Yes / The aim of this work was to investigate the possibility of covalent cross-linker-free, polyelectrolyte complex formation at the nanoscale between alginic acid (as sodium alginate, ALG) and protamine (PROT). Optimisation of the self-assembly conditions was performed by varying the type of polymer used, pH of component solutions, mass mixing ratio of the components and the speed and order of component addition on the properties of complexes. Homogenous particles with nanometric sizes resulted when an aqueous dispersion of ALG was rapidly mixed with a solution of PROT. The polyelectrolyte complex between ALG and PROT was confirmed by infrared spectroscopy. To facilitate incorporation of drugs soluble at low pH, pH of ALG dispersion was decreased to 2; however, no nanoparticles (NPs) were formed upon complexation with PROT. Adjusting pH of PROT solution to 3 resulted in the formation of cationic or anionic NPs with a size range 70–300 nm. Colloidal stability of selected alginic acid low/PROT formulations was determined upon storage at room temperature and in liquid media at various pH. Physical stability of NPs correlated with the initial surface charge of particles and was time- and pH-dependent. Generally, better stability was observed for anionic NPs stored as native dispersions and in liquids covering a range of pH. / This study was funded by Merrion Pharmaceuticals Ireland. This work was also supported by the Synthesis and Solid State Pharmaceutical Centre funded by the Science Foundation Ireland under grant number 12/RC/2275.

Yes / Fly ash is a toxic industrial waste, mainly consisting of silica and alumina particles, that has been found discharged into the environment. It is proposed that alginate, a naturally occurring biopolymer, can bind to these minerals and thus play a role in water purification. The binding forces involved in this process consist of weak interactions, such as van der Waals forces and electrostatic interactions. Although the attachment of alginate to mineral surfaces is mainly governed by its carboxylate groups, hydroxyl moieties could play a role in the interaction between the polymer and minerals. This work aims to use the SiO2 and Al2O3 particles as models for fly ash and to show the use of alginate biopolymers (fluorescently labelled with an aminonaphthaline sulfonate fluorophore (AmNS)) to coagulate them. The addition of simple electrolytes like NaCl and CaCl2 encourages the coiling of the polymer chain at high pH values which has an effect on its capability to bind to the inorganic particles. A combination of fluorescence and ICP-MS demonstrated that alginate has a considerable adsorption affinity for Al2O3, whereas it attracts SiO2 weakly. The adsorption process is pH dependent: strong adsorption was observed at low pH values. The dependence of adsorption on the mineral (Al2O3 and SiO2) concentration was also examined under different pH conditions: the adsorption amount was observed to increase by increasing the solid concentration. Adsorption isotherms obtained at low and high mineral concentrations were found to be Henry in type.

L'objectif de cette thèse était de développer de nouveaux « donneurs de NO » stables en liant du S-nitrosoglutathion (GSNO) à une structure polymérique. Dans une première étape, les polymères ont été liés au glutathion (GSH) : le chitosan-GSH et l'alginate-GSH ont ainsi été préparés par la « méthode des carbodiimides » et dans une deuxième étape, les polymères finaux [SNOC (S-nitrosoglutathione-oligosaccharide-chitosan) et SNA (S-nitrosoglutathione-alginate)] ont été préparés par nitrosation des deux conjugués précédent. La quantité de NO fixée a été déterminée par les méthodes Griess et Saville. L’aptitude des polymères à libérer du NO et à passer la barrière intestinale [SNOC et SNA] a été évaluée dans une chambre d’Ussing. Nous avons obtenu des polymères avec des quantités variables de NO en fonction de la méthode utilisée (159 µmol de NO/g à 525 µmol de NO/g pour le SNOC ; 174 µmol de NO/g à 468 µmol de NO/g pour le SNA). Le SNOC était stable pendant au moins 6h et le SNA pendant au moins 10h. Enfin, nous avons essayé de mettre au point des microparticules de GSH et GSNO par spray drying avec de l’Eudragit ® FS 30D gastro-résistant. La caractérisation des microparticules a été réalisée par microscopie électronique à balayage (SEM), par diffraction X (PXRD) et par