Le test de vibration osseux vestibulaire se pratique sur un sujet assis en stimulant par un vibreur chaque mastoïde puis le vertex à 100 Hz. Il s’agit d’un test rapide, non invasif, d'exploitation récente de premier niveau utile pour dépister une asymétrie vestibulaire au fauteuil de consultation chez un patient vertigineux qui oriente vers une latéralité lésionnelle. Nous avons pu établir en clinique dans des lésions vestibulaires totales (LUVT), partielles (LUVP), des lésions du tronc cérébral et des malformations labyrinthiques et avec l'aide des découvertes fondamentales chez l'animal (Curthoys) que des stimulations vibratoires osseuses appliquées au crâne ou sur les mastoïdes stimulaient l’ensemble des structures vestibulaires des 2 côtés ; le nystagmus induit (NIV) était la résultante d'une asymétrie des réponses (Weber vestibulaire). Dans les LUVT et les LUVP le NIV bat habituellement du côté sain. Inversement, dans les déhiscences du canal antérieur (DCA) il bat du côté lésé du fait d’une facilitation de la conduction osseuse secondaire à l’existence d’une 3ème fenêtre. Les stimulations des mastoïdes sont habituellement plus efficaces que celles du vertex sauf dans les DCA. Le NIV n'est pas influencé par la compensation vestibulaire et persiste telle une "cicatrice vestibulaire". Ainsi il présente un intérêt médicolégal par exemple en médecine du travail. Ce test utile en cas de test calorique (TC) impossible intéresse les hautes fréquences vestibulaires et complète le HST, le HIT, le TC qui n'intéressent que les moyennes et basses fréquences. Il est plus sensible pour dépister une lésion périphérique que centrale. / The skull vibration induced nystagmus test performed with a vibrator applied on vertex and mastoids at frequencies of 30, 60, 100 Hz is a fast, recent, robust bed side examination test which reveals instantaneously a vestibular asymmetry (vibration induced nystagmus or VIN) in dizzy patients and is useful to indicate a lesion side. In clinical practice, results in patients with total unilateral vestibular lesions (TUVL), partial unilateral vestibular lesions (PUVL), brain stem diseases, labyrinthine malformations and results in animal experiments (Curthoys), suggest that bone vibrations applied to vertex or mastoids stimulate all the labyrinthine structures (semi circular canals and otoliths) on both sides at 100 Hz. The vibration induced nystagmus (VIN) is the result of asymmetric responses and is equivalent to a Vestibular Weber Test. In TUVL and PUVL the VIN usually beats toward the intact side and conversely beats toward the lesion side in superior semi-circular canal dehiscences in relation to bone conduction facilitation toward the lesion (third window mechanism). VIN is not modified by vestibular compensation mechanisms and remains permanently as a “vestibular scar”. Since it has been used in occupational medicine as a first level examination test. It is not intrusive and is useful in case of unfeasible caloric test (CT). It addresses vestibular high frequencies and complements HST, HIT and CT which adress middle and low frequencies. It is more sensitive to reveal peripheral than central neurological diseases.

Nous nous sommes attachés à étudier les propriétés électrophysiologiques intrinsèques des neurones vestibulaires centraux. Notre objectif était de déterminer les propriétés fonctionnelles de différentes populations de neurones enregistrés au sein d'un même noyau. Plus précisément, deux types cellulaires ont été décrits au sein du noyau vestibulaire médian (NVM) à partir de la forme de leurs potentiels d'action : il s'agit des neurones de type A et B. Afin de comprendre la pertinence physiologique de cette classification, nous avons comparé les propriétés intrinsèques de groupes de neurones enregistrés dans différentes conditions au sein des noyaux vestibulaires centraux. Nous avons (1) étudié le comportement des neurones du NVM en conditions contrôles. (2) Nous avons étudié la plasticité post-lésionelle des propriétés intrinsèques de ces neurones. (3) Par la suite, nous avons comparé les neurones du NVM et du noyau vestibulaire latéral (NVL) en conditions normales. (4) Finalement nous avons comparé les propriétés des neurones vestibulaires enregistrés chez le cobaye à celles des neurones enregistrés chez la grenouille. Nos études de la plasticité à long terme des propriétés électrophysiologiques des neurones vestibulaires médians au cours de la compensation vestibulaire (1) et (2) nous ont permis de montrer que la labyrinthectomie unilatérale affecte différemment les neurones vestibulaires situés de part et d'autre du tronc cérébral. Les neurones ipsilatéraux à la lésion développent des propriétés de décharge plus toniques qu'en contrôle, alors que les neurones contralatéraux à la lésion développent des propriétés de décharge plus phasiques. D'un point de vue fonctionnel, certaines des modifications observées favoriseront la compensation comportementale des déficits induits par la labyrinthectomie unilatérale, mais d'autres rendront au contraire certaines réponses définitivement impossibles. Puis, en (3), l'extension de nos études aux neurones de Deiters du NVL chez le cobaye a montré comment la fonction particulière des cellules d'un noyau peut déterminer l'expression de leurs conductances. Finalement, en (4), la comparaison des propriétés des neurones vestibulaires centraux de deux espèces nous a permis de proposer une organisation des voies centrales vestibulaires en voies fréquentielles complémentaires de traitement des informations sensorielles. Au sein de chaque espèce, nous retrouvons la même distinction fonctionnelle entre les neurones toniques à réponses plutôt linéaires et les neurones phasiques pourvus de non-linéarités importantes, suggérant une conservation de l'organisation de base du système vestibulaire chez les Vertébrés. L'ensemble de mes résultats peut être interprété dans le cadre d'une coadaptation des propriétés intrinsèques et des entrées synaptiques reçues par les neurones.

