se pratique sur un sujet assis en stimulant par un vibreur chaque mastoïde puis le vertex à 100 Hz. Il s’agit d’un test rapide, non invasif, d'exploitation récente de premier niveau utile pour dépister une asymétrie vestibulaire au fauteuil de consultation chez un patient vertigineux qui oriente vers une latéralité lésionnelle. Nous avons pu établir en clinique dans des lésions vestibulaires totales (LUVT), partielles (LUVP), des lésions du tronc cérébral et des malformations labyrinthiques et avec l'aide des découvertes fondamentales chez l'animal (Curthoys) que des stimulations vibratoires osseuses appliquées au crâne ou sur les mastoïdes stimulaient l’ensemble des structures vestibulaires des 2 côtés ; le nystagmus induit (NIV) était la résultante d'une asymétrie des réponses (Weber vestibulaire). Dans les LUVT et les LUVP le NIV bat habituellement du côté sain. Inversement, dans les déhiscences du canal antérieur (DCA) il bat du côté lésé du fait d’une facilitation de la conduction osseuse secondaire à l’existence d’une 3ème fenêtre. Les stimulations des mastoïdes sont habituellement plus efficaces que celles du vertex sauf dans les DCA. Le NIV n'est pas influencé par la compensation vestibulaire et persiste telle une "cicatrice vestibulaire". Ainsi il présente un intérêt médicolégal par exemple en médecine du travail. Ce test utile en cas de test calorique (TC) impossible intéresse les hautes fréquences vestibulaires et complète le HST, le HIT, le TC qui n'intéressent que les moyennes et basses fréquences. Il est plus sensible pour dépister une lésion périphérique que centrale. / The skull vibration induced nystagmus test performed with a vibrator applied on vertex and mastoids at frequencies of 30, 60, 100 Hz is a fast, recent, robust bed side examination test which reveals instantaneously a vestibular asymmetry (vibration induced nystagmus or VIN) in dizzy patients and is useful to indicate a lesion side. In clinical practice, results in patients with total unilateral vestibular lesions (TUVL), partial unilateral vestibular lesions (PUVL), brain stem diseases, labyrinthine malformations and results in animal experiments (Curthoys), suggest that bone vibrations applied to vertex or mastoids stimulate all the labyrinthine structures (semi circular canals and otoliths) on both sides at 100 Hz. The vibration induced nystagmus (VIN) is the result of asymmetric responses and is equivalent to a Vestibular Weber Test. In TUVL and PUVL the VIN usually beats toward the intact side and conversely beats toward the lesion side in superior semi-circular canal dehiscences in relation to bone conduction facilitation toward the lesion (third window mechanism). VIN is not modified by vestibular compensation mechanisms and remains permanently as a “vestibular scar”. Since it has been used in occupational medicine as a first level examination test. It is not intrusive and is useful in case of unfeasible caloric test (CT). It addresses vestibular high frequencies and complements HST, HIT and CT which adress middle and low frequencies. It is more sensitive to reveal peripheral than central neurological diseases.

