Die schlafendokrine Regulation wird massgeblich beeinflusst durch Hirnareale, die auch für die Pathophysiologie psychiatrischer, und insbesondere affektiver Störungen, eine wichtige Rolle spielen. Dazu zählen neben dem Hypothalamus, und insbesondere dem paraventrikulären Kerngebiet (PVN), auch limbische Areale wie der Hippokampus und die Amygdala, der präfrontale Kortex sowie die afferenten Kerngebiete im Hirnstamm, insbesondere der Locus coeruleus (LC) und die Raphe Kerne. Der Schlaf und die nächtliche Hormonsekretion können als dynamische Prozesse begriffen werden, die gekennzeichnet sind durch eine fein abgestimmte Abfolge neuronaler Aktivitäten in bestimmten Kerngebieten im Verlauf einer Nacht. Somit ermöglichen polysomnographische und endokrine Untersuchungen Aussagen über mögliche Funktionsänderungen im Zusammenspiel dieser verschiedenen Kerngebiete und leisten daher einen wichtigen Beitrag für die (neuro-) psychiatrische Forschung. In der folgenden Arbeit haben wir insbesondere die dynamischen Aspekte der Schlafarchitektur und die nächtliche Hormonsekretion als Parameter verwendet, um verschiedene Einflussfaktoren auf die schlafendokrine Regulation zu untersuchen. Dabei war es mein Ziel, neben der Diagnose Major Depression auch eine Interaktion zwischen Geschlecht, Alter und Symptomatologie der Depression zu untersuchen. Wir haben dargestellt, dass das Geschlecht einen massgeblichen Einfluss auf diejenigen Schlafparameter ausübt, die bisher als charakteristische Merkmale einer Major Depression angesehen wurden. Weiterhin konnten wir zeigen, dass das Alter (bzw. die Menopause bei Frauen) die schlafendokrinen Veränderungen im Rahmen einer Major Depression geschlechtsspezifisch moduliert. Auch beobachteten wir, dass die klinischen Merkmale einer Major Depression durch geschlechtsspezifische Faktoren beeinflusst werden, wie auch neuere Studien nahelegen. Insbesondere stellen wir die Hypothese auf, dass sogenannte atypische Symptome der Depression bei jüngeren Frauen gehäuft vorkommen und in einer Unteraktivität der HPA Achse (vielleicht als Ausdruck einer genetischen Untererregbarkeit), der afferenten, aktivierenden Serotoninneurone und der Amygdala Kerne begründet liegen. An dieser Konstellation könnte auch eine chronische, aber moderate inflammatorische Immunreaktion beteiligt sein. Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit nicht atypischer Depression Zeichen einer Überaktivität der HPA Achse und der Amygdala Kerne auf, die sich im Sinne eines Teufelskreises gegenseitig verstärken und afferente katecholaminerge Neurone einbeziehen können. Die Möglichkeit, dass eine durch inflammatorische Zytokine hervorgerufene Sensibilisierung der HPA Aktivität zu dieser Entwicklung beiträgt scheint plausibel und sollte in zukünftigen Studien überprüft werden. Die unmittelbare Relevanz dieser Überlegungen und Befunde wird unterstrichen durch geschlechtsspezifische Behandlungserfolge bei Patienten mit Major Depression und durch unsere Befunde einer geschlechtsspezifischen Beeinflussung der schlafendokrinen Regulation durch Peptidhormone. Schliesslich haben wir in einer Gruppe von Patientinnen mit Multipler Sklerose (MS) gezeigt, dass unabhängig von den Symptomen einer Major Depression, die hochdosierte Gabe von Glukokortikoiden depressions-typische Veränderungen der schlafendokrinen Regulation induzieren kann. Da diese Patientinnen neben der akuten Glukokortikoidgabe auch eine akute inflammatorische Reaktion (akuter MS Schub) aufwiesen, stellt sich die Frage nach einer Interaktion zwischen der inflammatorischen Reaktion und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA) Achse. Einerseits können immunologische Prozesse den Schlaf beeinflussen, und andererseits gibt es zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen affektiven Symptomen und Immunreaktionen. Da das Geschlecht Immunreaktionen wesentlich beeinflusst, könnten die geschlechtsspezifischen Unterschiede hinsichtlich der klinischen Symptome und der schlafendokrinen Veränderungen im Rahmen einer Major Depression Ausdruck unterschiedlicher zugrundeliegender immunologischer Mechanismen sein. Unterschiede in der Pathophysiologie depressiver Störungen eröffnen die Möglichkeit, die Therapie depressiver