Le manuscrit porte sur l'étude de la combinaison entre les complexes des métaux du groupe 4 et les lanthanides métalliques.La première partie s'intéresse à la réduction des dichlorométallocènes du groupe 4 par les lanthanides. En fonction du lanthanide choisi, il est possible d'accéder à différents degrés d'oxydation du titane. La présence d'un excès de lanthanides permet la réduction des métallacyclopentadiènes issus de la dimérisation réductrice d'alcynes comportant des groupements aryles. La seconde partie concerne l'adaptation du système d'oléfination de groupements carbonyles mis au point par Takeda. Le choix du système Cp2TiCl2/Dy, sans phosphite, permet la conversion de nombreux composés carbonylés en alcènes avec pour certains une bonne sélectivité. Un des atouts de ce nouveau système est la possibilité de réaliser une procédure « tout-en-un ». La troisième partie porte sur la synthèse de nouveaux hétérocycles phosphorés. Suite à la dimérisation réductrice d'alcynes vrais avec le système Cp2ZrCl2/La, une sélectivité est observée pour la formation de phospholes substitués en position 1, 2 et 4. Ces nouveaux composés sont oxydés par du soufre pour obtenir des thiooxophospholes qui peuvent, dans certains cas, subir une dimérisation [2+2]. La dernière partie présente la mise au point d'une méthodologie de synthèse de cyclopropylamines secondaires utilisant le système Ti(OiPr)4/RMgBr. / This thesis deals with the study of the combination of group 4 metal complexes with lanthanides.The first part of this work presents the reduction of dichlorometallocenes with lanthanides. Depending on the lanthanide, different oxidation states of titanium can be accessed. With an excess of lanthanide metal, it is possible to reduce the metallacyclopentadienes formed during the reductive dimerization of alkynes carrying one aryl group.The second part concerns the modification of the Takeda carbonyl olefination system. The system Cp2TiCl2/Dy, without phosphite, allows the conversion of many carbonyl compounds into alkenes with a good selectivity in certain cases. One of the advantages of this new system is the possibility to perform an “all-in-one” procedure.The third part is about the synthesis of new phosphorous heterocycles. Following the reductive dimerization of terminal alkynes using the Cp2ZrCl2/La system, the selective transformation of the reaction intermediates into 2,4-disubstituted phospholes is observed. These new compounds can be converted into thiooxophospholes with sulfur, which in some cases undergo a [2+2] dimerisation.The last part presents a new methodology for the synthesis of secondary cyclopropylamines with the Ti(OiPr)4/RMgBr system.

L’objectif de ces travaux de thèse a consisté en le développement de nouveaux accepteurs radicalaires de type vinylsulfoxydes et vinylsulfoximines pour la mise en œuvre de processus multicomposants radicalaires. Ces réactions de carbo-alcénylation d’oléfines permettent l’accès à des substrats comportant plusieurs fonctionnalités utiles en synthèse organique et la formation de plusieurs liaisons carbone-carbone en un seul pot. L’absence de contrôle de la stéréochimie du centre asymétrique créé lors de la dernière étape élémentaire du processus multi-composants constitue l’un des derniers problèmes à résoudre dans cette méthodologie. Nous avons, étudié le développement de réactions multicomposants radicalaires impliquant des précurseurs vinylsulfoxydes et sulfoximines. Lors de ces processus, les produits de carboalcénylations d’oléfines ont été obtenus avec des rendements moyens à bons. Nous avons développé en parallèle une méthode efficace pour l’alcénylation directe photocatalysée d’hétérocycles oxygénés par activation de liaisons Csp3 -H à l’aide d’une quantité catalytique de diarylcétone sous irradiation UV. Ce processus permet notamment un accès aisé aux dioxanes substitués par un groupement alcényle, avec un rendement élevé. Une approche énantiosélective de ce processus a également été réalisée. Dans une derniére partie, nous avons développé une stratégie sans étain qui utilise le diphenyliodonium hexafluorophosphate pour réaliser la vinylation des halogénures d'alkyle dans des conditions radicalaires. Le diphenyliodonium hexafluorophosphate est donc considéré comme un substitut efficace de l'étain dans ce processus de radical libre. / The aim of this thesis was to develop new radical acceptors including vinylsulfoxides and vinylsulfoximines for the implementation of radical multicomponent processes. These carbo- alkenylation reactions of olefins allow access to substrates having several functionalities, which are useful in organic synthesis and the formation of several carbon-carbon bonds in a single pot. The lack of control of the stereochemistry of the stereogenic center, created during the last elementary stage of the multi-component process, is one of the key problems to be solved in this methodology. We have studied the development of radical multicomponent reactions involving vinylsulfoxide and sulfoximine precursors. In these processes, the olefin carbo-alkenylation products were obtained in moderate to good yields. We have developed in parallel an efficient method for the direct photocatalyzed alkenylation of oxygenated heterocycles through the activation of a Csp3 –H bond, using a catalytic amount of a diarylketone under UV irradiation. This process provides an easy access to alkenyl-substituted dioxanes in high yield. An enantioselective version of this process was also studied. In the final part, we developed a tin-free strategy that uses diphenyliodonium hexafluorophosphate tovinylate alkyl halides under free radical conditions. Diphenyliodonium hexafluorophosphate is thereforeconsidered as an efficient tin surrogate in this free-radical process.

