Diese Dissertation befasst sich mit dem Einfluss von Resonanz und Synchronisation auf die Präzision und die Zuverlässigkeit von Rezeptorneuronen. Präzision von individuellen Neuronen an der Peripherie eines Nervensystems, beispielsweise in sensorischen Neuronen, ist äusserst wichtig für höhere Stufen der Verarbeitung. Verschiedene Formen von Resonanz können dazu führen, dass sich die Präzision eines Neurons erhöht. Hier wird neuronale Timing-Resonanz untersucht: diese kommt vor, wenn ein Neuron für Signale mit Frequenzen um seine Resonanzfrequenz - seiner Feuerrate - Aktionspotentiale (Spikes) mit höherer Präzision produziert, als für andere Frequenzen. Mit Hilfe von elektrophysiologischen Experimenten an auditorischen Rezeptorneuronen der Heuschrecke Locusta migratoria werden Spike-Antworten gewonnen, welche mit verschiedenen Zuverlässigkeitsmassen auf ihre Präzision untersucht werden. Verschiedene auditorische Stimulus-Typen und Stimulus-Parameter werden verwendet, um Kopplungsverhältnisse zwischen der Stimulusfrequenz und der Spike-Antwort und deren Einfluss auf Spike-Zeiten-Zuverlässigkeit, Phasen-Kopplung und Spike-Jitter zu untersuchen. Dabei werden durch Variation der Stimulusamplitude sogenannte Arnold-Zungen sichtbar. Der deutlichste Effekt ist für Stimulusfrequenzen in der Nähe der mittleren Feuerrate zu sehen, wo die Breite der Arnold-Zunge ansteigt, wenn die Stimulusamplitude erhöht wird und erhöhte Werte für die Zuverlässigkeitsmasse vorhanden sind. / This thesis deals with the effect of resonance and synchronisation on the precision and reliability of receptor neurons. Precision of individual neurons at the periphery of a nervous system, for example sensory neurons, is very important for later stages of processing. Different forms of resonance lead to an increase of precision in a neuron. Here, we examine neuronal timing resonance: a neuron produces action potentials (spikes) with greater precision around its resonance frequency - its firing rate - than at other frequencies. By using electrophysiological experiments on auditory receptor neurons of the locust Locusta migratoria, spike responses are generated whose precision is investigated using different reliability measures. Different types of auditory stimuli and stimulus parameters are used to examine locking of the spike response to the frequency of the stimulus, and the influence this locking has on spike time reliability, phase coupling and spike jitter. By varying the stimulus amplitude, so-called Arnold tongues become visible. The most prominent effect is seen for stimulus frequencies around the average firing rate, where the width of the Arnold tongue and the values of the reliability measures increases for increasing stimulus amplitudes.

Eine wesentliche Aufgabe auditorischer Systeme besteht in der Erkennung und Klassifikation verhaltensrelevanter Signale. Die akustischen Kommunikationssignale vieler Feldheuschrecken zeichnen sich durch artspezifische Modulationen der Signalamplitude aus, die im Kontext der Partnerwahl zur Erkennung der eigenen Art genutzt werden. Die Kommunikation ist jedoch auch als Basis für sexuelle Selektion von Interesse - einer Abschätzung der Qualität des Senders anhand der akustischen Signale, welche eine Bewertung subtiler Variationen der artspezifischen Musters erfordert. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin zu untersuchen, wie amplitudenmodulierte akustische Signale in den Antworten identifizierter auditorischer Interneurone der zweiten und dritten Verarbeitungsstufe repräsentiert werden, insbesondere, wie gut sie anhand dieser Antworten unterscheidbar sind. Dazu wurden (i) sinusförmig amplitudenmodulierte Stimuli genutzt und die Parameter Modulationsfrequenz und Modulationstiefe systematisch variiert, (ii) individuelle Gesänge der gleichen Art, und (iii) im Grundmuster zeitlich reskalierte Gesänge. Lokale Interneurone zeichneten sich aus durch: ein oft sehr hohes zeitliches Auflösungsvermögen, hohe Empfindlichkeit gegenüber Schwankungen der Signalamplitude, sowie gute Unterscheidbarkeit der sinusförmig amplitudenmodulierten Signale und der Gesänge auf der Basis von Spikeantworten. Bei den aufsteigenden Interneuronen nahm die Fähigkeit zur zeitlichen Ankopplung der Spikes an die Amplitudenmodulationen der Stimuli ab, was sich auch in deren reduzierter Unterscheidbarkeit äußerte. Ursächlich hierfür war einerseits die Zunahme der Antwortvariabilität (Jitter der Spikezeitpunkte), aber auch verstärkt auftretende Filtereigenschaften. Auf dieser dritten