L'excitotoxicité est un mécanisme pathologique qui résulte généralement du relargage massif de glutamate par les neurones en souffrance et qui conduit à la destruction des réseaux neuronaux ainsi qu'à des pertes cellulaires qui peuvent sévèrement impacter les fonctions cognitives et motrices. Au niveau du système nerveux central la séquence d'évènements qui supportent ce processus a bien été décrite et sert aujourd'hui de base au développement d'approches thérapeutiques ciblés pour limiter les conséquences du phénomène. Au niveau de l'oreille interne, les processus excitotoxiques pourraient également être impliqués dans différents types d'atteintes des fonctions auditives et vestibulaires tels que les traumas acoustiques, les surdités brusques, la neurite vestibulaire ou encore les vertiges d'origines ischémiques. Bien que les mécanismes moléculaires qui supportent ce type d'atteinte aient été bien explorés au niveau cochléaire, ils restent peu documentés au niveau du vestibule. De récentes études réalisées par notre équipe ont mis en évidence la participation des récepteurs du glutamate à la neurotransmission vestibulaire en conditions normales et ont également démontré les conséquences histologiques et fonctionnelles d'une atteinte excitotoxique du vestibule. Elles ont par ailleurs mis en évidence le fort potentiel de réparation spontané des synapses vestibulaires après déafférentation. Dans le présent travail de thèse, nous avons voulu identifier les effecteurs cellulaires qui contrôlent les phénomènes de déafférentation et de réafférentation. Dans ce but, nous avons mis au point un modèle d'étude original, qui permet un suivi histologique et fonctionnel de la séquence des évènements biologiques mis en jeu dans ces processus. En combinant des approches en immunohistochimie, microscopie électronique, électrophysiologie moléculaire et pharmacologie nous démontrons que les récepteurs glutamatergiques de types AMPA et NMDA sont tous deux impliqués dans les processus de déafférentation. Les récepteurs NMDA sont également essentiels au processus de réparation synaptique. Les résultats de ce travail apportent une nouvelle lumière sur le rôle des récepteurs du glutamate dans le processus de lésion/réparation des synapses vestibulaires. Cette nouvelle donne pourrait impacter directement sur les stratégies pharmacologiques de protection en cours de développement dans le domaine de la pathologie vestibulaire, mais également par extension à celui de la pathologie auditive. En outre le modèle de culture organotypique de tranche d'organe vestibulaire pourrait trouver application pour le screening de nouveaux composés à propriétés protectrices ou régénératrices. / Excitotoxicity is a pathological mechanism that usually results from the massive release of glutamate by suffering neurons and that leads to destruction of neural networks as well as cell losses that may severely impact cognitive and motor functions. In the central nervous system the sequence of events that supports this process has been extensively studied and is now the basis for the development of targeted therapeutic approaches to limit the consequences of the phenomenon. In the inner ear, excitotoxic damages may also support in different types of auditory and vestibular disorders such as acoustic traumas, sudden hearing loss, vestibular neuritis or dizziness of ischemic origin. Though the molecular mechanisms that support this type of injury have been well explored at cochlear level, they remain poorly documented in the vestibule. Recent studies by our team have confirmed the involvement of glutamate receptors in the vestibular calyx neurotransmission in normal conditions and also showed histological and functional consequences of excitotoxic damage in the vestibule. They also revealed the potential for spontaneous repair of the vestibular synapses after deafferentation. In present thesis, we aimed at identifying the cellular effectors that control the phenomena of deafferentation and reafferentation. For this purpose, we developed an original study model, which allows tracking histological and functional assessment of biological events involved in these processes. By combining approaches in immunohistochemistry, electron microscopy, molecular electrophysiology and pharmacology we demonstrate that both AMPA and NMDA type glutamate receptors are mainly involved in the process of deafferentation. NMDA receptors are also essential for synaptic repair process. The results of this work provide a new light on the role of glutamate receptors in the process of injury / repair of vestibular synapses. The novel observations could directly impact on the ongoing pharmacological protection strategies in the field of the vestibular pathology, and by extension to that of the hearing pathology. In addition, the organotypic culture model of vestibular organ slices may find application for screening new compounds with protective or regenerative properties.