L’objectif de ce travail a consisté en le développement de nouveaux processus multi-composant radicalaires et leur application en synthèse organique. Des carbo-alcénylation d'oléfines ont ainsi été réalisées avec de nouveaux précurseurs de radicaux, des oléfines diverses, en présence de Z-diphénylsulfonyléthylène comme accepteur terminal. Les conditions de la réaction ont été optimisées, en introduisant notamment la diphénylsulfonylhydrazine comme amorceur de radicaux sous irradiation UV, et substitut au couteux DTBHN. Des conditions sans étain ont également été étudiées avec l’objectif de remplacer le réactif (Bu3Sn)2 par des radicaux silylés. Le tris (triméthylsilyl)silylthiopropene a ainsi été testé avec succès en tant qu'agent de propagation des chaînes radicalaires. A l’issue de ce travail méthodologique, nous avons développé une stratégie de synthèse de l'Eucophylline, un alcaloïde isolé de Leuconotis griffithii, dont le squelette tétracyclique a été élaboré sur la base d’une réaction de carbo-oximation radicalaire d’oléfine. Ce processus multicomposant, suivi d’une réduction de la fonction oxime et d’une lactamisation offre une voie d’accès rapide au motif bicyclo[3.3.1]lactame, intermédiaire-clé de la synthèse. Une réaction de type Friedländer entre ce lactame et un ortho-aminobenzonitrile a permis d’accéder au squelette tetrahydrobenzo[1,8]naphthyridine de l'Eucophylline. La synthèse du composé modèle a enfin été complétée par l’introduction du substituant vinylique par un couplage de Heck. / The aim of this work was to develop new radical multi-component processes and their application in organic synthesis. Carbo-alkenylation processes were thus performed with new radical precursors, different olefins, in the presence of Z-diphenylsulfonylethylene as a terminal acceptor. Reaction conditions have also been optimized, including the diphenylsulfonylhydrazine as a radical initiator under U.V. irradiation, and substitute to the costly DTBHN. Tin-free conditions were also screened with the goal of replacing (Bu3Sn)2 with silyl radicals. Tris(trimethylsilyl)silylthiopropene was tested with success as a radical chain carrier. After this methodology studies, we developed a strategy toward the synthesis of Eucophylline, an alcaloid isolated from Leuconotis griffithii, which tetracyclic skeleton was elaborated based on a carbo-oximation of olefin. This multicomponent process, followed by a reduction of the oxime function and a lactamization offered a fast access to the bicyclo[3.3.1]lactam, a key-intermediate in the synthesis. A Friedländer-type reaction between this lactam and an ortho-aminobenzonitrile allowed an access to the Eucophylline tetrahydrobenzo[1,8]naphthyridine skeleton. The synthesis of the model compound was finally completed with the introduction of the vinylic substituent through a Heck coupling.