Patienten spezifischer auf die zugrundeliegenden Pathomechanismen auszurichten. Dadurch könnten erstens die Behandlung optimiert und zweitens neue spezifischere Behandlungsstrategien für Patienten mit affektiven Störungen entwickelt werden. / The sleep-endocrine regulation is critically influenced by brain areas, which also play an important role for the pathophysiology of psychiatric, and particularly affective disorders. These include the hypothalamus, and particularly the paraventricular nucleus (PVN), but also limbic areas such as the hippocampus and the amygdala, the prefrontal cortex as well as afferent brainstem nuclei, in particular the locus coeruleus (LC) and the raphe nuclei. Sleep and nocturnal hormone secretion can be viewed as dynamic processes, which are characterised by a fine-tuned pattern of neuronal activity in certain brain nuclei in the course of a night. Thus, polysomnographic and endocrine investigations give us insight into possible functional changes in the interplay of these different nuclei and hence provide an important contribution to the field of (neuro-) psychiatric research. In the following piece of work we have used in particular parameters which highlight the dynamic aspects of the sleep-architecture and hormone secretion to examine the various modulators of sleep-endocrine regulation. My aim was to investigate, besides the effect of the diagnosis of major depression, also the interaction of gender, ageing and clinical features of major depression. We have demonstrated that gender has a critical influence on sleep-endocrine changes, which so far have been considered typical of major depression. Also, we could show that ageing (respectively the menopause in women) affects sleep-endocrine changes in patients with major depression in a gender-specific manner. Furthermore, we noted that the clinical features of major depression are also influenced by gender-specific factors, as suggested by recent studies. In particular, we put forward the hypothesis that so-called atypical features of depression are common in young female patients and reflect hypoactivity of the HPA axis (possibly due to a genetic hyposensitivity to stimulation), the afferent activating serotonin neurones and the amygdala nuclei. A chronic but moderate inflammatory immune reaction could also play a role in this situation. Conversely, patients with non-atypical depression show signs of overactivity of the HPA axis and the amygdala nuclei, which can be mutually reinforced, leading to a vicious circle and which can include afferent catecholaminergic neurones. The possibility that priming of the HPA axis with inflammatory cytokines contributes to this development seems plausible and should be examined in future studies. The immediate relevance of these considerations and data is highlighted by gender-specific treatment responses among patients with major depression and our own data demonstrating gender-specific modulation of sleep-endocrine regulation by peptide hormones. Finally, we have shown in a group of female patients with multiple sclerosis (MS) that high doses of glucocorticoids can induce depression-like changes of sleep-endocrine regulation, independently of clinical symptoms of depression. As these patients were treated with high doses of glucocorticoids and suffered from an acute inflammatory reaction (acute MS relapse), the question arises about an interaction between the inflammatory reaction and the hypothalamo-pituitary-adrenocortical (HPA) axis. On the one hand immunological processes can affect sleep and on the other hand there is a growing number of studies suggesting an association between affective symptoms and immune reactions. As gender critically influences immune reactions, the gender-specific differences in clinical features and sleep-endocrine changes in patients with major depression could reflect underlying differences in immunological mechanisms. Differences regarding the pathophysiology of major depression open up the possibility to adjust treatments more specifically to the underlying pathophysiology. Thereby, one could firstly optimise the therapy and secondly develop new and more specific treatment strategies for patients with affective disorders.