Un cadre théorique classique pour expliquer comment les mouvements volontaires sont générés et optimisés implique l'existence d'un modèle interne basé sur les conséquences sensorielles de ses propres actions. Le cervelet est souvent considéré comme une structure où ces modèles pourraient être efficacement stockés et mis-à-jour. Parmi tous les systèmes sensoriels, le système vestibulaire est probablement celui où la plus grande proportion de stimuli est auto-générés et pourtant peu étudié en conditions actifs. Pour appréhender le rôle du vestibulo-cervelet, nous avons enregistré des cellules de Purkinje du nodulus en condition active chez le rongeur, associé à l'enregistrement quantitatif des signaux inertiels produits par les mouvements de la tête. Cela a nécessité le développent d'outils de mesure adaptés au petit animal. Ces outils, absents du commerce, sont capable d'enregistrer, et cela sans aucun câble, les mouvements inertiels (accélération linéaire et vitesse angulaire) de celui ci offrant une représentation des informations vestibulaires. Les résultats présentés dans cette thèse montrent que, au moins dans des conditions actives, les cellules de Purkinje présentent une sensibilité sélective à certaines composantes du mouvement de la tête. La diversité des réponses observées démontre de plus que chaque cellule possède son propre " champ récepteur vestibulaire ". Il a ainsi été montré que certaines cellules avaient un champ récepteur en coordonnées égocentriques et d'autres allocentriques. Cette distinction s'inscrit dans le problème général de la transformation par le cervelet des coordonnées vestibulaires et de la représentation de l'environnement. / A classical and theoretical explaining framework how voluntary movements are generated and optimized implies the existence of an internal model based on the sensory consequences of own actions. The cerebellum is often considered as a structure where the models could be effectively stored and made-to-day. Of all the sensory systems, the vestibular system is probably one where the largest proportion of stimuli are self-generated but yet little studied in active conditions. To understand the role of the vestibular-cerebellum, we recorded Purkinje cells from nodulus in active condition in rodents associated with quantitative recording of inertial signals produced by head motion. This required developing the measurement tools adapted to small animals. These tools, absent of trade, are capable of recording, without any cables, the inertial movement (linear acceleration and angular velocity) of this one as a representation of vestibular information. The results presented in this thesis show that, at least in active condition, Purkinje cells exhibit selective sensitivity to certain components of the head movement. The diversity of responses observed further demonstrates that each cell has its own "vestibular receptive field". It has thus been shown that some cells have a receptive field in egocentric coordinates while others allocentric. This results is part of the general problem of the coordinate transformation and of the environment representation by the vestibular cerebellum.

Contexte : Le schwannome vestibulaire (SV) est une tumeur bénigne de la gaine du nerf vestibulaire. La plupart des SV présentent une inactivation somatique bi-allèlique du gène suppresseur de tumeur NF2. L’inactivation congénitale du gène NF2 est impliquée dans le développement de la Neurofibromatose de type 2, une maladie génétique autosomique dominante prédisposant au développement de tumeurs multiples du système nerveux central et en particulier de schwannomes vestibulaires bilatéraux. Le traitement des schwannomes vestibulaires repose sur la chirurgie ou la radiothérapie délivrée en conditions stéréotaxiques. La réduction de la dose d’irradiation des schwannomes vestibulaires a permis d’améliorer le pronostic fonctionnel auditif tout en garantissant un taux de réponse satisfaisant. Pourtant de nombreux patients présenteront une surdité neurosensorielle progressive. Afin de poursuivre cette réduction de dose d’irradiation, des modèles biologiques fidèles récapitulant le statut d’inactivation du gène NF2 et la surdité neurosensorielle sont nécessaires à l’élaboration d’une approche préclinique.Problématique : Nous avons proposé de développer des systèmes modèles in-vitro et in-vivo compatibles avec l’étude de la radiosensibilité des schwannomes vestibulaires en combinaison avec des thérapies ciblant les voies de signalisation spécifiquement activées par la perte de fonction NF2.Méthodes : Les lignées cellulaires humaines de schwannomes vestibulaires NF2 (HEI_193, HEI_182), et de cellules de Schwann vestibulaire contrôle (HEI_286) ont été cultivées en essai clonogénique afin de déterminer le nombre d’unité formatrices de colonies à doses croissantes d’inhibiteur mTOR (Rapamycine), PI3K (GDC_0941), mTOR et PI3K (BEZ_235) pour déterminer le 50% d’inhibition de croissance (GI50%) puis en combinaison à doses croissantes de radiation gamma (Co60). La lignée cellulaire murine inactivée pour nf2 (SC4#9) a été utilisée pour réaliser des greffes syngéniques orthotopiques. La croissance des tumeurs a été suivie