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Les réactions multicomposants radicalaires sont d’une grande efficacité synthétique et s’avèrent en phase avec les principes de la chimie dite "verte". Ce manuscrit s’articule autour de trois axes : l’étude de la réaction de carbo-alcénylation radicalaire d’oléfines azotées riches en électrons, la valorisation des structures obtenues en se dirigeant vers la synthèse de molécules cycliques ou polycycliques complexes, et pour finir la mise au point de nouveaux médiateurs radicalaires sans étain. Dans un premiers temps, sur la base de travaux antérieurs de notre laboratoire, la réaction de carbo-alcénylation radicalaire a été étendue avec succès à l’utilisation d’énamides et d’ène-carbamates. Cette étude a permis de montrer la forte réactivité de ces oléfines vis-à-vis de radicaux électrophiles ainsi que l’importante force motrice que constitue la formation du radical amidoyle intermédiaire.Parmi tous les énamides et ène-carbamates testés, seules les structures cycliques ont permis d’obtenir une excellente diastéréosélectivité en faveur des produits trans. Dans un second temps, une valorisation des structures obtenues lors de la réaction de carbo-alcénylation a été réalisée par la mise au point de processus de cyclisations radicalaires et ioniques. Des cyclisations par activation via des énamines ont permis d’obtenir diastéréosélectivement des squelettes aza-décalones, présents notamment dans les alcaloïdes de la famille des lycopodiums. Un processus de double cyclisations de type 5-exo-trig/6-exo-trig, totalement diastéréosélectif, a également été établi donnant accès à des composés tri- et tétracycliques diversement substitués présents dans d’autres types d’alcaloïdes.Enfin, le développement de nouveaux médiateurs radicalaires silylés non réducteurs, comme substituts aux diétains, a été réalisé. L’intérêt s’est porté sur divers disilanes, thiosilanes, borosilanes et borothiosilanes, précurseurs de radicaux silyles permettant de promouvoir la propagation de chaînes radicalaires. Ces médiateurs ont été testés dans des réactions de vinylation directes de bromures d’alkyle ou dans des processus de carbo-alcénylation à trois composants. Dans le cas des thiosilanes et borosilanes des résultats encourageants et prometteurs ont été obtenus. / Multicomponent radical reactions have high synthetic efficiency and are in line with "green"chemistry concepts. This manuscript focuses on three topics: the study of the radical carboalkenylation reactions on electrons-rich olefins, the further elaboration of the structures directed towards the synthesis of complex cyclic or polycyclic molecules, and finally the development of newtin-free radical mediators.In the first part, based on previous work from our laboratory, the radical carbo-alkenylation reaction was successfully extended to enamides and ene-carbamates. This study demonstrated the high reactivity of these olefins towards electrophilic radical species and also the major driving force which constitutes the formation of the intermediate amidoyl radical. Amongst all enamides and enecarbamates tested, only the cyclic compounds led to a good diastereocontrol in the favor of transproducts.In a second part, the structures obtained in the carbo-alkenylation reaction were further elaborated through the development of radical and ionic cyclization processes. Activation via enamines allowed the diastereoselective formation of aza-decalin backbones, presents in the lycopodium alkaloid family. A totally diastereoselective double 5-exo-trig/6-exo-trig cyclization process was also achieved,generating various substituted tri- and tetracyclic compounds present in other classes of alkaloids. Finally, the development of new non-reductive free-radical silylated mediators as ditin surrogates was achieved. The research focused on various disilanes, thiosilanes, borosilanes and borothiosilanes,precursors of silyl radicals sustaining the radical chain. These mediators were tested in directvinylation reactions of alkyl bromides or in three components carbo-alkenylation processes. Forthiosilanes and borosilanes encouraging and promising results were obtained.

L’objectif de ces travaux de thèse a consisté en le développement de nouveaux accepteurs sulfonylés pour l’élaboration de processus multicomposants radicalaires originaux. De nouvelles réactions de carbo-arylation, carbo-oximation et carbo-alcénylation d’oléfines ont ainsi été mises au point. Nous avons, dans un premier temps, étudié la faisabilité de nouvelles réactions de carbo-hétéroarylation basées sur deux modes d’activation des hétérocycles. Cette méthodologie s’est toutefois révélée être un réel défi en raison de la non-complémentarité des polarités du système, entrainant la formation de plusieurs réactions secondaires et des rendements assez faibles.Dans une seconde partie nous avons étudié le diastéréocontrôle lors de réactions de carbo-oximation d’allylsilanes et d’esters chiraux. Lors de ces processus, les produits de carbo-oximation sont obtenus avec de bons niveaux de diastéréocontrôle mais avec des rendements modestes en raison de l’encombrement stérique et de l’apparition de réactions secondaires. La configuration relative des diastéréoisomères majoritaires n’a pas encore pu être établie avec certitude, mais des modèles d’état de transition peuvent toutefois être proposés afin de prédire la stéréochimie la plus favorable.Dans le but de nous affranchir de l’utilisation d’une quantité