Verarbeitungsebene kommt es zu einer stärkeren Spezialisierung auf bestimmte zeitliche Aspekte des Stimulus, die als Grundlage einer verhaltensrelevanten Klassifikation von akustischen Signalen interpretiert werden kann. / A central task of auditory systems is the recognition and classification of behaviorally relevant signals. The communication signals of many grasshoppers can be characterized by a species-specific pattern of amplitude modulation, which is mainly used for species recognition in the context of mate finding. Additionally, the communication is also of interest with respect to sexual selection - an evaluation of the signaler''s quality from the signal pattern, which requires the quantification of subtle variations of the common species-specific pattern.The goal of this study was to investigate how amplitude modulated acoustic signals are represented in the responses of identified 2nd and 3rd order auditory interneurons, particularly, how well they can be discriminated on the basis of the responses. For this (i) sinusoidal amplitude modulated stimuli were used and the parameters modulation frequency and modulation depth were systematically varied, (ii) individual songs of the same species and (iii) songs with temporal rescaled basic pattern were presented. Local interneurons can be characterized by: mostly high temporal resolution capacities, high sensitivity to fluctuations of the signal amplitude as well as a good distinguishability of sinusoidal amplitude modulated stimuli and songs on the basis of the spike trains. In ascending interneurons the synchronization to the amplitude modulations decreased, which also appeared in a reduced discrimination performance. This is caused by an increase of response variability (jitter of spike timing) but also by distinctive filter properties of the respective neurons. Neurons on this third processing level exhibit a greater specialization to particular temporal aspects of the stimulus. This can be interpret as a basis of a behaviorally relevant classification of acoustic signals.

Schleiereulen sind gute Nachtjäger und finden ihre Beute vor allem durch den Hörsinn. Die auditorische Lokalisierung in der horizontalen Ebene basiert dabei auf interauralen Zeitdifferenzen. Diese werden im Hirnstamm durch das Netzwerk von nucleus magnocellularis (NM) und nucleus laminaris (NL) in Orte umkodiert. Im NL kann ein extrazelluläres Potential (EP), das Neurophonpotential (NP) gemessen werden. Dieses hat eine erstaunliche zeitliche Präzision von unter 10 Mikrosekunden, und spiegelt den für die Stimulation benutzten Ton bis zu Frequenzen von 9 kHz wider. Wie kann eine solche Präzision erzeugt werden, und was kann man über den Ursprung des Potentials in dieser neuronalen Struktur lernen? Um diese Fragen zu klären, studiere ich in vivo gemessene NPs. Dadurch kann in Zukunft die Verbindung von neuronaler Aktivität und EP besser verstanden werden. Hunderte neuronale Stromquellen, die alle kohärent mit einer hohen Feuerrate aktiv sind, sind nötig, um ein solches NP zu erzeugen. Dabei sind Anzahl und Stromstärke der Neuronen im NL nicht ausreichend, um das NP zu erzeugen. Der Hauptanteil der Quellen besteht aus den Signalen, die den Input des NL formen: die Ströme der Ranvierschen Schnürringe entlang der Axone aus dem NM, sowie die synaptischen Ströme zu den Dendriten von NL Neuronen. Weiterhin können NPs, die als Antwort auf monaurale Stimulierung aufgenommen wurden, linear addiert werden, um die Antwort auf binaurale Stimulation zuverlässig vorherzusagen. Leichte Abweichungen von der Vorhersage könnten damit erklärt werden, dass einzelne, sehr nah an der Elektrode befindliche Neurone nichtlinear zum NP beitragen. Im Gegensatz zu anderen bisher untersuchten neuronalen Strukturen - auch homologer Hirnregionen - spiegelt das NP der Schleiereule Eingangs- statt Ausgangssignale wider. Dieser strukturelle Unterschied könnte erklären, wieso das Schleiereulengehirn höhere Genauigkeit erreicht, als das anderer Tiere. / The barn owl is a good night hunter and mainly localizes the prey with its auditory system. The auditory localization in the horizontal plane, based on interaural time differences, depends on the auditory brainstem circuit consisting of nucleus magnocellularis (NM) and nucleus laminaris (NL). An extracellular field potential (EFP), named neurophonic, can be recorded in the NL. It has a very high temporal precision of below 10 microseconds and replays the stimulating sound up to 9 kHz. In this thesis I study how an EFP with