par IRM et bioluminescence et l’audition déterminée par potentiels évoqués auditifs. L’analyse histologique des cochlées a été réalisée par coloration en hématoxyline et éosine puis par fluorescence après clarification cochléaire. Des volumes complets ont été obtenus par microscopie confocale à balayage laser.Résultats : Les essais clonogéniques réalisés en Agarose ont identifié une radiorésistance relative des lignées humaines de schwannomes mutées pour NF2 par comparaison au contrôle humain non muté. Cette résistance identifiée en réponse à l’exposition à une dose unique d’irradiation gamma peut être contournée par l’inhibition de la voie mTOR au moment de l’irradiation restituant une sensibilité comparable au contrôle humain non muté. Une tendance à un bénéfice de l’association d’une inhibition mTOR à un inhibiteur PI3 kinase a été retrouvée à une dose maximum d’irradiation. Un modèle murin de schwannome vestibulaire qui récapitule la croissance dans l’angle ponto-cérébelleux et la perte d’audition a été développé par injection stéréotaxique dans le paquet acoustico faciale. Le suivi de croissance de ce schwannome a été caractérisé par IRM et bio-luminescence in-vivo. Enfin un protocole de clarification cochléaire a été adapté aux mammifères murins pour permettre l’étude histologique de cochlées intactes compatible avec l’étude de l’otoxicité des schwannomes et/ou de leur traitement .Conclusion : Les modèles décrits dans cette thèse permettent l’évaluation pré-clinique de stratégies thérapeutiques combinant thérapie ciblée et irradiation gamma en dose unique. L’amélioration des connaissances des mécanismes participant à l’ototoxicité des schwannomes et de leur traitement permettra d’améliorer le ciblage moléculaire afin de réduire les effets auditifs secondaires de la radiochirurgie. / Context: Vestibular schwannomas (VS) are benign neoplasm arising from the Schwann cells of the vestibular nerve. Most of sporadic VS carry a bi-allelic inactivation of the tumor suppressor gene NF2. Congenital inactivation of the NF2 gene is linked to the onset of Neurofibromatosis type 2 (NF2), a genetic condition predisposing to the development of multiple benign tumor of the central nervous system with bilateral VS as a hallmark. Treatment of VS is either surgical or by use of radiation therapy delivered in stereotactic condition. A significant dose reduction has led to improving the hearing outcomes while maintaining good tumor control. Meanwhile a significant number of treated patients will develop a progressive sensorineural hearing loss (SNHL). Laboratory models that faithfully recapitulate NF2 gene inactivation and SNHL are needed to pursue the reduction of the dose delivered.Aim: We aimed at developing new models in-vitro and in-vivo for the study of vestibular schwannoma radio sensitivity in combination with selected compounds that selectively target the pathways activated secondary to NF2 loss of function.Methodes: Human vestibular schwannoma cell lines (HEI_193, HEI_182) and control human Schwann cell line (HEI_286) were used in clonogenic assay to determine the number of colony forming unit (CFU) spontaneously and at increasing dosing of mTOR inhibitor (Rapamycin), PI3 kinase inhibitor (GDC_0941), PI3K-mTOR dual inhibitor (BEZ_235) to determine the 50% growth inhibitory threshold (GI50%) then in combination with increasing radiation regimen of gamma radiation emitted by a source of Co60. The mouse cell line inactivated for nf2 (SC4#9) was used to generate orthotropic syngrafts. The growth of the tumor was monitored using MRI and bioluminescence imaging and hearing was tested by recording auditory brainstem responses. Pathology of the cochlea were obtained from paraffin embedded sections and then using fluorescence confocal microscopy of whole mounted transparent cochleae.Results: Soft agar clonogenic assays were used and identified a resistance to radiation therapy in human cell lines of VS inactivated for NF2 when compared to the non-mutated control. This radiation resistance could be overcome by pre-exposure to the mTOR inhibitor Rapamycin allowing a return to the radiosensibility of non-mutated control. There was a tendency toward a beneficial effect when using a dual inhibition of the mTOR and PI3 kinase at a maximum dose of exposure to radiation. A mouse model of VS has been developed by stereotactic seeding of nf2 deficient cell line SC4#9 targeting the cochleo-vestibular nerve complex. It recapitulates the growth in the suitable micro-environment and secondary SNHL. The growth has been characterized using MRI and in-vivo bioluminescence imaging. Hearing loss was confirmed using sequential ABR. Last a protocol for the clarification of whole mounted cochleae has been adapted to species of rodents suitable for the pathological study of ototoxic change secondary to VS and/or its treatment.Conclusion: The models presented in this thesis may be used for the preclinical evaluation of combined therapeutic approaches with single dose gamma radiation. A better understanding of the mechanisms involved in ototoxicity secondary to VS and of its treatment would improve the molecular targeting in order to warrant better auditory outcomes.

