京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(薬科学) / 甲第23142号 / 薬科博第141号 / 新制||薬科||15(附属図書館) / 京都大学大学院薬学研究科医薬創成情報科学専攻 / (主査)教授 土居 雅夫, 教授 中山 和久, 教授 竹島 浩 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Pharmaceutical Sciences / Kyoto University / DFAM

La chronothérapie des cancers administre les médicaments anticancéreux à des moments précis de la journée afin d’en optimiser la tolérance et l’efficacité. Cependant le système circadien qui règle sur 24 h la prolifération et le métabolisme cellulaires peut être altéré par un décalage horaire chronique, la mutation d’un gène de l’horloge, ou un traitement, favorisant ainsi la survenue de pathologies métaboliques, comportementales ou malignes. La disparité des profils circadiens de température corporelle des patients cancéreux ainsi que leurs modifications sous chimiothérapie fournit les bases d’une personnalisation de la chronothérapeutique. La capacité d’un cycle thermique à entraîner sur 24 h l’horloge circadienne de cellules d’hépatocarcinome en culture indique que ce biomarqueur est aussi un effecteur de la synchronisation des cellules cancéreuses, et constitue un repère circadien pour la chronothérapeutique in vitro et in vivo. / Chronotherapy delivers anticancer drugs at specific times of the day to optimize tolerability and efficacy. However, the circadian system that controls cell proliferation and metabolism over 24 h, can be altered by a chronic jet lag, a clock gene mutation, or a xeniobiotic treatment, thus favoring the occurrence of metabolic, behavioral or malignancies. The disparity of circadian body temperature patterns of cancer patients as well as its disruption during the treatment provides a clincher for chronotherapy personalization. The ability of a thermal cycle to drive the circadian clock in cultured hepatocarcinoma cells of 24 h indicates that this biomarker is also an effector of the synchronization of cancer cells, as well as a marker for the circadian in vitro and in vivo chronotherapeutic.

A energia elétrica de uso doméstico no cenário mundial é um fenômeno recente que incorporou modulações temporais na expressão dos ritmos biológicos, como os hábitos alimentares e de sono. Após sua popularização, tecnologias eletrônicas foram criadas e incorporadas às nossas rotinas diárias. O acesso à iluminação elétrica promove uma maior flexibilidade na organização temporal das nossas atividades por facilitar o controle de extensão da fase de atividade para horas mais tardias da noite. Assim, essa situação pode constituir um desafio temporal ao organismo, gerado pelas oscilações das pistas temporais, adiantando ou atrasando a ocorrência de eventos rítmicos como a alimentação/jejum, atividade/repouso e metabolismo. O estudo foi realizado com 27 universitários entre 18 a 30 anos (17 mulheres; 10 homens) nos quais o comportamento alimentar e de sono foi registrado por meio do uso de diários e os ciclos de atividade/repouso e claro/escuro por meio de actímetros. Observada uma associação indireta entre o uso de equipamentos eletrônicos e o aumento no consumo alimentar. A associação observada em relação ao uso dos equipamentos com a ingesta está mais amparada no atraso do início do sono que propicia o aumento observado da ingesta média na fase noturna. No longo prazo o atraso da fase do sono e a diminuição da sua duração pode gerar um desalinhamento na regulação da expressão dos padrões temporais de atividade/repouso e alimentação/jejum que pode alterar o padrão do comportamento alimentar / Electric energy used widely in domestic context is a recent phenomenon that incorporates temporal modulations on the expression of biological rhythms and behaviour, like food ingestion and sleep patterns. After popularization of electric energy, electronic technologies have been created and incorporated to our routines. Access to electric light can promote more flexibility on temporal organization of our activities which allow for an extension of the wake phase to later portions of the night. Thus, that situation could promote temporal challenges to the organisms, generated by oscillations of temporal signals, which may cause phase advances or delays in rhythmic events like feeding/fasting, rest/activity and metabolic functions. This study involved 27 university students between 18 to 30 years old (17 women; 10 men) where feeding and sleep behavior data were collected with feeding and sleep diaries; the rest/activity rhythm and the light/dark cycle data were collected with actimeters. The association observed in relation to the use of the electronic equipments with the food intake is supported by the delay of the beginning of rest that propitiates the increase of the average intake in the nocturnal phase. In the long term, the delay of the rest phase and the decrease of its duration can generate a misalignment in the regulation of the expression of the temporal patterns of rest/activity and feeding/fasting and thus change the temporal pattern of the feeding behavior