such a precision can be generated. Furthermore, what can we learn about the system and about the origin of the neurophonic in NL from these recordings? The answers will help connecting the neural activity to the EFP also in general. Firstly, hundreds of sources, all firing with a high rate and in a highly phase-locked manner, are needed to generate the neurophonic in NL. The number of the neurons in NL and the magnitude of their output currents are not high enough to alone give rise to the neurophonic. The majority of the neural sources conveys the input from NM to NL, i.e., the currents from the nodes of Ranvier in the afferent axons from NM, and the synaptic currents to the dendrites of the NL neurons. Furthermore, the neurophonics in response to monaural stimulation sum up linearly and predict accurately the neurophonics in response to binaural stimulation. This implies that the non-linear response of the NL neurons usually cannot be detected in the neurophonic, but that there might be a minor contribution from a single NL neuron when in the immediate vicinity of the electrode. All in all, the neurophonic in the barn owl''s NL seems to reflect the inputs to the nucleus, whereas usually the output is well represented in the EFP. Even in the homologue nuclei in chick and mammals the neurophonic is thought to reflect the output instead of the input. Thus, the exceptionality of the barn owl might be needed for the high precision in its NL.

Diese Doktorarbeit besteht aus zwei Teilen. In dem ersten Teil der Doktorarbeit behandele ich die Kodierung von Kommunikationssignalen in einem burstenden Interneuron im auditorischen System des Grashuepfers Chorthippus biguttulus. Mit der Anzahl der Aktionspotentialen im Burst wird eine zeitliche Komponente der Kommunikationssignale - die Pausendauer - wiedergegeben. Ein Modell basierend auf schneller Exzitation und langsamer Inhibition kann diese spezielle Kodierung erklaeren. Ich zeige, dass eine zeitliche Integration der Aktionspotentiale dieses burstenden Interneurons dazu genutzt werden kann, die Signale zeitskaleninvariant zu dekodieren. Dieser Mechanismus kann in ein umfassenderes Modell eingebaut werden, dass die Verhaltensantwort des Grashuepfers auf Kommunikationssignale widerspiegelt. Im zweiten Teil der Doktorarbeit benutze ich Konzepte aus der Informationstheorie und der Theorie linearer dynamisches Systeme, um den Begriff der ''vorhersagenden Information'' zu operationalisieren. Im einfachen Fall der informations-theoretisch optimalen Vorhersage des naechsten Zeitschrittes, erhalte ich Eigenvektoren, die denjenigen eines anderen etablierten Algorithmuses, der sogenannten ''Slow Feature Analysis'', entsprechen. Im allgemeinen Fall optimiere ich die vorhersagenden Information, die die Vergangenheit des Inputs eines dynamischen Systems ueber die Zukunft des Outputs enthaelt. Dabei gelange ich zu einer informations-theoretisch optimalen Charakterisierung eines reduzierten Systems, die auf den Eigenvektoren der konditionalen Kovarianzmatrix zwischen Inputvergangenheit und Outputzukunft basiert. / This thesis consists of two parts. In the first part, I investigate the coding of communication signal in a bursting interneuron in the auditory system of the grasshopper Chorthippus biguttulus. The intra-burst spike count codes one temporal feature of the communication signal - pause duration. I show that this code can be understood by a model of parallel fast excitation and slow inhibition. Furthermore, temporal integration of the spike train of this bursting interneuron results in a desirable time-scale invariant read-out of the communication signal. This mechanism can be integrated into a more comprehensive model that can explain behavioural response of grasshoppers. In the second part of this thesis, I combine concepts from information theory and linear system theory to operationalize the notion of ''predictive information''. In the simple case of predicting the next time-step of a signal in an information-theoretic optimal sense, I obtain a description by eigenvectors that are identical to another established algorith, the so-called ''Slow Feature Analysis''. In the general case I optimize a dynamical system such that the predictive information in the input past about the output future is optimalle compressed into the state space. Thereby, I obtain an information-theoretically optimal characterization of reduced system, based on the eigenvectors of the conditional covariance matrix between input past and output future.