Thèse doctorat : Neurosciences : Nancy 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre.

La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent chez l'Homme et touche plus de 360 millions de personnes dans le monde. En France, un enfant sur 700 naît avec une surdité sévère ou profonde, et un enfant sur 1000 deviendra malentendant avant l'âge adulte. Environ 80% des cas de surdité neurosensorielle ont une cause génétique. La surdité peut être associée à des troubles de l'équilibre rendant difficile l'exécution de simples taches quotidiennes. La cause la plus fréquente de déficience auditive et vestibulaire, sont l'atteinte de, respectivement, la cochlée, organe sensoriel de l'audition, et du vestibule, organe sensoriel de l'équilibre, localisés dans l'oreille interne.Face à l'inexistence de traitement curatif, la thérapie génique semble être une alternative afin de traiter les patients atteints de surdités et/ou de troubles vestibulaires héréditaires. L'objectif de mon projet de thèse est de restaurer l'audition et l'équilibre dans des souris modèles des surdités et troubles vestibulaires humains (DFNB9, DFNB59, syndrome de Usher de type 1G et 3A), en utilisant la thérapie génique virale.Les résultats obtenus ont apporté une preuve de principe que le transfert intracochléaire de gènes thérapeutiques contenus dans un adénovirus associé in vivo, permet de restaurer la structure et la fonction des cellules ciliées sensorielles de l'oreille interne, au niveau de l'appareil mécano-sensitif et de la synapse. Ainsi, nous avons restauré de manière significative l'audition, et corriger complètement le trouble vestibulaire. Ce projet ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour des patients atteints de formes génétiques d'atteinte de l'oreille interne. / Hearing loss is one of the most common human sensory deficits affecting over 360 millions people worldwide. In France, over one child out of 700 suffers from profound deafness at birth, and 1/1000 will be affected by hearing impairment prior to adulthood. The early-onset forms of severe, nonsyndromic deafness are mostly genetic in origin. Deafness can be associated with vestibular impairments which can complicate daily simple tasks. In most cases, hearing and vestibular impairments are due to defects in, respectively, the cochlea, the hearing organ, and the vestibule, the balance organ.In front of the non-existence of curative treatment, gene transfer technology is an alternative therapeutic approach to rescue hereditary deafness and vestibular impairments. The aim of my project is the use of viral gene therapy to restore hearing and balance in mice established as model for human deafness (DFNB9, DFNB59, Usher syndrome type IG and 3A). Our results provide a proof-of-principle that in vivo intracochlear delivery of therapeutic genes using adeno-associated virus can restore the structure and the function of inner ear sensory hair cells, at the mecano-sensitive apparatus and at the synapse. Thus, we restore significantly the hearing, and completely the vestibular impairment. This project open the way to new methods for restoring hearing in patients with genetic forms of deafness.