Mehrere Studien wiesen eine Beteiligung der Enzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 am Metabolismus von trizyklischen Antidepressiva nach. Wir untersuchten die Auswirkungen genetischer Polymorphismen dieser Enzyme auf die Pharmakokinetik von E-, Z-Doxepin und Trimipramin beim Menschen. Eine einzelne orale Dosis von jeweils 75 mg Trimipramin und Doxepin wurde 42 gesunden Probanden verabreicht, die als Schnell- (EM), Intermediär- (IM) und Langsammetabolisierer (PM) von CYP2D6- und CYP2C19-Substraten und als Langsammetabolisierer mit dem CYP2C9-Genotyp *3/*3 genotypisiert worden waren. Die Substrate sowie ihre aktiven Metaboliten wurden mittels HPLC im Plasma gemessen, Daten wurden mit nonparametrischen pharmakokinetischen Methoden analysiert und statistisch ausgewertet. Die mittlere E-Doxepin-Clearance (95%-KI) betrug 406 (390-445), 247 (241-271) and 127 (124-139) l/h bei CYP2D6-EMs, -IMs und –PMs und war auch bei Trägern des CYP2C9*3/*3-Genotyps signifikant niedriger (238 l/h). CYP2C19 beeinflusste die orale Clearance von Z-Doxepin um das 2,5-fache (73 l/h in CYP2C19-PMs verglichen mit 191 l/h bei EMs). Die AUC (0-48h) des aktiven Metaboliten Desmethyldoxepin war vom CYP2D6-Genotyp abhängig mit einem Median von 5,28, 1,35 und 1,28 nmol/l*h bei CYP2D6-PMs, -IMs und –EMs. Die mittlere orale Trimipramin-Clearance betrug 276 l/h (180-444) in der Referenzgruppe aber nur 36 l/h (24-48) bei CYP2D6-PMs. Die AUC von Desmethyltrimipramin war 40-fach höher bei CYP2D6-PMs als bei EMs (1,7 verglichen mit 0,04 mg/l*h bei EMs), aber unter der Nachweisgrenze bei den meisten Probanden mit CYP2C19- oder CYP2C9-Defizienz. Der CYP2D6-Polymorphismus wies eine starke Auswirkung auf die Pharmakokinetik von E-Doxepin und Trimipramin sowie eine ausgeprägte Stereoselektivität bei der Biotransformation von Doxepin auf. CYP2D6-PMs sind möglicherweise einem erhöhten Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen ausgesetzt bei der Behandlung mit den EMpfohlenen Dosen dieser Antidepressiva. / Several studies have demonstrated involvement of the enzymes CYP2D6, CYP2C19 and CYP2C9 in the metabolism of tricyclic antidepressants. We studied the effects of genetic polymorphisms in these enzymes on E-,Z-doxepin and trimipramine pharmacokinetics in humans. A single orale dose of each 75 mg timipramine and doxepin was given to 42 healthy volunteers genotyped as extensive (EM), intermediate (IM) and poor (PM) metabolizers of substrates of CYP2D6 and of CYP2C19 and as slow metabolizers with the CYP2C9 genotype *3/*3. E-,Z-doxepin and -desmethyldoxepin as well as trimipramine and desmethyltrimipramine were quantified in plasma by HPLC. Data were analyzed by non-parametric pharmacokinetics and statistics. Mean E-doxepin clearance (95% confidence interval) was 406 (390-445), 247 (241-271) and 127 (124-139) l/h in EMs, IMs and PMs of CYP2D6 and was also significantly lower in carriers of CYP2C9*3/*3 (238 l/h). CYP2C19 was involved in Z-doxepin metabolism with 2.5-fold differences in oral clearances (73 l/h in CYP2C19 PMs compared with 191 l/h in EMs). The AUC (0-48 h) of the active metabolite desmethyldoxepin was dependent on CYP2D6 genotype with a median of 5.28, 1.35 and 1.28 nmol/l*h in PMs, IMs and EMs of CYP2D6. The genetically polymorphic enzymes exhibited highly stereoselective effects on doxepin biotransformation in humans. The median oral clearance of trimipramine was 276 l/h (180-444) in the reference group but only 36 l/h (24-48) in CYP2D6-PMs. The AUC of desmethyltrimipramine was 40-fold greater in CYP2D6 PMs than in the reference group (1.7 vs. 0.04 mg/l*h in EMs), but below the quantification limit in most carriers of deficiencies of CYP2C19 or CYP2C9. The CYP2D6 polymorphism had a strong impact on E-doxepin and trimipramine pharmacokinetics and CYP2D6-PMs might be at an elevated risk for adverse drug effects when treated with common recommended doses of these antidepressants.

