Le criblage virtuel est une technique permettant d'extraire, d'une chimiothèque donnée, des produits actifs ou affin pour une cible ou un profil pharmacologique donné. Nous avons développé une méthodologie impliquant les données tridimensionnelles des protéines COX2 et PPARγ. Tout d'abord, nous avons comparé les différentes structures entre elles mais également les fonctions de scoring utilisées pour prédire l'affinité de molécules pour ces cibles. Par ailleurs, nous avons étudié des méthodes de consensus et d'analyse de données multivariée pour interpréter les fonctions de scoring. De plus, l'incorporation de techniques originales au protocole de docking-scoring a été testée. Plus précisément, un modèle pharmacophore, agissant comme filtre de composés indésirables, a été évalué pour diminuer les temps de calcul mais également pour améliorer le choix de la première pose. Par ailleurs, le couplage de la dynamique moléculaire, en amont du docking, nous a permis de prendre en compte la flexibilité du site actif. Nous avons montré l'utilité d'une telle stratégie pour améliorer les prédictions. Enfin, nous avons appliqué les méthodes de consensus et d'analyse de données multivariées (normalement employées pour les fonctions de scoring) aux données provenant des conformères issus de la dynamique moléculaire.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Ces travaux portent sur le développement d’un matériau virtuel pour la simulation et l’optimisation des matériaux à microstructure hétérogène, en particulier des composites à matrice céramique de nouvelle génération. Pour ce faire une modélisation du fil est mise en place, au travers d’une démarche intégrée qui prend en compte la complexité de la microstructure et de sa variabilité issues du procédé de fabrication. La démarche proposée repose sur deux étapes : i) la construction d’une morphologie synthétique du fil, basée sur l’étude de micrographies et ii) une méthode de simulation multiéchelle inspirée de la méthode des éléments finis généralisée. L’originalité de cette dernière provient de l’utilisation de motifs, sorte de situations physiques ou topologiques élémentaires, pour décrire à la fois la microstructure et la cinématique locale. La démarche est validée et appliquée à diverses sections de fil synthétiques 2D, pour lesquelles le choix des motifs est discuté. L’extension au traitement de tronçon 3D du fil, ainsi qu’à la simulation de la fissuration à l’aide d’une méthode discrète est discutée et des premiers éléments de réponse sont apportés. / The thesis work focus on the development of a virtual material for heterogeneous materials simulation and optimization, especially in the case of now generation of ceramic-matrix composites. To do that, a model at the scale of the yarn is built up, by using an integrated approach that account for the complexity of the microstructure and its variability arising from the manufacturing process. This approach is made of two steps: i) the construction of a synthetic yarn, using micrographics studies and ii) a multiscale approach based on the generalized finites elements method. The originality of that method come from the use of pattern, sort of typical physical or topological situation, that describe both the local structure and kinematic. The approach is validated and applied to various 2D cross-sections of synthetic yarns, for which the choice of patterns is discussed. Extension to 3D section of the yarn, together with the simulation of the fracture in a discrete manner, is discussed and first elements of answer are proposed.

Les travaux présentés dans ce mémoire se situent dans le cadre général de la recherche de nouveaux médicaments par le biais de techniques informatiques. La première partie de ce document est centrée autour du développement de la plateforme logicielle VSM-G (Virtual Screening Manager for Grids). Le but poursuivi par ce projet est de fournir un outil convivial et simple d'utilisation afin de conduire des études de criblage virtuel à haut-débit. Le coeur de VSM-G repose sur une stratégie multi-étapes de filtres successifs permettant le traitement efficace de chimiothèques de grande taille. Deux filtres ont été utilisés pour ce travail et implémentés dans VSM-G : un programme innovant d’estimation rapide de complémentarité géométrique entre molécules-candidates et site actif (SHEF) précéde un algorithme de docking flexible plus conventionnel (GOLD). Les avantages de cette méthodologie, associée à la prise en charge de multiples conformations de la cible étudiée (le récepteur nucléaire LXRß), sont présentés tout d’abord par une étude de preuve de concept, puis à travers une campagne de criblage virtuel à grande échelle. L'autre partie de ces travaux, exclusivement applicative, concerne l'étude du domaine FAT de la kinase d'adhérence focale FAK. FAK est une cible d’intérêt pharmaceutique particulièrement intéressante, car clairement impliquée dans divers processus de développement cancéreux. Le but de cette étude est double : il s’agit tout d’abord de mieux comprendre le mode de fonctionnement du domaine FAT de FAK à travers une étude biophysique pour en évaluer la flexibilité ; et ensuite concevoir in silico des petites molécules peptidomimétiques permettant de moduler son activité, ce qui pourrait limiter une progression tumorale. / The work presented here deals with drug discovery by means of computational techniques. The first part is focused around the development of the VSM-G (Virtual Screening Manager for Grids) software platform. This project aims to provide a user-friendly and easy-to-use tool for performing high throughput virtual screening experiments. The core of VSM-G is a multiple-step screening strategy in which several filters are organized sequentially as to tackle large chemical libraries efficiently. Two filters were used for this study and implemented into VSM-G: a new and fast ligand-active site geometrical complementarity estimation program (SHEF) precedes a conventional flexible docking tool (GOLD). We describe the advantages of such an approach, associated with the use of multiple target conformations for the LXRß nuclear receptor, by presenting a proof-of-concept study. A high-throughput virtual screening campaign is then performed. The second part of this work, exclusively applicative, deals with the study of the FAT domain of the focal adhesion kinase (FAK). FAK is an important pharmaceutical target due to its involvement in the development of various forms of cancer. The first goal is to gain knowledge regarding FAT flexibility and active state structural properties. The second objective is to design in silico peptidomimetic compounds targeting FAT and therefore potentially modulate FAK activity during tumour progression.