stoechiométrique de diétain nous avons également développé de nouveaux accepteurs bi-fonctionnels capables d’agir à la fois comme accepteurs de radicaux nucléophiles et comme sources de radicaux électrophiles via l’α-scission du radical alkylsulfonyle généré. Nous avons mis au point une méthode de préparation de ces accepteurs extrêmement simple et efficace permettant l’accès à une large série de composés.Dans une dernière partie nous avons étendu les résultats obtenus lors des réactions de carbo-alcénylation en préparant de nouveaux accepteurs halogénés et sulfonylés très appauvris en électron par la présence de groupements électroattracteurs. Nous avons finalement réalisé un premier test concluant de carbo-alcénylation à partir d’un vinylsulfoxyde permettant d’envisager la réalisation de ces réactions en version énantiosélective à partir de vinylsulfoxydes énantioenrichis. / This thesis consists in the development of new sulfonylated acceptors for the elaboration of original free-radical multicomponent processes. Thereby, we have developed new free-radical carbo-arylation, carbo-oximation and carbo-alkenylation processes onto olefins.We have first studied the feasibility of new free-radical carbo-heteroarylation based on two different way of activation. This process proved to be very challenging due to the mismatch polarity between the different components, leading to the formation of side reactions and therefore relatively poor yield.In a second part, we examined the diastereocontrol arising from carbo-oximation of chiral allylsilanes and allylic esters. Carbo-oximation products are obtained with high level of selectivity, albeit in modest yields, due to steric hindrance and the formation of side-products. The relative configuration of the major diastereoisomer could not be established, but transition state models may be proposed to predict the most favorable stereochemistry. In order to overcome the use of stoechiometric amount of tin, we have developed new bi-functional reagents which can act both as a trap for nucleophilic radicals as well as a source of electrophilic radical via α-scission of generated alkylsulfonyl radicals. We have developed a very simple and efficient method for the preparation of these acceptors allowing an access to a wide range of compounds.In the final part, we extended the results obtained in the carbo-alkenylation reactions by preparing new activated halogenated and sulfonylated acceptors containing electron-withdrawing groups. We finally carried out a successful test on a carbo-alkenylation reaction using a vinylsulfoxide, offering an entry toward the development of such reactions in an enantioselective series starting from enantioenriched vinylsulfoxides.

L’accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux biologiquement actifs nécessite la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse rapides et efficaces. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la réactivité des indazoles. Dans la première partie, nous avons étudié la sélectivité des couplages de type Suzuki, pour fonctionnaliser la position 3 d’indazoles possédant la fonction NH libre. Par la suite, un nouveau procédé d’(hétéro)arylation direct pallado-catalysé régiosélectif a été mis à profit pour synthétiser des indazoles fonctionnalisés tant sur la position 3 que sur le sommet 7. Nous avons ensuite montré la possibilité d’accéder à des entités disubstituées indazoliques en une seule étape, via une procédure "one-pot". Afin d’accroître la diversité autour du noyau indazole, nous avons mis au point une réaction d’alcénylation oxydative pallado-catalysée, des (2H)- et (1H)-indazoles sur les sommets C-3 et C-7. Pour exemplifier cette méthodologie, nous avons développé une synthèse en trois étapes du Gamendazole, composé actuellement en phase clinique pour la contraception masculine et ce, en utilisant l’alcénylation directe en C3 d’(1H)-indazoles convenablement fonctionnalisés. Le dernier volet de ce mémoire a été consacré à la préparation de composés à structure indazolique contenant une fonction sulfonamide afin de générer des librairies de dérivés substitués par un tel motif, dans le but de les tester biologiquement dans le domaine des anticancéreux. / Access to new biologically active compounds requires the development of new rapid and efficient methods for the synthesis of original heterocyclic scaffolds. In this context, we decided to focus particularly on the reactivity of indazoles. First, we studied the selectivity of Suzuki cross-coupling reaction to functionalize position 3 of the indazole with the free NH function. Indeed, we have described the first example of the direct and regioselective palladium-catalyzed (hetero)arylation of indazoles, the reaction may be induced to occur at either in position 3 and 7. We then showed the possibility of "one-pot" synthesis of disubstituted indazolic entities. Moreover, in order to increase diversity around the indazole scaffold, we developed a direct and regioselective alkenylation of (2H)- and (1H)-indazoles by oxidative palladium catalyzed at the C-3 and C-7, then we envisaged a three staps synthesis of Gamendazole, molecule currently in clinical phase for male contraception, by using the direct alkenylation at C3 of the suitably functionalized (1H)-indazoles. The last part of this report was dedicated to the preparation of indazoles containing a sulphonamide function, with the aim of biological testing them as potentially anti-cancer candidates.