In der vorliegenden Arbeit sind physiologische und anatomische Auswirkungen einer Lärmexposition auf subcortikale Strukturen des zentralen auditorischen Systems zu unterschiedlichen Zeitpunkten posttraumatisch untersucht worden. Dabei sollte zwischen akuten (TTS-Gruppe) und langfristigen Effekten (PTS-Gruppe) unterschieden werden. Normalhörende Mäuse wurden für 3 Stunden mit einem Bandrauschen (5-20 kHz) bei 115 dB SPL beschallt und mittels Hirnstammaudiometrie der Hörverlust bestimmt. In der TTS- und der PTS-Gruppe lag im Vergleich zur Kontrolle eine signifikante Hörschwellenverschiebung mit einem höheren Hörverlust in der TTS-Gruppe vor. Zur Untersuchung zentraler Veränderungen wurden neuronale Spontanaktivitäten mittels Einzelzellableitungen im Hirnschnitt ermittelt. Weiterhin sind histologisch die Zelldichten in den Versuchsgruppen bestimmt worden. Außerdem wurde ein manganverstärktes MRT durchgeführt, um die calciumabhängige Aktivität darzustellen. Die untersuchten auditorischen Strukturen waren der Nucleus cochlearis (CN), der inferiore Colliculus (IC) und der mediale Kniehöckers (MGB). Die Ergebnisse zeigen, dass es einen Unterschied in den akuten und langfristigen Auswirkungen einer Lärmexposition gibt. In der TTS-Gruppe sind ausschließlich die Kerngebiete des CN im Hirnstamm betroffen, was auf direkte Einwirkungen der Lärmexposition hindeutet und akute toxische Exzitation im Gewebe auslösen kann. In der PTS-Gruppe treten physiologische und anatomische Veränderung in höheren Strukturen der Hörbahn auf. Dabei kann es sich sowohl um späte direkte Lärmauswirkungen als auch um plastische Veränderungen handeln, die durch die lärminduzierte Deprivation ausgelöst wurden. Einerseits kommt es zu einem dramatischen Zellverlust in den untersuchten Gebieten. Zum anderen steigt die calciumabhängige Aktivität in einigen Strukturen stark an. Dies kann sowohl durch veränderte neuronale Aktivitätsmuster, aber auch durch plastische und neurodegenerative Prozesse bedingt sein. / In the present study, noise-induced physiological and anatomical changes in subcortical structures of the central auditory system were investigated at different posttraumatic stages. Thus, it should be distinguished between acute (TTS group) and long-term (PTS group) effects of noise damage. Normal hearing mice were exposed to a band noise (5-20 kHz) for 3 hours at 115 dB SPL. Auditory brainstem responses were measured to determine the produced hearing loss. A significant threshold shift was detectable in the TTS as well as in the PTS group. This effect was greater in TTS animals. To investigate central changes, neuronal spontaneous activities were recorded from single units in brain slices. Further, cell densities were determined by histological techniques. In addition, calcium dependent activity was measured using manganese enhanced MRI. Investigations were carried out in central auditory structures of the cochlear nucleus (CN), the inferior colliculus (IC) and the medial geniculate body (MGB). The results demonstrate a difference in acute and long-term effects of noise exposure. In the TTS group, only the CN in the brainstem was affected, indicating a direct noise impact leading to acute excitotoxicity. In the PTS group, physiological and anatomical changes could also be observed in higher structures of the auditory pathway. The effects can be related to long-lasting noise damage as well as neural plasticity caused by deprivation of auditory input. The results show a dramatic cell loss within the investigated structures. Further, there is an increase in calcium dependent activity in several auditory brain regions which can be caused by changes in neuronal activity patterns, neuroplasticity and neurodegenerative processes.