Vom Frühjahr 2010 bis Frühsommer 2011 wurden Verhalten, intra- und interspezifische Interaktionen sowie Raumnutzung von Wisenten (Bison bonasus), Exmoor-Ponys (Equus ferus) und Dybowski-Hirschen (Cervus nippon hortulorum) auf einer 14 ha großen Gemeinschaftsanlage im Tierpark Sababurg untersucht. 15 Individuen wurden dazu insgesamt für 605 Stunden mittels focal-animal und scan sampling beobachtet. Die Mittelwerte der Hauptverhaltensweisen über den gesamten Beobachtungszeitraum ergaben bei den Wisenten Tagesanteile von 47,73 % für Nahrungsaufnahme, 43,05 % für Ruheverhalten, 6,79 % für Fortbewegung und 1,68 % für Komfortverhalten. Die Exmoor-Ponys fraßen 58,62 % des Tages, ruhten 34,54 %, nutzten 3,87 % für die Fortbewegung und verbrachten 1,37 % mit Komfortverhalten. 47,22 % der Zeit wurden von den Dybowski-Hirschen zur Nahrungsaufnahme verwendet, 43,64 % geruht, 4,55 % zur Fortbewegung genutzt und 2,44 % mit Komfortverhalten verbracht. All diese Verhaltensweisen waren Bestandteil eines artspezifischen Tagesrhythmus aus alternierenden Nahrungsaufnahme- und Ruhephasen. Die prozentualen Anteile und somit auch die Ausprägung dieses Tagesrhythmus variierten dabei allerdings teilweise stark zwischen den einzelnen Jahreszeiten und den damit verbundenen klimatischen und umweltbedingten Veränderungen. Die Individuen aller drei Arten verhielten sich dabei völlig normal im Rahmen der nachgewiesenen Bandbreite des natürlichen Verhaltens ihrer wildlebenden Artgenossen, unbeeinflusst von den Gehegebedingungen und Eingriffen des Zuchtmanagements. Interspezifische Interaktionen traten regelmäßig auf, positive Kontakte blieben dabei allerdings auf die Exmoor-Ponys und die Dybowski-Hirsche beschränkt. Agonistische Interaktionen waren meist lediglich als einfache Drohgebärden oder als indirekte Interaktionen ohne körperlichen Kontakt feststellbar. Eine feste Artenhierarchie ist etabliert und wird von allen Tieren akzeptiert, wobei die Wisente die dominante Rolle einnehmen, gefolgt von den Exmoor-Ponys und den Dybowski-Hirschen. Die Habitatnutzungsanalyse ergab für alle drei Arten bevorzugte Aufenthaltsbereiche und genutzte Gehegeobjekte. Dabei war wie das Verhalten auch die Habitatnutzung stark von den jahreszeitlich veränderlichen Umweltbedingungen beeinflusst. Während die offeneren Areale insbesondere im Frühjahr und Herbst genutzt wurden, bevorzugten die Tiere im Sommer und Winter eher die geschützteren Anlagenbereiche, im Sommer hauptsächlich als Schattenbereich, im Winter als Wetterschutz. Zusammenfassend betrachtet funktioniert das Zusammenleben der Wisente, Exmoor-Ponys und Dybowski-Hirsche im Tierpark Sababurg ohne Probleme und kann als Beispiel-Projekt für die zukünftige Forschung über die Möglichkeiten für Beweidungsprojekte mit heimischen Wildtieren im Naturschutz dienen.