spectroscopie infrarouge (FTIR). Les essais de libération in vitro ont été réalisés dans un tampon (pH 1,2, 3, 6, 6,8 et 7,4). Les microparticules étaient chargées négativement avec une taille moyenne allant de 5 à 7 µm. La formulation était stable à pH acide mais a montré une libération rapide à pH basique ; elle pourrait donc servir de système de délivrance du NO au niveau intestinal. / The aim of the thesis was to develop novel and stable NO-donors by linking S-nitrosoglutathione (GSNO) to a polymer backbone. In the first step, chitosan-GSH and alginate-GSH conjugates were prepared by a carbodiimide reaction and in the second step SNOC (S-nitrosoglutathione-oligosaccharide-chitosan) and SNA (S-nitrosoglutathione-alginate) were prepared by the nitrosation of both conjugates respectively. The amount of NO was determined by Griess and Saville methods. Stability and ex vivo experiments of SNOC and SNA were performed in an Ussing chamber through rat intestine. We obtained polymers with different amount of NO (i.e. 159 µmol of NO/g to 525 µmol of NO/g for SNOC; 174 µmol of NO/g to 468 µmol of NO/g for SNA) depending upon the procedure of nitrosation. SNOC was stable for at least 6h and SNA for at least 10h. Also, we aimed to develop spray dried microparticles of GSH and GSNO based on Eudragit® FS 30D polymer. The microparticles were characterized by scanning electron microscopy (SEM), X-ray diffraction (PXRD), infrared spectroscopy (FTIR) and in vitro release studies were performed in different pH conditions (pH 1.2, 3, 6, 6.8 and 7.4). The microparticles were negatively charged with mean particle size ranging from 5 to 7 µm. The formulation was stable and was resistant to acidic pH but showed rapid release in basic pH; hence, they can be used as colon specific drug delivery systems for the treatment of Crohn’s disease. We think that these formulations could be used in animal models in the treatment of Crohn’s disease.

Ce travail décrit la synthèse d'une série de matériaux à base de biomasse d'alginate et d'algues; ces matériaux ont été conçus sous différentes formes: billes et mousses. Des procédés spécifiques ont été mis au point pour l’utilisation directe de la biomasse algale (AB, sans ajout d’autres polymères) avec le souci de développer un processus de synthèse simple et respectueux de l’environnement (production réduite de sous-produits et sans additif supplémentaire). Ces matériaux ont été testés pour la décontamination d’effluents contenant des métaux lourds (Pb(II) et Cu(II)), mais également pour la valorisation des métaux (métaux du groupe platine, PGM: Pd(II) et Pt(IV)). Différents paramètres opératoires ont été testés afin d'évaluer les capacités de sorption et les étapes limitantes, mais également d'identifier des stratégies d’amélioration des performances d’adsorption. L’incorporation de poly(éthylèneimine) (PEI) est une méthode prometteuse pour augmenter la densité de groupes réactifs (fonctions amines). Différents procédés ont été testés: (a) l'incorporation de particules de PEI réticulées avec du glutaraldéhyde (billes hétérogènes: ABA/PEI), et (b) le greffage homogène de PEI sur de l'alginate (suivi de la réticulation par le glutaraldéhyde) (billes homogènes HABA/PEI). La spectroscopie FTIR et l'analyse MEB& MEB-EDX ont été utilisées pour interpréter les mécanismes de fixation ainsi que pour caractériser la structure des matériaux. Dans une deuxième étape, les matériaux sélectionnés ont été testés pour la catalyse supportée en utilisant la réaction d'hydrogénation du 3–nitrophénol (3-NP). Les résultats sont structurés en 3 parties développées successivement: (a) synthèse des billes d’alginate, AB et AB/PEI et étude de l’adsorption de métaux lourds et de PGMs, (b) comparaison des propriétés d’adsorption du Pd(II) par les billes composites AB/PEI préparées par les voies homogène et hétérogène (et leur application aux tests en catalyse supportée), et (c) la synthèse de mousses poreuses (préparées par réaction entre l’alginate et la PEI) appliquées à l’adsorption du Pd(II) et à la catalyse supportée en réacteur à lit fixe.Si la PEI a un effet limité sur la fixation des métaux lourds (interaction avec les groupes carboxyliques de la biomasse d'alginate ou d'algues), sa présence améliore l’adsorption des métaux dans le cas des PGMs (les groupes amine protonés ont une forte affinité pour les espèces chloro-anioniques du Pd(II)) en