Im Bereich der medikamentösen antidepressiven Therapie ist die Bedeutung von erblichen Polymorphismen arzneistoffmetabolisierender Enzyme bereits in vielen Studien untersucht und gezeigt worden. Die meisten Antidepressiva werden über polymorphe Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt. Diese Arbeit befasst sich mit der Fragestellung, ob die Häufigkeitsverteilung der CYP2D6-, CYP2C19- und CYP2C9-Allele in der an Depression erkrankten Studienpopulation sich von der in der Normalbevölkerung unterscheidet und ob Veränderungen in der Pharmakokinetik, wie sie durch Cytochrom-P450-Polymorphismen verursacht werden, unter normalen klinischen Bedingungen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der antidepressiven Therapie, die Nebenwirkungsrate und den Verlauf der Erkrankung haben. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 334 Patienten auf die häufigsten CYP2D6-Allele (*3,*4,*5,*6 und Duplikation) und CYP2C19- und CYP2C9-Allele *2 und *3 mittels Genotypisierung untersucht. Die Bestimmung der seltener auftretender CYP2D6-Allele (*8,*9,*10,*17,*2 und *41) erfolgte zusätzlich bei 200 Patienten. Die entsprechenden klinischen Fragebögen mit Angaben zur Anamnese, Schwere der Erkrankung, Therapieverlauf und Nebenwirkungsprofil wurden von 233 Patienten in Abhängigkeit des CYP2D6- und CYP2C19-Genotyps ausgewertet. Für die Beurteilung des Langzeittherapieverlaufs standen jedoch deutlich weniger Patientendaten zur Verfügung, so dass die Ergebnisse zum Teil nur für den CYPD6-Genotyp ausgewertet werden konnten. Die genetischen Analysen ergaben, dass die Häufigkeitsverteilung der CYP2D6-, CYP2C19- und CYP2C9-Polymorphismen in der untersuchten Studienpopulation keine signifikante Änderung im Vergleich zur Normalbevölkerung aufwies. Während der Einfluss der CYP2D6-Genotypen auf pharmakokinetische Parameter eindeutig nachgewiesen ist, konnten die Ergebnisse dieser Arbeit weitestgehend keinen Zusammenhang zwischen der Schwere der Depression, der Therapieresponse, der Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen und dem CYP2D6- und CYP2C19-Genotyp herstellen. / The importance of genetic polymorphisms of drug metablizing enzymes have been already investigated und proved in many studies before. Most of antidepressants are metabolized by cytochrome P450 enzymes. The aim of this study was to determine if there is a difference in the distribution of CYP2D6-, CYP2C19- and CYP2C9-allels in inpatients with major depression in comparison to the healthy population and if changes in the pharmacokinatic, created by cytochrome P450 polymorphisms, can be have effects on the efficacy of antidepressant therapy, rate of intolerable side effects and development of the depression. We examined 334 patients by genotyping for the most important CYP2D6-allels (*3,*4,*6,*5 und duplication) and the CYP2C19- and CYP2C9-allels *2 and *3. Further 200 patients were tested for the more infrequent CYP2D6-allels (*8,*9,*10,*17,*2 and *41). The corresponding clinical questionnaires containing informations about the anamnesis, severity of the desease, therapeutic outcome and intolerable side effects have been evaluated of 233 patients in dependence of the CYP2D6- and CYP2C19-genotype. There were significant less clinical datas for the evaluation of long term therapy response be available, so that the results could be partially only analysed for the CYP2D6-genotype. The genetic analysis detected that the distribution of the CYP2D6-, CYP2C19- and CYP2C9-polymorphismen in the study population didn´t reached significant changes in comparison to the healthy population. While the influence of CYP2D6-genotypes on pharmacokinatic parameters is clear demonstrated, the results of this study mainly couldn´t establish a relation between the severity of depression, therapeutic response, frequency and severity of side effects and the CYP2D6 and CYP2C19-genotype.