Cette thèse de doctorat est le résultat d’une recherche de type quasi-expérimentale visant le développement des compétences professionnelles dans le domaine des soins critiques par l’entremise d’un environnement virtuel de travail. La finalité de cette étude fut d’évaluer un dispositif destiné aux étudiantes et aux étudiants du premier cycle universitaire en sciences infirmières à l’Université du Québec en Outaouais permettant le soutien pédagogique à la formation par l’intermédiaire d’une expérimentation virtuelle. Pour travailler dans un secteur de soins critiques, l’infirmière ou l’infirmier doit non seulement posséder un jugement clinique adéquat et un sens de l’observation aiguisé, mais doit aussi faire preuve de grandes capacités d’adaptation et d’analyse, car la clientèle qui s’y retrouve est composée de personnes de tous les âges qui ont des besoins très variés (Ríos-Risquez et García-Izquierdo, 2016; Lukewich, Mann, VanDenKerkhof et Tranmer, 2015). Les problèmes de santé de ces usagers nécessitent la mise en place d’interventions dont l’objectif principal est la stabilisation de leur situation clinique dans les plus brefs délais. En faisant appel à son savoir, l’infirmière ou l’infirmier, effectue les liens entre les diverses manifestations de l’usager afin d’être à l’affût de tous les signes de complications, et ce, même si la situation lui semble banale (Nehrir, Vanaki, Mokhtari Nouri, Khademolhosseini et Ebadiqui, 2016). De leur côté, les étudiantes et les étudiants en sciences infirmières ont de la difficulté à effectuer des liens entre les concepts cliniques enseignés dans les différents cours. Ils y abordent les contenus en succinctes unités d'apprentissages cumulatives autonomes, ce qui rend difficile l'intégration des informations dans un tout cohérent. Ces dernières et derniers apprennent souvent par mémorisation la matière ce qui ne leur permet pas de transférer ou de généraliser leurs connaissances dans différents contextes (Häggman-Laitilaa, Mattilab et Melender, 2016; Charlin, 2003). Dans cette optique, il importe de développer des avenues novatrices dans le domaine de l’éducation afin de remédier à cette problématique. Ce fut le cœur de ce projet de recherche. Cette étude visait à mettre en place et à évaluer un dispositif permettant le soutien pédagogique à la formation par l’intermédiaire de technologies de l’information et de la communication. Suite à cette expérimentation, nous avons réalisé une enquête par questionnaire, une série d’entrevues semi-dirigées et ainsi que de l’observation en situation d’évaluation des apprentissages auprès de sujets étudiant au baccalauréat en sciences infirmières à l’Université du Québec en Outaouais dont l’objectif général était d’évaluer l’impact de l’utilisation d’un environnement virtuel de travail sur le développement de compétences professionnelles dans le domaine des soins critiques en formation initiale à la profession infirmière. Nous avons eu recours à une méthodologie mixte privilégiant la synergie entre l’analyse de données quantitatives et l’analyse de données qualitatives. Pour ce qui est de l’analyse des données, celles issues de l’administration du questionnaire (N=120) ainsi que les informations provenant des observations (N=120) ont été analysées à l’aide du logiciel SPSS. Plus spécifiquement, les données ont été traitées par le biais de statistiques inférentielles appropriées à l'analyse des variables quantitatives telle que le test t pour échantillons indépendants et l’ANOVA univariée ainsi que par des mesures d’association. Quant aux entrevues (N=60), elles ont été analysées à l’aide du logiciel Le Sphinx Lexica. Nous avons utilisé ce logiciel afin d’effectuer l’analyse factorielle des correspondances (AFC) des mots répétés du discours. L’analyse des résultats révèle que l’utilisation d’un EVT dans le secteur des soins critiques a eu un effet positif sur le développement du sentiment d’efficacité personnelle des sujets, sur leur gestion du stress ainsi que sur leur sentiment de contrôle et le coping. L’utilisation de ce dispositif a également eu un impact significatif sur les résultats académiques de ces derniers. Nous avons constaté que ceux ayant utilisé l’EVT ont obtenu une meilleure moyenne lors de leurs examens finaux en laboratoire comparativement au groupe témoin. En somme, nous avons constaté que cette recherche fut stratégique au niveau de l’avancement technopédagogique en sciences infirmières, mais aussi en ce qui concerne les apprentissages qui ont été réalisés grâce à ce dispositif.