particulier pour les billes d'alginate et AB. Tous les adsorbants ont une préférence pour le Pb(II) par rapport au Cu(II) et pour le Pd(II) par rapport au Pt(IV); la présence de PEI limite la sélectivité du matériau pour le Pb(II) et le Pd(II). La capacité de fixation et la stabilité des billes composites d'alginate/PEI ont été améliorées en utilisant le mode de synthèse homogène (la PEI étant dispersée de manière homogène dans la bille avant la réticulation par le glutaraldéhyde). Les deux supports (billes hétérogènes ou homogènes) chargés en Pd(II) (ensuite réduit) ont permis des performances catalytiques comparables bien qu’inférieures à celles des catalyseurs classiques, mais le mode homogène améliore la stabilité à long terme du matériau. Le conditionnement du support catalytique sous forme de mousse a permis de tester la réaction catalytique dans un système à lit fixe : le conditionnement sous forme de mousse améliore les propriétés de transfert de masse par rapport aux billes et la constante de vitesse apparente n'est que légèrement réduite après 30 cycles de fonctionnement. / This work describes the synthesis of a series of materials based on alginate and algal biomass (AB); these materials have been designed under different shapes: beads and foams. Special processes have been developed for directly using the algal biomass (without adding other polymers) with the double objective of simple processing and environmentally-friendly manufacturing (reduced production of sub-products and without additional resources). These materials have been tested first for metal recovery for heavy metal decontamination (Pb(II) and Cu(II)) but also for the valorization of metals (platinum groups metals, PGMs: Pd(II) and Pt(IV)). These studies were performed investigating various operating conditions in order to evaluate sorption capacities and limiting steps but also to identify the processes to be used for improving sorption performance. The incorporation of poly(ethyleneimine), PEI, is a promising method for increasing the density of highly reactive groups (amine functions). Different processes have been tested: (a) the incorporation of particles of PEI crosslinked with glutaraldehyde (heterogeneous beads: ABA/PEI), and (b) the homogeneous grafting of PEI on alginate (followed by glutaraldehyde crosslinking) (HABA/PEI beads). Several techniques have been used for characterizing the sorption process and the structure of developed sorbents, including FTIR spectroscopy, SEM & SEM-EDX analysis. In a second step selected materials have been tested for supported catalysis using the simple reaction of hydrogenation of 3–nitrophenol (3-NP) as a test reaction. The results are structured in 3 parts successively developed: (a) synthesis of alginate, AB and AB/PEI beads and testing for sorption heavy metals and PGMs, (b) comparison of Pd(II) sorption properties of AB/PEI composite beads prepared by the homogeneous and the heterogeneous routes (and their application to supported catalytic tests), and (c) synthesis of highly porous foams (prepared by reaction of alginate with PEI) and the testing of Pd(II) sorption and Pd-supported catalysis (in fixed-bed reactor). While PEI hardly affects the sorption of heavy metals (due to direct interaction with carboxylic groups of alginate or algal biomass), the presence of PEI strongly improves metal binding in the case of PGMs (the protonated amine groups strongly bind chloro-anionic PGM species). All the sorbents have a preference for Pb(II) over Cu(II) and for Pd(II) over Pt(IV), especially for alginate and AB beads because the presence of PEI limits the selectivity of the material for Pb(II) and Pd(II). Both the sorption capacity and the stability of composite alginate/PEI beads were improved while using the homogeneous synthesis mode (the PEI polymer being homogeneously dispersed in the bead before glutaraldehyde crosslinking). The two supports (heterogeneous vs. homogeneous beads) loaded with Pd(II) and subsequently reduced gave comparable catalytic performance (lower than conventional catalysts) but the homogeneous mode improves the long-term stability. The conditioning of the catalytic support as a foam allows testing the catalytic reaction in fixed-bed system: the conditioning improves mass transfer properties compared to beads and the apparent rate constant is only slightly reduced after operating 30 cycles.

