Triquentrinas A são produtos naturais marinhos com atividade biológica e alta complexidade estrutural. Estes fatores tornam estes alcaloides e compostos análogos, como os herbindóis, alvos para a síntese total e plataforma para o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas. Nesta Dissertação de Mestrado, procurou-se completar a síntese estereosseletiva da (+)-cis-triquentrina A empregando-se intermediários sintéticos protegidos com o grupo benzila que poderão ser usados para a futura prospecção de novos compostos com atividade biológica. A rota proposta baseia-se na obtenção do ácido (S)-3-(1-benzil-4-etil-1H-indol-7-il)butanóico, um intermediário-chave já descrito por Silva e colaboradores no percurso da síntese total da (+)-trans-triquentrina A, e da finalização da síntese de acordo com a abordagem proposta pelo grupo de RajanBabu para conversão do análogo protegido com grupo tosila à (+)-cis-triquentrina A. A resolução enzimática do intermediário-chave com lipase de Pseudomonas cepacia imobilizada em terra diatomácea foi otimizada, resultando em rendimentos de 32% e 99% ee na metade do tempo descrito anteriormente. Na etapa-chave da síntese, o (S)-ácido foi submetido a uma acilação de Friedel-Crafts intramolecular na presença de anidrido trifluoroacético que produziu o produto de ciclização desejado com 40% de rendimento. Na etapa final da síntese, o intermediário sintético protegido com grupo benzila não pode ser convertido à (+)-cis-triquentrina A, empregando-se a metodologia desenvolvida para a redução do composto análogo tosilado, dada a diferença de reatividade imposta pela troca do grupo protetor. As etapas realizadas até o penúltimo intermediário sintético (S)-8, consta com 10 etapas e rendimento global de 1,3%. viii As diferenças eletrônicas e estruturais relacionadas a diferentes grupos protetores poderão ser refletidas em variações na atividade antiproliferativa de indóis relacionados a triquentrinas. Ainda no interesse de preparar moléculas para envio à análises de atividade antiproliferativa preparou-se um composto relacionado à síntese da trans-triquentrina A tendo como etapa-chave uma contração de anel mediada por I(III) em 21% de rendimento, cujo trabalho foi incluído nos anexos. / Trikentrins A are marine natural products with biological activity and high structural complexity. These factors make these alkaloids and analogous compounds, such as herbidoles, targets for total synthesis and platform for the development of new synthetic methodologies. In this Master\'s Dissertation, we attempted to complete the stereoselective synthesis of (+)-cis-trikentrin A using synthetic intermediates protected with the benzyl group that could be used for the future prospection of new compounds with biological activity. The proposed route is based on the preparation of (S)-3-(1-benzyl-4-ethyl-1H-indol-7-yl) butanoic acid, a key intermediate already described by Silva et al., in the course of total synthesis (+)-trans-triquentrin A, and the final part of the synthesis according to the approach proposed by the RajanBabus group for conversion of the protected analogue with tosyl group to (+)-cis-trikentrin A. The enzymatic resolution of the key intermediate with Pseudomonas cepacia lipase immobilized on diatomaceous earth was optimized, resulting in 32% yield and 99% ee in half the time described above. In the key step of the synthesis, the (S)-acid was subjected to an intramolecular Friedel-Crafts acylation in the presence of trifluoroacetic anhydride which yielded the desired cyclization product in 40% yield. In the final step of the synthesis, the synthetic intermediate protected with benzyl group couldnt be converted to (+)-cis-trikentrin A, employing the methodology developed for the reduction of the tosylated analogous compound, given the difference of reactivity imposed by exchange of the protective group. The steps carried out up to the synthetic intermediate (S)-8, consists of 10 steps and overall yield of 1.3%. Electronic and structural differences related to different protective groups may be reflected in variations in the antiproliferative activity of indoles related to trikentrins. A compound related to the synthesis of trans-triquentrin A having as its key step an I(III) mediated ring contraction in 21% yield was also prepared in the interest of preparing molecules for antiproliferative activity analysis, whose work was included in the appendix.