Made available in DSpace on 2015-02-24T20:13:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JoaoMGR_DISSERT.pdf: 11548329 bytes, checksum: b018f7ac6bfdefc0440cb7355ab6ae06 (MD5) Previous issue date: 2011-12-08 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / The circadian behavior associated with the 24 hours light-dark (LD) cycle (T24) is due to a circadian clock , which in mammals is located in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN). Under experimental conditions in which rats are espoused to a symmetric LD 22h cycle (T22) the two SCN regions, ventrolateral (vl) and dorsomedial (dm), can be functionally isolated, suggesting that each region regulates distinct physiological and behavioral components. The vl region regulates the locomotor activity and slow wave sleep (SWS) rhythms, while the dm region assures the body temperature and paradoxical sleep (PS) rhythms regulation. This research aimed to deepen the knowledge on the functional properties of circadian rhythmicity, specifically about the internal desynchronization process, and its consequences to locomotor activity and body temperature rhythms as well as to the sleep-wake cycle pattern in rats. We applied infrared motion sensors, implanted body temperature sensors and a telemetry system to record electrocorticogram (ECoG) and electromyogram (EMG) in two rat groups. The control group under 24h period LD cycle (T24: 12hL-12hD) to the baseline record and the experimental group under 22h period LD cycle (T22: 11hL- 11hD), in which is known to occur the uncoupling process of the circadian locomotor activity rhythm where the animals show two distinct locomotor activity rhythms: one synchronized to the external LD cycle, and another expressed in free running course, with period greater than 24h. As a result of 22h cycles, characteristic locomotor activity moment appear, that are coincidence moments (T22C) and non coincidence moments (T22NC) which were the main focus or our study. Our results show an increase in locomotor activity, especially in coincidence moments, and the inversion of locomotor activity, body temperature, and sleep-wake cycle patterns in non coincidence moments. We can also observe the increase in SWS and decrease in PS, both in coincidence and non coincidence moments. Probably the increases in locomotor activity as a way to promote the coupling between circadian oscillators generate an increased homeostatic pressure and thus increase SWS, promoting the decreasing in PS / O comportamento circadiano associado ao ciclo di?rio de 24 horas deve-se ? a??o de um rel?gio circadiano que em mam?feros se localiza nos n?cleos supraquiasm?ticos do hipot?lamo (NSQs). Sob condi??es experimentais em que ratos s?o submetidos a um ciclo claro-escuro (CE) sim?trico de 22h (T22) as regi?es ventrolateral (vl) e dorsomedial (dm) dos NSQs podem ser separadas funcionalmente, sugerindo que cada regi?o regula vari?veis fisiol?gicas distintas. A regi?o vl regula os ritmos de atividade e sono de ondas lentas (SOL), enquanto a regi?o dm ? respons?vel pelo ritmo da temperatura corporal e sono paradoxal (SP). A investiga??o desenvolvida no presente trabalho visou aprofundar o conhecimento sobre as propriedades funcionais da ritmicidade circadiana, mais especificamente sobre o processo da dessincroniza??o interna e as suas implica??es no ritmo de atividade locomotora, temperatura corporal e padr?o do ciclo sono-vig?lia em ratos. Com este objetivo, foram utilizados sensores de movimentos por infravermelho e implantados sensores para temperatura corporal, al?m disso o sistema de telemetria foi utilizado para o registro de par?metros fisiol?gicos de eletrocorticograma (ECoG) e eletromiograma (EMG), em dois grupos de animais. O grupo controle sob ciclo claro-escuro com per?odo de T24 (12h claro: 12h escuro), para o registro basal das vari?veis em an?lise; e o grupo experimental sob ciclo claro-escuro com per?odo de T22 (11h claro: 11h escuro), no qual se sabe que ocorre o desacoplamento do ritmo circadiano de atividade locomotora e os animais apresentam dois componentes distintos de atividade: um sincronizado ao ciclo claro-escuro; e outro que se expressa em livre curso, com per?odo maior que 24h. Em decorr?ncia do protocolo de dessincroniza??o for?ada, surgem momentos caracter?sticos no perfil de atividade locomotora: momentos de coincid?ncia (T22C) e de n?o coincid?ncia (T22NC), que foram o foco principal do nosso estudo. Podemos observar o aumento de atividade locomotora principalmente em momentos de coincid?ncia, e a invers?o do padr?o de atividade locomotora, temperatura corporal e ciclo sono-vig?lia em momentos de n?o coincid?ncia. Podemos ainda observar o aumento do SOL e diminui??o do SP, tanto em momentos de coincid?ncia como em momentos de n?o coincid?ncia. ? prov?vel que o aumento da atividade locomotora como forma de facilitar o acoplamento entre os osciladores circadianos gere um aumento da press?o homeost?tica e com isso aumento de SOL, e diminui a dura??o de SP

A energia elétrica de uso doméstico no cenário mundial é um fenômeno recente que incorporou modulações temporais na expressão dos ritmos biológicos, como os hábitos alimentares e de sono. Após sua popularização, tecnologias eletrônicas foram criadas e incorporadas às nossas rotinas diárias. O acesso à iluminação elétrica promove uma maior flexibilidade na organização temporal das nossas atividades por facilitar o controle de extensão da fase de atividade para horas mais tardias da noite. Assim, essa situação pode constituir um desafio temporal ao organismo, gerado pelas oscilações das pistas temporais, adiantando ou atrasando a ocorrência de eventos rítmicos como a alimentação/jejum, atividade/repouso e metabolismo. O estudo foi realizado com 27 universitários entre 18 a 30 anos (17 mulheres; 10 homens) nos quais o comportamento alimentar e de sono foi registrado por meio do uso de diários e os ciclos de atividade/repouso e claro/escuro por meio de actímetros. Observada uma associação indireta entre o uso de equipamentos eletrônicos e o aumento no consumo alimentar. A associação observada em relação ao uso dos equipamentos com a ingesta está mais amparada no atraso do início do sono que propicia o aumento observado da ingesta média na fase noturna. No longo prazo o atraso da fase do sono e a diminuição da sua duração pode gerar um desalinhamento na regulação da expressão dos padrões temporais de atividade/repouso e alimentação/jejum que pode alterar o padrão do comportamento alimentar / Electric energy used widely in domestic context is a recent phenomenon that incorporates temporal modulations on the expression of biological rhythms and behaviour, like food ingestion and sleep patterns. After popularization of electric energy, electronic technologies have been created and incorporated to our routines. Access to electric light can promote more flexibility on temporal organization of our activities which allow for an extension of the wake phase to later portions of the night. Thus, that situation could promote temporal challenges to the organisms, generated by oscillations of temporal signals, which may cause phase advances or delays in rhythmic events like feeding/fasting, rest/activity and metabolic functions. This study involved 27 university students between 18 to 30 years old (17 women; 10 men) where feeding and sleep behavior data were collected with feeding and sleep diaries; the rest/activity rhythm and the light/dark cycle data were collected with actimeters. The association observed in relation to the use of the electronic equipments with the food intake is supported by the delay of the beginning of rest that propitiates the increase of the average intake in the nocturnal phase. In the long term, the delay of the rest phase and the decrease of its duration can generate a misalignment in the regulation of the expression of the temporal patterns of rest/activity and feeding/fasting and thus change the temporal pattern of the feeding behavior