Körperlich aktiv zu sein ist Grundlage unseres täglichen Lebens. Für alle diese Aktivitäten ist das kontinuierliche Zusammenspiel des senso-motorischen System (SMS) erforderlich. Die Kontrolle der verschiedenen afferenten und efferenten Subsysteme innerhalb des SMS basiert auf Feedback-Mechanismen, die die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts und der Stabilität während den verschiedensten statischen als auch dynamischen Aktivitäten ermöglichen. Trotz dieser Kontroll- und Stabilisierungssystems ist das kinematische und kinetische Resultat nicht konstant; stattdessen ist bei globalen „Ganzkörper-Bewegungen“, und lokaler Muskelanspannung ständig eine gewisse Variabilität vorhanden. Die Interpretation dieser Variabilität bei Bewegungshandlungen ist kontrovers. Wobei große Variabilität ist nicht zwangsläufig ein Indikator für Defizite des SMS darstellt. Das Ziel dieser Dissertation war, die Variabilität bei lokalen und globalen Bewegungshandlungen in statischen und dynamischen Ausgangstellungen zu quantifizieren. Darüberhinaus, wurde der Zusammenhang zwischen lokaler Variabilität der Muskelkraftproduktion und der Variabilität bei globalen Bewegungshandlungen. Die Ergebnisse zeigen, dass lokale und globale Variabilität von Bewegungshandlungen in Menge und Muster verändert sind, nach Störung des SMS durch: Ermüdung, Veränderungen der Umfeldbedingungen, Alterung und bei Personen mit Sturzerfahrung. Außerdem wurde gezeigt, dass sowohl zu große als auch zu kleine Variabilität, ein entscheidendes funktionelles Defizit bei älteren Personen darstellt. Dieser Dissertation hebt die Bedeutung der Variabilität während wiederholter Bewegungshandlungen hervor, welche einen funktionellen Biomarker für die Beurteilung von Bewegungsstörungen darstellt. In der klinische Praxis könnte dieser helfen bei der frühen Identifikation von Personen mit Bewegungsstörungen, zur Entwicklung von individual-spezifischen Rehabilitationsmaßnahmen, sowie der Beurteilung verschiedener Therapieansätze. / Undertaking activities is fundamental throughout daily living. In order to successfully perform these activities, continuous involvement of the human sensori-motor system (HSMS) is required. The HSMS involves feedback mechanisms to control numerous afferent and the efferent subsystems to ensure maintenance of balance and stability during both static and dynamic activities. Despite such control and stabilizing mechanisms, the kinematic and kinetic output of a task is not constant; instead variability occurs during continuous performance of both global tasks such as standing and walking, as well as local force production. The interpretation of variability during output task performance remains controversial, with larger levels of variability not always indicating deficits in human-motor performance. The aim of this dissertation was to assess variability during local as well as global task performance in static and dynamic settings. Furthermore, the association between the level of variability during local force production and variability during global tasks such as standing and walking was also investigated. The results within this dissertation showed that variability during task performance is modified in magnitude as well as in structure after perturbation due to fatigue, changes in environmental conditions, and aging, as well as in fall-prone elderly individuals. Furthermore, both high as well as low levels of variation constitute a key functional deficit among elderly individuals. This dissertation highlights the importance of considering trial-to-trial variations during continuous task performance as a key functional biomarker for motor-related pathologies. Effective assessment of such measures of variability in clinical settings could effectively complement current clinical practice for both early and effective identification of individuals with motor-related pathology, designing subject-specific rehabilitation programs, and evaluating therapy efficacy.

In dieser Arbeit werden - basierend auf dem Langsamkeitsprinzip - Modelle und Algorithmen für das auditorische System entwickelt. Verschiedene experimentelle Ergebnisse, sowie die erfolgreichen Ergebnisse im visuellen System legen nahe, dass, trotz der unterschiedlichen Beschaffenheit visueller und auditorischer sensorischer Signale, das Langsamkeitsprinzip auch im auditorischen System eine bedeutsame Rolle spielen könnte, und vielleicht auch im Kortex im Allgemeinen. Es wurden verschiedene Modelle für unterschiedliche Repräsentationen des auditorischen Inputs realisiert. Es werden die Beschränkungen der jeweiligen Ansätze aufgezeigt. Im Bereich der Signalverarbeitung haben sich das Langsamkeitsprinzip und dessen direkte Implementierung als Signalverarbeitungsalgorithmus, Slow Feature Analysis, über die biologisch inspirierte Modellierung hinaus als nützlich erwiesen. Es wird ein neuer Algorithmus für das Problem der nichtlinearen blinden Signalquellentrennung beschrieben, der auf einer Kombination von Langsamkeitsprinzip und dem Prinzip der statistischen Unabhängigkeit basiert, und der anhand von künstlichen und realistischen Audiosignalen getestet wird. Außerdem wird die Open Source Software Bibliothek Modular toolkit for Data Processing vorgestellt. / In this thesis we develop models and algorithms based on the slowness principle in the auditory domain. Several experimental results as well as the successful results in the visual domain indicate that, despite the different nature of the sensory signals, the slowness principle may play an important role in the auditory domain as well, if not in the cortex as a whole. Different modeling approaches have been used, which make use of several alternative representations of the auditory stimuli. We show the limitations of these approaches. In the domain of signal processing, the slowness principle and its straightforward implementation, the Slow Feature Analysis algorithm, has been proven to be useful beyond biologically inspired modeling. A novel algorithm for nonlinear blind source separation is described that is based on a combination of the slowness and the statistical independence principles, and is evaluated on artificial and real-world audio signals. The Modular toolkit for Data Processing open source software library is additionally presented.