L’influence de la gravité sur le développement des capacités motrices a été étudiée chez la souris C57Bl/6J. Nous avons voulu savoir s’il existait des périodes critiques dans l’adaptation à la gravité. Nous avons utilisé pour cela l’hypergravité par centrifugation chronique, seul moyen de modifier la pesanteur durant l’embryogenèse des mammifères. Des groupes de souris ont été centrifugés (a) pendant le développement pré et périnatale (de la conception jusqu’à l’âge de 10 jours), (b) pendant le développement post-natal (du 10e jour au 30e) ou (c) sur l’ensemble de ces deux périodes. Nous avons étudié, à l’âge de 2 et 6 mois, (i) les mouvements compensateurs des yeux dans la stabilisation du regard par vidéo-oculographie et les réactions vestibulaires ; (ii) la dépense énergétiques par calorimétrie indirecte, et (iii) les paramètres cinématiques de la locomotion par vidéo-radiographie. Seules les souris centrifugées pendant l’ensemble du développement présentent, au moins transitoirement, des réactions otolithiques perturbées. Ce résultat nous conduit à rejeter l’hypothèse d’une période critique vestibulaire, mais l’observation de déficits dans certains tests de réactions vestibulaires des souris centrifugées à partir de P10 pourrait confirmer l’hypothèse d’une période critique dans l’établissement des connexions vestibulo-cérébelleuses et vestibulo-spinales. L’analyse du métabolisme a montré que seules les souris élevées prénatalement en hypergravité présentaient une dépense énergétique accrue à l’âge de 2 et 6 mois. L’analyse de la cinématique articulaire au cours de la locomotion a montré que l’ajustement du contrôle postural a lieu, en partie, avant que les animaux ne commencent à marcher. En revanche, l’ajustement des allures se fait après le 10e jours post-natal quand les animaux font l’expérience de la marche. L’ensemble de ces résultats démontrent l’existence d’une succession de périodes critiques dans l’ontogenèse des capacités motrices. / The influence of gravity on the development of motor skills was analysed on the mice C57Bl/6J. Our goal was to evaluate the hypothesis of critical periods in the adaptation to gravity. We used the chronic centrifugation that is the only available technique to modify the gravity during mammals embryogeny. Several groups of mice were centrifuged (a) during the early perinatal development (from conception to tenth postnatal day), (b) during the postnatal development (from day 10 to 30) or (c) during the whole periods. We analysed, at the age of 2 and 6 months, (i) the compensatory eye movements during the gaze stabilization by video-oculography, and the vestibular reactions; (ii) the energetic expanse by indirect calorimetry, and (iii) the kinematic parameters of locomotion by video-radiography. Only the mice centrifuged during their whole development showed at least transitory impairment of otolithic reactions. This result was inconsistent with a vestibular critical period, but the observation of impairments in some vestibular reactions of postnatally centrifuged mice could support the hypothesis of a critical period in the establishment of vestibulo-cerebellar or vestibulo-spinal connections. The metabolic analysis showed an increased energetic expense in mice exposed to hypergravity when 2 or 6 months old. The kinematic analysis of joints during locomotion showed that postural adjustment occurred, at least partly, before the mice started walking. On the other hand, the gait adjustment occured after tenth postnatal day, when the mice experiment walking. As a whole these results show the existence of several critical periods in the ontogenesis of motor capabilities.