Ziele: Mittels absolutquantifizierender Protonen-Magnet-Resonanz-Spektroskopie (1H-MRS) wollten wir das Ergebnis einer Vorstudie bestätigen, die im Frontallappen einen reduzierten Quotienten von myo-Inositol/Gesamtcreatin (mI/tCr) bei Depressiven fand. Darüber hinaus testeten wir den antidepressiven Effekt von Inositol als Add-on-Therapie. Methodik: Wir untersuchten Einzelvoxel (2 x 2 x 2 cm3) in der weißen Substanz der rechten und linken Präfrontalregion mit Hilfe eines 3-Tesla Bruker Medspec Systems (STEAM Sequenz, TR/TE/TM = 6000/20/30 ms). Die einzelnen Metabolite wurden anhand des cerebralen Wassers als internem Standard quantifiziert (nach dem LCModell). Es wurden 24 unmedizierte Patienten mit unipolaren depressiven Episoden mit 24 alters- und geschlechtsgematchten gesunden Kontrollen verglichen. In doppelblindem, Plazebo-kontrollierten Parallelgruppen-Design erhielten die Patienten täglich 18 Gramm Inositol oder Plazebo zusätzlich zu Citalopram über vier Wochen. Ergebnisse: An der Baseline unterschieden sich die mI-, Cholin- und N-Acetyl-Aspartat-Konzentrationen der Patienten nicht von jenen der Kontrollen. Es fanden sich keine sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Inositol- und Plazebo-Gruppe. Überraschenderweise zeigten die depressiven Patienten an der Baseline gegenüber den Kontrollen signifikant höhere tCr-Konzentrationen (mmol/kg) links (5,57 ± 0,96 vs. 4,87 ± 0,63; + 15 %, p < 0,01) und rechts präfrontal (5,29 ± 0,92 vs. 4,46 ± 0,41; + 17 %, p < 0,01). Nach der Behandlung ergab sich eine Reduktion der tCr-Konzentration links- (Tag 28: 5,05 ± 1,16; – 12 %, p = 0,08) und rechtsfrontal (Tag 28: 4,61 ± 1,07; – 9 %, p = 0,09). Die tCr-Konzentrationen der Patienten am Tag 28 unterschieden sich nicht mehr von jenen der Kontrollen. Zusammenfassung: Wir zeigten eine reversible Steigerung der tCr-Konzentration der Patienten im Vergleich zu Kontrollen, die auf Veränderungen des Creatin-Transports oder der ATP-Synthese bei unmedizierter unipolarer Depression hinweisen könnte. / Objectives: By means of proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) with absolute quantification we wanted to confirm our previous finding of decreased ratios of the metabolites myo-Inositol/total creatine (mI/tCr) in the right frontal brain of depressives. Moreover, we tested the antidepressive effect of oral Inositol ingestion as add-on-therapy. We measured concentrations (mmol/kg ww) of mI, tCr (= Creatine + Phosphocreatine), Choline (Cho) and N-Acetyl-Aspartate (NAA) in the frontal brain. Methods: Single voxels (2x2x2 cm3) in the white matter of the left and right prefrontal region were examined in a three Tesla Bruker Medspec System (STEAM sequence, TR/TE/TM = 6000/20/30 ms). Metabolites were quantified using the LCModel. At baseline, 24 drug-free patients with unipolar depressive episodes were compared to 24 age and sex matched healthy controls. In a double blind, placebo controlled parallel-group design patients received daily 18 grams Inositol or placebo as an add on therapy to Citalopram over four weeks. Results: At baseline, mI, Cho and NAA concentrations showed no significant differences between patients and controls. The treatment with Inositol did not result in any significant differences to the treatment with placebo. Surprisingly the patients showed significant higher tCr concentrations in the left (5.57 ± 0.96 vs. 4.87 ± 0.63; + 15 %, p < 0.01) as well as in the right prefrontal region (5.29 ± 0.92 vs. 4.46 ± 0.41; + 17 %, p < 0.01) compared to controls. The treatment caused a trend towards a decrease of tCr in the left (day 28: 5.05 ± 1.16; – 12 %, p = 0.08) and in the right frontal hemisphere (day 28: 4.61 ± 1.07; – 9 %, p = 0.09) compared to baseline. The differences between the patients’ tCr at day 28 and the tCr of controls were no more significant. Conclusion: We have found a state dependent increase of tCr concentration indicating bifrontal deviations in Creatine transport or ATP synthesis in drug free unipolar depressives.