Actuellement les traitements thérapeutiques pour soigner la schizophrénie, par voie intraveineuse ou orale, ne sont qu’en partie efficaces et associés généralement à des effets extrapyramidaux souvent dangereux et très gênants pour les patients. Afin d’augmenter l’efficacité du traitement toute en neutralisant les effets indésirables, ce travail a eu comme objectif de concevoir des capsules composites (PLGA-PEG / alginate) destinées à être administrées par voie orale et capables de libérer localement, de façon spécifique et contrôlée, le neuroleptique halopéridol dans le cerveau. L’optimisation du protocole de synthèse a permis d’obtenir de façon reproductible des nanocapsules de PLGA poreuses monodisperses et peu agrégées, possédant un diamètre hydrodynamique moyen inférieur à 80 nm et une bonne stabilité en solution aqueuse. Une fois fonctionnalisées avec le Poly (éthylène glycol) diamine, des études in vitro ont montré la faible toxicité de ces nanoparticules furtives ainsi que leur capacité à encapsuler une quantité satisfaisante d’halopéridol et de libérer ce principe actif sur une durée d’un mois avec un faible effet « burst ». L’incorporation des nanoparticules pégylées dans des matrices préparées à haute concentration d’alginate et de 100 % CaCl2 a permis d’obtenir des billes nanocomposites possédants une meilleure stabilité à la sortie du milieu gastrique simulé et persistent environ 30 minutes en milieu intestinal simulé. Enfin des études in vivo préliminaires sur des souris adultes utilisant des nanoparticules injectées et des billes nanocomposites ingérées ont démontré l’efficacité de ces systèmes à délivrer l’halopéridol au cerveau. / Currently therapeutic treatments for schizophrenia, intravenously or orally, are only partially effective and generally associated with extrapyramidal effects often dangerous and very troublesome for patients. In order, to increase the treatment efficiency by neutralizing any side effects the aim of this work was to design composite capsules (PLGA-PEG / alginate) intended to be administered by way oral and able to release locally, in a specific and controlled way, the neuroleptic “haloperidol” in the brain. The optimization of the protocol of synthesis allowed to obtain in a reproducible way of the nanocapsules of monodisperse and not very aggregate porous PLGA, having an average hydrodynamic diameter lower than 80 Nm and a good stability in aqueous solution. Once functionalized with Poly (ethylene glycol) diamine, in vitro studies showed the low toxicity of these furtive nanoparticles as well as their ability to encapsulate a satisfactory amount of haloperidol and release this active principle over a period of one month with a low burst effect. The incorporation of the PEGylated nanoparticles in matrices prepared with a high concentration of alginate and 100% CaCl2 made it possible to obtain nanocomposite beads having a better stability at the exit from the simulated gastric medium and persist approximately 30 minutes in simulated intestinal medium. Finally, preliminary in vivo studies on adult mice using injected nanoparticles and ingested nanocomposite balls showed the effectiveness of these systems to deliver haloperidol in the brain.

La synthèse de glycomonomères à base d'oligoalginate (AlgiMERs) et leur polymérisations conventionnelles et RAFT en solution aqueuse ont été étudiés. Premièrement, l'oligoalginates de départ ont été transformés soit dans le glycosylamines correspondant ou en amino alditols (via une amination réductrice). A cette étape, l'optimisation des protocoles d'amination ont été identifiées par la réalisation d'une étude systématique sur un simple acide uronique (acide D-glucuronique). Deuxièmement, les sucres aminés ont été obtenus a réagi avec une électrophile portant un groupe vinyle polymérisable à céder AlgiMERs. Le glycomonomères résultant n'a pas homopolymérisé même en haute force ionique et pour temps de réaction longs, mais leur copolymérisations radicalaire conventionnelles avec N-(2-hydroxyéthyl)méthacrylamide (HEMAm) donne de glycopolymères avec de haute mass molaires (Mw ≈ 1.500.000 Da) contenant jusqu'à 50% en masse de oligoalginate. Une étude cinétique a confirmé que la consommation des deux monomères suivi une cinétique de premier ordre et que les AlgiMERs ont été intégrées tôt dans le processus de polymérisation. Basé sur ces résultats, l'enquête a été étendue à la copolymérisation radicalaire vivante en milieu aqueuse et glycopolymères gradient bien définies ont été obtenues (Mn = 12 000 Da - 90 000 Da; PDI ≤ 1,20). Enfin, j'ai pu prouver qu'un polymère synthétique portant des résidus d'oligo (1→4)-α-L-guluronan conduit des gels en présence d'ions Ca2+ et offre un hydrogel transparent et stable. / The synthesis of oligoalginate derived glycomonomers (AlgiMERs) and their conventional and Reversible Addition Fragmentation chain Transfer (RAFT) polymerizations in aqueous solution were investigated. Firstly, the starting oligoalginates were transformed either into the corresponding glycosylamines or into amino-alditols (via reductive amination). At this stage, optimized amination protocols were identified by carrying out a systematic study on a simpler uronic acid (D-glucuronic acid). Secondly, the obtained amino sugars were reacted with an electrophile bearing a polymerisable vinyl group to yield AlgiMERs. The resulting glycomonomers did not homopolymerize even in high ionic strength and for long reaction times, but their conventional free radical copolymerization with 2-hydroxyethyl methacrylamide (HEMAm) led to high molecular weight glycopolymers (Mw ≈ 1.500.000 Da) containing up to 50 % by mass of oligoalginate. A kinetic study confirmed that the consumption of both monomers followed a first order kinetic and that oligoalginate-derived monomers were incorporated early on in the polymerization process. Based on these results, the investigation was extended to the living radical copolymerization in aqueous solution and well defined gradient glycopolymers were obtained (Mn = 12 000 Da – 90 000 Da; PDI ≤ 1.20). Finally, I could prove that a synthetic polymer carrying oligo(1→4)-α-L-guluronan residues gels in the presence of Ca2+ ions and affords a transparent and stable hydrogel.