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 7265191 bytes, checksum: 432cedb6fda0226806b02fd0634dfff5 (MD5) Previous issue date: 2013-08-12 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The poisonous plants to livestock research has been restricted only the identification of poison species, epidemiology and clinical signs. But the active principle of toxic plants are little known and its knowledge its very important to develop preventive methods to poisoning which are responsible by countless cattle deaths. This work aimed the contribution to knowledge of active principle these plants, Crotalaria vitellina Ker Gawl (Fabaceae) e Ipomoea philomega (Vell.) House (Convolvulaceae). This work aimed the contribution to knowledge of active principle these plants, Crotalaria and Ipomoea were submitted to phytochemical study for the isolation of its chemical constituents by cromatographic methods followed by its identification through spectroscopic techniques such as Infrared (IR), one and two-dimentional Nuclear Magnetic Resonance (NMR) of 1H and 13C, and Mass Spectrometry (MS) besides literature data. The phytochemical study of C. vitellina resulted on the isolation of the pyrrolizidine alkaloid (type otonecine) named crotavitelin (Cv-1), and were obtained from the crude extract of its fruits, described by first time in the literature. This substance was subjected to acute toxicological evaluation according to OECD Guide 423 (Guideline for Testing of Chemicals), in mice (males and females) orally exposed to 50 and 300 mg/Kg doses and showed a low toxicity on the parameters evaluated. However, histopatologic studies should be performed to investigate the possible toxic effects in celular and tissue levels. Ipomoea philomega was submitted also to phytochemical studies and were isolated eight compounds from the dicloromethane phase of the ethanolic crude extract of the leaves: lanosterol (Ip-1), caffeic acid (Ip-2), ethyl p-coumarate (Ip-3), lupeol (Ip-4), ethyl caffeate (Ip-5), umbelliferone (Ip-6), scopoletin (Ip-7), and the 1,2-benzopirone (Ip-8), has been described for first time in I. philomega. / A pesquisa sobre plantas tóxicas para animais têm-se limitado principalmente à identificação das espécies, bem como à sua epidemiologia, patologia e sinais clínicos. Sendo, no entanto, pouco conhecidos os seus princípios ativos, cujo conhecimento é de grande importância no desenvolvimento de métodos preventivos da intoxicação, responsáveis por inúmeras mortes de animais e, consequentemente, perdas econômicas. Visando contribuir para o conhecimento dos princípios ativos dessas plantas, as espécies Crotalaria vitellina Ker Gawl (Fabaceae) e Ipomoea philomega (Vell.) House (Convolvulaceae) foram submetidas a um estudo fitoquímico para isolamento de seus constituintes químicos por métodos cromatográficos, seguidos de identificação através de métodos espectroscópicos tais como Infravermelho (IV), Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C uni e bi-dimensionais e Espectroscopia de Massas (EM) juntamente com a comparação com dados da literatura. O estudo fitoquimico do extrato etanólico bruto dos frutos e folhas de C. vitellina resultou no isolamento de um alcalóide pirrolizidínico do tipo otonecina, descrito pela primeira vez na literatura, nomeado crotavitelina (Cv-1). Essa substância foi submetida avaliação da toxicidade pré-clínica aguda, de acordo com o Guia da OECD-423 (Guideline for Testing of Chemicals), em camundongos (machos e fêmeas) nas doses de 50 e 300 mg/Kg e apresentou baixa toxicidade nos parâmetros avaliados. Entretanto, estudos histopatológicos, especialmente em nível de tecido hepático, devem ser realizados para a investigação de possíveis efeitos tóxicos em nível celular e tecidual. Ipomoea philomega, Convolvulaceae, igualmente submetida a estudo fitoquímico do extrato etanólico bruto das suas folhas possibilitou o isolamento de oito substâncias da fase diclorometano: lanosterol (Ip-1), ácido cafeico (Ip-2), p-cumarato de etila (Ip-3), lupeol (Ip-4), cafeato de etila (Ip-5), umbeliferona (Ip-6), escopoletina (Ip-7) e a 1,2- benzopirona (Ip-8), descritas pela primeira vez para I. philomega.