Der Herzmuskel muss sich einer dynamischen und sich mechanisch verändernden Umgebung anpassen. Die Mechanosignaltransduktion ermöglicht es Zellen mechanischen Kräfte zu erfassen und durch nachgeschaltete biochemische Signalkaskaden darauf zu reagieren. Obwohl verschiedene Gewebestrukturen und Proteine damit in Verbindung gebracht wurden, wie das Herz die mechanischen Kräfte wahrnimmt, ist unser Verständnis der kardialen Mechanosignaltransduktion unvollständig. Durch Dehnung aktivierte Ionenkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der mechanosensitiven Autoregulation des Herzens. Um die funktionelle Rolle von PIEZO1 in Kardiomyozyten zu untersuchen, habe ich daher PIEZO1 in induzierten pluripotenten Stammzellen mittels Genomeditierung deletiert. Die PIEZO1-/- Zellen wurden dann in lebensfähige, herzähnlich schlagende Kardiomyozyten differenziert. In phänotypische Analysen der elektrophysiologischer Eigenschaften, Zellmorphologie und der herzähnlichen Schlagaktivität habe ich den Effekt der PIEZO1-deletion in genomeditierten Kardiomyozyten untersucht. Die Deletion von PIEZO1 zeigte zum ersten Mal, dass es PIEZO1-abhängige dehnungsaktivierte und Kalzium-Ströme in vom Menschen stammenden differenzierten Kardiomyozyten gibt. Dies legt nahe, dass PIEZO1 eine Rolle in der Mechanosignaltransduction in Herzzellen spielt. Darüber hinaus zeigte eine RNA-Sequenz Analyse, dass der Verlust von PIEZO1 in vom Menschen stammenden differenzierten Kardiomyozyten mit der Herunterregulation von Proteinen korreliert, die für die extrazellulärer Matrix von Bedeutung sind. Diese Daten unterstreichen die Rolle von PIEZO1 in Kardiomyozyten und legen seine Bedeutung für die Organisation und Struktur der extrazellulären Matrix nahe. / The cardiac muscle has to adapt in a highly dynamic mechanical environment. Mechanotransduction is the process that allows cells to sense the mechanical forces and respond by downstream biochemical signaling cascades. Although different tissue structures and proteins have been implicated in how the heart senses the mechanical forces, yet our understanding in cardiac mechanotransduction is incomplete. Stretch-activated channels (SACs) have been suggested to play an important role in the mechanosensitive autoregulation of the heart. PIEZO1 is a stretch-activated channel and has been involved in vascularization, erythrocyte volume homeostasis and regulation of the baroreceptor reflex, yet its role in cardiac mechanotransduction has not been described. To study the functional role of PIEZO1 in cardiomyocytes I have generated a PIEZO1 knockout (KO) human induced pluripotent cell (hiPSC) line using genome editing technology. The genome edited cells were then differentiated into viable, beating cardiomyocytes. Different phenotypic analyses were conducted, including the evaluation of electrophysiological characteristics, observation of cell morphology and beating activity of the genome edited hiPSC-derived cardiomyocytes. With this approach the aim was to gain more insight into PIEZO1 function in cardiomyocytes using a reliable, efficient and reproducible human cellular model system. For the first time PIEZO1-dependent calcium transients and stretch-activated currents were observed in hiPSC-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs). This proposes a possible role of PIEZO1 as a cardiac mechanotransducer. Furthermore, RNA-seq analysis revealed that loss of PIEZO1 in hiPSC-CMs is associated with downregulation of the expression of extracellular matrix-associated proteins. These data highlight the role of PIEZO1 in cardiomyocytes and suggest its implication in extracellular matrix organization and structure.