La gravité terrestre est une contrainte mécanique fondamentale exercée sur les organismes vivants et contre laquelle nous avons adapté nos stratégies de posture et de locomotion ainsi que toutes les régulations métaboliques et cardiovasculaires. Outre le stimulus mécanique direct, la gravité est mesurée par l'organe vestibulaire, premier système sensoriel à émerger chez les protochordés il y a environ 500 millions d'années, aussi précocement que le système visuel. Le système vestibulaire a alors été asservi aux fonctions d'équilibre et de stabilisation du regard, par des réflexes posturaux et oculaires, fonctions récemment enrichies d’un rôle clé dans la cognition spatiale et sociale chez l’adulte. Ses capacités d’encodage des mouvements de la tête, des accélérations du corps et de la gravité terrestre font de ce système un acteur majeur dans la perception de la verticalité, la navigation, l’orientation et la mémorisation spatiale. Nous avons émis l'hypothèse que la perception sensorielle vestibulaire de la gravité via les otolithes pourrait jouer un rôle crucial non seulement chez l’adulte mais également dans les premières étapes du développement des fonctions sensorimotrices et cognitives. Pour la première fois, nous avons étudié un modèle de souris original (souris Head-tilt, B6Ei.GL-Nox3Het / J) présentant une absence congénitale sélective de gravisenseurs vestibulaires. Les souris présentaient un retard dans l'acquisition des réflexes sensorimoteurs, des capacités d’orientation spatiale par guidage olfactif, d'une communication mère-petits par ultrasons alors que les soins maternels étaient normaux. Un retard dans la locomotion et des troubles hyperactifs avec stéréotypies ont également été montré. Nous démontrons ainsi que le développement des individus sur Terre possède une période critique dépendante de la perception sensorielle vestibulaire de la gravité, au moins entre les jours post-nataux 6 à 10 chez les rongeurs. Les informations otolithiques jouent également un rôle clé chez l’adulte dans les fonctions motrices, les processus mnésiques spatiaux et non spatiaux et dans la régulation émotionnelle. Une corrélation entre ces troubles et le retard développemental a été mis en évidence. Nous travaillons actuellement sur les effets de stimulations sensorielles précoces sur le développement et les fonctions adultes chez la souris Het ainsi que sur la caractérisation structurale et fonctionnelle au niveau cérébral des atteintes développementales et comportementales observées. Les observations chez les souris Het corroborent les symptômes rapportés chez les enfants vestibulo-déficients, soutenant le besoin d'un meilleur dépistage des maladies vestibulaires pendant l'enfance. De manière intéressante, les symptômes de ces souris correspondent à ceux présentés par des modèles murins validés d'autisme et réactualiseraient l’importance de la graviception vestibulaire dans la physiopathologie et la thérapie des troubles du spectre autistique (TSA) et autres maladies neurodégénératives au cours du développement. / Earth’s gravity is a fundamental mechanical constraint for living organisms against which we have adapted our strategies of posture and locomotion as well as all metabolic and cardiovascular regulations. Beyond the mechanical stimulus, the vestibular organ is the first sensory system to emerge in protochordates about 500 million years ago, as early as the visual system, encoding the gravity strength into the brain. The vestibular system has since then been devoted to balance and gaze stabilization supported by postural and ocular reflexes, recently fortified with a key role in spatial and social cognition in adults. Its encoding abilities of head movements, body accelerations and Earth's gravity make this system a major player in the perception of verticality, navigation, orientation and spatial memorization. We have hypothesized that vestibular sensory perception of gravity might play a crucial role not only in adults, but also during the first stages of development in both sensorimotor and cognitive functions. For the first time, we have investigated an original mouse model (Head-Tilt mice, B6Ei.GL-Nox3Het/J) with selective congenital absence of vestibular gravisensors. Our data highlights that mouse pups suffered from a delay in the acquisition of sensorimotor reflexes, spatial olfactive guidance, path integration and ultrasonic communication while maternal care remained normal. In addition, a delay in locomotor development and the appearance of were observed during the late stage of development. We demonstrate that development on Earth has a critical period dependent on the vestibular sensory perception of gravity, at least between postnatal days 6 to 10 in rodents. We have shown that otolithic information plays a key role in the adult motor functions, spatial and non-spatial memory processes, reference frames choice but also in emotional regulation. These disorders have been correlated with early developmental delay. We are currently working on the effects of early sensory stimulation on development and adult functions in our Het mouse model as well as on the structural and functional characterization at the cerebral level of observed developmental and behavioral impairments. Observations in Het mice corroborate with symptoms reported in vestibulo-deficient children, supporting the need for better screening of vestibular diseases during childhood. Remarkably, the symptoms of our vestibulo-congenital deficient mice investigated here matched with the profile of validated mouse models of autism and re-update the significance of vestibular graviception in the physiopathology and therapy of autism spectrum disorders during its development.