Triquentrinas A são produtos naturais marinhos com atividade biológica e alta complexidade estrutural. Estes fatores tornam estes alcaloides e compostos análogos, como os herbindóis, alvos para a síntese total e plataforma para o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas. Nesta Dissertação de Mestrado, procurou-se completar a síntese estereosseletiva da (+)-cis-triquentrina A empregando-se intermediários sintéticos protegidos com o grupo benzila que poderão ser usados para a futura prospecção de novos compostos com atividade biológica. A rota proposta baseia-se na obtenção do ácido (S)-3-(1-benzil-4-etil-1H-indol-7-il)butanóico, um intermediário-chave já descrito por Silva e colaboradores no percurso da síntese total da (+)-trans-triquentrina A, e da finalização da síntese de acordo com a abordagem proposta pelo grupo de RajanBabu para conversão do análogo protegido com grupo tosila à (+)-cis-triquentrina A. A resolução enzimática do intermediário-chave com lipase de Pseudomonas cepacia imobilizada em terra diatomácea foi otimizada, resultando em rendimentos de 32% e 99% ee na metade do tempo descrito anteriormente. Na etapa-chave da síntese, o (S)-ácido foi submetido a uma acilação de Friedel-Crafts intramolecular na presença de anidrido trifluoroacético que produziu o produto de ciclização desejado com 40% de rendimento. Na etapa final da síntese, o intermediário sintético protegido com grupo benzila não pode ser convertido à (+)-cis-triquentrina A, empregando-se a metodologia desenvolvida para a redução do composto análogo tosilado, dada a diferença de reatividade imposta pela troca do grupo protetor. As etapas realizadas até o penúltimo intermediário sintético (S)-8, consta com 10 etapas e rendimento global de 1,3%. viii As diferenças eletrônicas e estruturais relacionadas a diferentes grupos protetores poderão ser refletidas em variações na atividade antiproliferativa de indóis relacionados a triquentrinas. Ainda no interesse de preparar moléculas para envio à análises de atividade antiproliferativa preparou-se um composto relacionado à síntese da trans-triquentrina A tendo como etapa-chave uma contração de anel mediada por I(III) em 21% de rendimento, cujo trabalho foi incluído nos anexos. / Trikentrins A are marine natural products with biological activity and high structural complexity. These factors make these alkaloids and analogous compounds, such as herbidoles, targets for total synthesis and platform for the development of new synthetic methodologies. In this Master\'s Dissertation, we attempted to complete the stereoselective synthesis of (+)-cis-trikentrin A using synthetic intermediates protected with the benzyl group that could be used for the future prospection of new compounds with biological activity. The proposed route is based on the preparation of (S)-3-(1-benzyl-4-ethyl-1H-indol-7-yl) butanoic acid, a key intermediate already described by Silva et al., in the course of total synthesis (+)-trans-triquentrin A, and the final part of the synthesis according to the approach proposed by the RajanBabus group for conversion of the protected analogue with tosyl group to (+)-cis-trikentrin A. The enzymatic resolution of the key intermediate with Pseudomonas cepacia lipase immobilized on diatomaceous earth was optimized, resulting in 32% yield and 99% ee in half the time described above. In the key step of the synthesis, the (S)-acid was subjected to an intramolecular Friedel-Crafts acylation in the presence of trifluoroacetic anhydride which yielded the desired cyclization product in 40% yield. In the final step of the synthesis, the synthetic intermediate protected with benzyl group couldnt be converted to (+)-cis-trikentrin A, employing the methodology developed for the reduction of the tosylated analogous compound, given the difference of reactivity imposed by exchange of the protective group. The steps carried out up to the synthetic intermediate (S)-8, consists of 10 steps and overall yield of 1.3%. Electronic and structural differences related to different protective groups may be reflected in variations in the antiproliferative activity of indoles related to trikentrins. A compound related to the synthesis of trans-triquentrin A having as its key step an I(III) mediated ring contraction in 21% yield was also prepared in the interest of preparing molecules for antiproliferative activity analysis, whose work was included in the appendix.