Ein tieffrequenter lauter Suppressorton verlagert das Corti-Organ periodisch in Richtung Scala vestibuli und Scala tympani. Simultan registrierte DPOAE (Distorsionsprodukte otoakustischer Emissionen) werden in beiden Richtungen unterschiedlich supprimiert. Bei Vorliegen eines endolymphatischen Hydrops (EH) ist die Beweglichkeit der Basilarmembran eingeschränkt, so daß keine oder eine nur geringe Modulation des DPOAE-Pegels entstehen kann. In dieser Arbeit wird die diagnostische Aussagekraft von Messungen tieftonmodulierter DPOAE bei zwei Patientenkollektiven mit Verdacht auf EH im Vergleich mit einem Normalkollektiv (n = 22) geprüft: bei Patienten mit M. Menière (n = 23) und Patienten mit Ohrdruckgefühl ohne Schwindelsymptomatik (n = 8). Bei den M. Menière-Patienten sind die ipsilateralen Modulationstiefen (MD) im Median hochsignifikant geringer als die des Normalkollektivs. Dies wird als Hinweis auf einen EH gewertet. Bei Primärtonpegeln mit L2 = 20 dB SL ergibt sich für den Grenzwert der MD mit 6 dB die Sensitivität von 64% und die Spezifität von 90%. Die kontralateralen MD der M. Menière-Patienten sind im Median signifikant geringer als die des Normalkollektivs. Für Primärtonpegel mit L2 = 20 dB SL liegen 33% der Werte unter dem Grenzwert, von diesen Ohren ist die Hälfte symptomfrei. Auch im kontralateralen Ohr kann ein – eventuell asymptomatischer – Hydrops vorliegen. Die Ergebnisse der Patienten mit Ohrdruckgefühl ohne Schwindel zeigen im Median hochsignifikant geringere MD als die der Normalhörenden und unterscheiden sich nicht signifikant von den Werten der ipsilateralen Ohren der M. Menière-Patienten. Das Ohrdruckgefühl kann auf einen cochleären Hydrops hinweisen und die weitere Entwicklung eines EH ankündigen. Bei den Verlaufsuntersuchungen zeigen die MD beider Patientenkollektive, deren Symptomatik sich während dieses Zeitraums änderte, Variabilitäten: mit Zunahme der Heftigkeit der spezifischen Symptome nimmt die MD ab und umgekehrt. Die Tieftonmodulation scheint den Zustand der Cochlea widerspiegeln zu können. Im Vergleich mit den in der Klinik gängigen Verfahren zur Hydropsdiagnostik wie der ECochG oder dem Glyceroltest erweist sich das in dieser Arbeit angewandte objektive Verfahren als vorteilhaft: es ist schnell durchführbar, nicht belastend und nicht invasiv. Es eignet sich als Screeningverfahren und kann zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden. / The cochlear partition is moved periodically towards scala vestibuli and scala tympani by a low-frequency high-level suppressor tone. Simultaneously recorded DPOAEs (distortion product otoacoustic emissions) are suppressed differently in both directions. This modulation of the DPOAE level may be reduced or even missing if the displacement of the basilar membrane is inhibited by endolymphatic hydrops (EH). In this thesis the diagnostic significance of the low-frequency modulation of DPOAEs is tested in two patient groups with suspected EH: patients with Menière’s disease (n = 23) and patients with aural fullness without vertigo (n = 8), compared to a control group of normal hearing adults (n = 22). In the patients with Menière’s disease the ipsilateral modulation depths (median) are high significantly lower than in the control group. This can be interpreted as a sign of EH. At primary tone levels with L2 = 20 dB SL and a limiting value of 6 dB modulation depth (MD), a sensitivity of 64% and a specificity of 90% are found. The contralateral MDs of the patients with Menière’s disease (median) are significantly lower than in the control group. At primary tone levels with L2 = 20 dB SL, 33% of the MDs are below the limiting value, half of these ears are symptom-free. So in the contralateral ear a possibly asymptomatic hydrops may be present as well. The patients with aural fullness without vertigo show high significantly lower MDs (median) than the normal hearing adults and no significant difference to the ipsilateral MDs of the patients with Menière’s disease. Aural fullness can be a sign of cochlear hydrops and may indicate the further development of EH. During the course of disease the MDs of both patient groups vary when symptoms change: with increasing intensity of the specific symptoms the MD is reduced and vice versa. Low-frequency modulation seems to reflect the state of the cochlea. Compared to the generally used clinical tests for the assessment of EH like ECochG or the glycerol test, the objective method presented in this thesis is advantageous: it is fast, not straining and non-invasive. It is suitable for screening and can be used to monitor the course of disease.