Le processus de découverte de médicaments a un succès limité malgré tous les progrès réalisés. En effet, on estime actuellement que le développement d'un médicament nécessite environ 1,8 milliard de dollars américains sur environ 13 ans. Nous nous concentrons dans cette thèse sur des approches statistiques qui criblent virtuellement un grand ensemble de composés chimique contre un grand nombre de protéines. Leurs applications sont polyvalentes : elles permettent d’identifier des candidats médicaments pour des cibles thérapeutiques connues, d’anticiper des effets secondaires potentiels, ou de proposer de nouvelles indications thérapeutiques pour des médicaments connus. Cette thèse est conçue selon deux cadres d'approches de criblage virtuel : les approches dans lesquelles les données sont décrites numériquement sur la base des connaissances des experts, et les approches basées sur l'apprentissage automatique de la représentation numérique à partir du graphe moléculaire et de la séquence protéique. Nous discutons ces approches et les appliquons pour guider la découverte de médicaments. / The rational drug discovery process has limited success despite all the advances in understanding diseases, and technological breakthroughs. Indeed, the process of drug development is currently estimated to require about 1.8 billion US dollars over about 13 years on average. Computational approaches are promising ways to facilitate the tedious task of drug discovery. We focus in this thesis on statistical approaches which virtually screen a large set of compounds against a large set of proteins, which can help to identify drug candidates for known therapeutic targets, anticipate potential side effects or to suggest new therapeutic indications of known drugs. This thesis is conceived following two lines of approaches to perform drug virtual screening : data-blinded feature-based approaches (in which molecules and proteins are numerically described based on experts' knowledge), and data-driven feature-based approaches (in which compounds and proteins numerical descriptors are learned automatically from the chemical graph and the protein sequence). We discuss these approaches, and also propose applications of virtual screening to guide the drug discovery process.

La communication haptique interpersonnelle est communément utilisée pour se saluer, se féliciter, ou de manière indirecte pour manipuler des objets lourds. Pourtant, la modalité haptique est absente des systèmes de communication à distance usuels. Les progrès récents de l'informatique et des réseaux de communication ont permis l'émergence d'environnements virtuels collaboratifs offrant un retour haptique aux utilisateurs. Les environnements virtuels collaboratifs constituent une solution prometteuse pour faciliter le travail collaboratif à distance. Les contextes applicatifs sont nombreux : entrainement militaire, assemblage mécanique, manipulation moléculaire, conception assistée par ordinateur.Toutefois, les utilisateurs d'environnements virtuels collaboratifs sont confrontés à deux types de problématiques : celles liées aux environnements virtuels 3D et celles liées à la collaboration à distance. En effet, il est difficile pour un utilisateur peu expérimenté d'interagir avec un environnement virtuel 3D. Se déplacer et manipuler des objets dans ce type d'environnement nécessite une bonne représentation mentale de l'espace.De plus, la collaboration à distance limite les possibilités et la qualité de la communication. Les informations dont disposent les utilisateurs sur leurs partenaires sont donc réduites. Dans ce contexte, la coordination des actions entre les utilisateurs devient plus complexe.L'objectif de ces travaux de thèse est donc de proposer des méthodes d'interaction visio-haptique pour faciliter la coordination et augmenter l'attention mutuelle entre les utilisateurs. Via l'amélioration de la coordination et de l'attention inter-utilisateurs, une augmentation des performances et de l'efficacité du travail collaboratif est escomptée.Trois types d'interactions fondamentales sont abordées dans un contexte collaboratif : la coordination des sélections, le paramétrage des sélections et la manipulation collaborative d'objet. Pour chacune des tâches d'interactions précédemment citées, des méthodes d'interaction ainsi que des outils de coordination et de communication ont été proposé et évalué.Ces travaux de thèse présentent les points forts mais aussi les défauts des méthodes d'interaction collaboratives fortement couplées. Les résultats obtenus montrent également l'importance de la communication haptique dans la collaboration à distance. / Haptic interpersonal communication is commonly used to salute, to congratulate, or indirectly to manipulate heavy objects. However, the haptic feedback is missing from the common communication systems. Recent developments in telecommunications and computer capabilities have made possible the use of haptic feedback in collaborative virtual environments. Collaborative virtual environments are a promising solution to facilitate remote work collaboration. They have many applications like: military training, engineering design, e-learning or video games.Nevertheless, users of collaborative virtual environments have to face several issues. First, interacting with a virtual environment is not a straightforward task. Navigate and manipulate objects in a virtual environment requires a good mental representation of space. Secondly, remote collaboration limits the communication quality because even the best video conference system can't support all the richness of a face to face communication. Information available on the partners are reduced thus coordinate actions between users become a complex task.The aim of this thesis is to propose visual haptic interactions to simplify coordination and increase mutual awareness between the users. Through the improvement of coordination and mutual awareness an increase of team performance and work efficiency is expected.Three kind of fundamental 3D interactions are addressed in collaborative context: the coordination of selections, the setting of selections and the manipulation of objects. For each of these three of fundamental interactions, several methods of interaction and tools of coordination are proposed and assessed.The findings of this thesis highlight the strengths and the weaknesses of the closely coupled method of interactions. The results of the experiments also confirm the importance of haptic communication in remote collaboration.