Le calcium est un élément indispensable à la formation du système nerveux. Il intervient dans de nombreuses fonctions qui permettent la mise ne place et le fonctionnement d'un organe. Le but de ce travail a été de caractériser les canaux calciques de type T dépendants du potentiel présents transitoirement dans les neurones vestibulaires primaires et de comprendre le rôle des influx calciques qu'ils induisent au cours du développement périnatal chez la souris. <br />Grâce à des études électrophysiologiques et pharmacologiques nous avons caractérisé les propriétés des sous-unités du canal de type T, Cav3.1 et Cav3.2, cette dernière générant un courant de forte amplitude à un stade précoce du développement. L'étude de l'activité électrique de ces neurones révèle la présence d'une dépolarisation post potentiel corrélée avec l'expression du canal Cav3.2.<br />L'analyse des propriétés de l'activité électrique aux stades précoces du développement révèle qu'elle présente un ralentissement de la phase de repolarisation du potentiel d'action bloqué par le cadmium. Cette activité devient plus rapide aux stades plus matures. Ces observations ont été faites à des stades de développement où se déroulent la neuritogenèse et la synaptogenèse.<br />Nous avons pu déterminer le rôle physiologique de Cav3.2 et de l'activité électrique qui découle de son activation par l'utilisation d'antisens sur un modèle de culture de neurones. En l'absence de ces dernières, un ralentissement de la pousse neuritique a été observé, démontrant l'implication cruciale des courants calciques de type T dans la formation de ce système sensoriel.

Pour pouvoir s'orienter et se déplacer efficacement dans leur environnement, les animaux utilisent toutes sortes de stratégies. Les plus simples consistent à reproduire une séquence motrice stéréotypée, par exemple tourner à droite en sortant du nid et courir tout droit jusqu'à une source de nourriture précédemment identifiée. Des stratégies plus complexes nécessitent de se guider à l'aide de points de repère, d'autres enfin requièrent une connaissance précise de l'environnement. <br />Bien avant la découverte de l'existence dans le cerveau du rat de neurones impliqués dans le traitement de représentations spatiales, des études en psychologie animale avaient suggéré que les rongeurs étaient capables de se repérer en élaborant une sorte de carte mentale de leur environnement, une carte cognitive (Tolman, 1948). Cette proposition faisait l'objet de débats passionnés, opposant ses défenseurs à leurs homologues comportementalistes, selon qui le comportement spatial des animaux devait s'expliquer en termes de chaînes d'associations stimulus-réponse. Une vingtaine d'années plus tard, O'Keefe et Dostrovsky (1971) mettaient en évidence que les cellules pyramidales de l'hippocampe sont impliquées dans le codage de la position du rat dans l'environnement. En raison de cette corrélation fonctionnelle frappante, ces neurones furent appelés cel lules de lieu. Plus récemment, Ranck (1984) découvrait les cellules de direction de la tête (DT), des neurones du postsubiculum (une structure de la formation hippocampique) qui déchargent sélectivement lorsque la tête du rat est orientée dans une direction particulière de l'environnement.<br />Comment de tels neurones sont-ils activés « au bon moment » ? Lorsqu'un animal explore son environnement, divers signaux sensoriels et moteurs au sein du système nerveux central sont susceptibles de véhiculer des informations spatiales : par exemple, les signaux d'origine visuelle peuvent servir à s'orienter par rapport à des points de repère saillants ; ou bien encore, les signaux d'origine vestibulaire, qui codent les accélérations angulaires et linéaires de la tête, permettent de déterminer le mouvement de la tête dans l'espace.<br />Notre travail a pour but de mieux comprendre comment ces différents signaux sensoriels et moteurs contribuent à la genèse et à la mise à jour des réponses des cellules DT chez le rat. <br />Nous commencerons donc par placer notre travail dans un contexte théorique précis, en définissant tout d'abord la notion de référentiel, qui permet de caractériser les relations spatiales entre le sujet et l'environnement - ou entre les éléments de l'environnement. Puis, nous passerons en revue les signaux sensoriels et moteurs potentiellement impliqués dans l'élaboration des représentations spatiales, et leurs possibles intéractions. Nous nous attacherons à distinguer les informations spatiales fournies par les éléments de l'environnement, de celles qui sont fournies par les signaux neuraux générés par les mouvements propres du sujet. Ces considérations théoriques seront l'ob jet de la première Partie. <br />Dans la deuxième Partie, nous présenterons un ensemble de travaux de psychologie animale qui ont permis de mieux caractériser les influences des repères environnementaux et des signaux de mouvement propre sur les comportements spatiaux des rongeurs. Une revue exhaustive de ces études dépassant le cadre de notre travail, nous ne nous intéresserons ici qu'à un certain nombre de résultats choisis ayant un rapport direct avec les questions théoriques qui ont guidé nos propres travaux expérimentaux. <br />Nous présenterons ensuite quelques structures neurales impliquées dans le traitement des représentations spatiales, dont le fonctionnement pourrait constituer la base neurophysiologique d'un certain nombre de comportements spatiaux. Nous insisterons tout particulièrement sur les cellules DT (troisième Partie) et les cellules de lieu (quatrième Partie). <br />Nous verrons que les réponses de ces deux populations de neurones sont influencées à la fois par les repères environnementaux, et par les signaux produits par les mouvements propres de l'animal. Pour d'autres revues des résultats expérimentaux concernant les influences des signaux sensoriels et moteurs sur les réponses des cellules DT et des cellules de lieu, le lecteur est invité à se référer à Wiener et Zugaro (2001) et à Wiener, Rondi-Reig, et Zugaro (2001), ainsi qu'à Zugaro et coll. (2000). <br />Nous présenterons ensuite un certain nombre d'autres structures cérébrales dont les réponses sont corrélées au comportement spatial de l'animal (cinquième Partie). Il s'agira cette fois d'une présentation succincte, notre intention étant surtout de montrer comment les signaux générés par ces structures pourraient influencer les cellules DT et les cellules de lieu. <br />Nous serons alors à même de présenter nos propres travaux expérimentaux (sixième Partie). Ces travaux ont fait l'objet d'articles publiés (ou récemment acceptés) par des revues internationales à comité de lecture (Zugaro, Tabuchi, et Wiener, 2000 ; Zugaro, Berthoz, et Wiener, 2001a ; Zugaro et coll., 2001 ; Zugaro, Berthoz, et Wiener, 2001b). Un manuscrit est également en cours de rédaction en collaboration avec Robert Muller, Jeffrey Taube, Joshua Bassett, Gary Muir et Edward Golob. Ces articles sont proposés ici dans leur intégralité, précédés de résumés en français incluant dans chaque cas une présentation de la problématique, des expériences et des résultats, ainsi que d'une discussion. <br />Nous conclurons par une discussion générale.

Ce travail a pour but de décrire les relations réciproques entre prise de perspective et informations vestibulaires. Une étude chez des patients avec un déficit vestibulaire bilatéral ancien et des sujets contrôles a montré que l’ancrage du soi sur le corps et la simulation implicite de la perspective visuo-spatiale d’autrui étaient similaires chez les deux groupes. Ainsi, une perte vestibulaire ancienne n’entraînerait pas de conflits multisensoriels, connus pour évoquer un sentiment de perspective désincarnée chez des patients avec des déficits vestibulaires aigus. Une étude chez des volontaires sains a combiné des stimulations vestibulaires naturelles sur fauteuil rotatoire à des tâches de prise de perspective dans un environnement virtuel embarqué. Les temps de prise de perspective étaient modulés en fonction de la direction de la rotation. Cette influence n’était pas présente pour la rotation mentale d’objets 3D. La contribution vestibulaire canalaire modulerait donc spécifiquement les rotations mentales du point de vue. Enfin, les modulations cognitives du traitement des informations vestibulaires ont été analysées par l’enregistrement de potentiels évoqués myogéniques vestibulaires sur les muscles sternocléidomastoïdiens et trapèzes. L’amplitude des potentiels évoqués était significativement modulée par l’angle séparant le point de vue du participant et celui d’un avatar distant. Nos travaux théoriques et les résultats de cette série d’expériences démontrent la contribution des informations vestibulaires à la prise de perspective visuo-spatiale. / This thesis aims at describing the reciprocal relations between perspective taking and the vestibular system. A study in patients with bilateral vestibular deficits and controls showed that the anchoring of the self to the body and implicit visuo-spatial perspective taking were similar in both groups. Our negative findings offer insight into the multisensory mechanisms of embodiment: only acute peripheral vestibular disorders and neurological disorders in vestibular brain areas may evoke disembodied experiences. A second study, combined natural vestibular stimulation on a rotatory chair with virtual reality to test how vestibular signals are processed to simulate the view point of a distant avatar. While they were rotated, participants tossed a ball to a virtual character from the view point of a distant avatar. Our results showed that participants were faster when their physical body rotated in the same direction as the mental rotation needed to take the avatar's viewpoint. Altogether, these data indicate that vestibular signals have a direction-specific influence on visuo-spatial perspective taking, but not a general effect on mental imagery. Finally, cognitive modulations of vestibular information processing were analyzed by recording vestibular-evoked myogenic potentials on the sternocleidomastoid and trapeze muscles. The amplitude of evoked potentials was significantly modulated by the angle separating the participant’s viewpoint to that of a distant avatar. To conclude, our theoretical work, together with results from this series of experiments, demonstrate the contribution of vestibular information to visuo-spatial perspective taking.