Cette thèse présente un travail sur l’obtention d’aérogels d’HDL par séchage en conditions CO2 supercritique et l’élaboration de nouveaux bionanocomposites formés par la coprécipitation d’hydroxydes doubles lamellaire (HDL) dans l'espace confiné des billes d'alginate. Grâce à la combinaison d’une synthèse par coprécipitation Flash et d’un séchage en conditions supercritiques au CO2, des aérogels d’HDL possédant des surfaces spécifiques élevées sont élaborés. Parallèlement, l’alginate est utilisé comme une matrice de confinement pour la précipitation inorganique d’HDL. D’une part, les billes d'alginate sont synthétisées par complexation des ions Ca2+ et la coprécipitation des phases HDL s’effectue en réalisant des imprégnations successives de réactifs. D’autre part, des billes d'alginate sont formées directement en présence des cations divalents (Mg2+, Ni2++, Co2+, ...) et des cations des métaux trivalents (Al3+), précurseurs des composés inorganiques. La coprécipitation des HDL se produit dans ce cas lors d'une étape d'imprégnation dans une solution d'hydroxyde de sodium. Tous les composés HDL, aérogels ou encore bionanocomposites sont caractérisés en détail par DRX, spectroscopie IR, MEB/MET, adsorption/désorption d’azote et ATG/DTG, pour obtenir un meilleur aperçu de la structure des particules, de leur taille et de leur morphologie. Des études menées sur l’adsorption de la trypsine pour les aérogels ou encore sur les performances d’électrodes modifiées HDL-alginate ont permis de montrer qu’il était possible d'améliorer les performances des HDL en augmenter leur porosité et en élaborant des bionanocomposites. / In this work, we investigated both the use of CO2 supercritical drying conditions and the use of biopolymer to modify the growth and aggregation of inorganic Layered Double Hydroxide (LDH) particles. Indeed, one possibility to enhance their performances is to increase the LDH porosity and to design them as nanostructured open structure. Thanks to the combinaison of fast coprecipitation and CO2 supercritical drying, highly porous LDH aerogels were obtained with enhanced textural properties. In parallel, the coprecipitation of Layered Double Hydroxides (LDH) in the confined space of alginate beads is reported. In our approach, Alginate acts as a template to support and confined the inorganic precipitation. In one hand, beads made of Alginate are synthesized by complexation of Ca2+ ions and LDH phases are coprecipitated using successive impregnations of reactants. In another hand, Alginate beads are formed directly in presence of the divalent (Mg2+, Ni2+, Co2+,…) and trivalent metal cations (Al3+), precursors of the inorganic compounds. LDH coprecipitation then occurs during a further impregnation step in a sodium hydroxide solution. All the LDH aerogels and LDH nanocomposites beads are deeply characterized using XRD, SEM/TEM, FTIR spectroscopic, adsorption/desorption of nitrogen and TGA/DTG to get better insight on particle structure, size and morphology Aerogels display enhanced adsorption behavior toward trypsine immobilization whereas a net improvement of the electrochemical response is noticed for the NiAl based bionanocomposites prepared by confined coprecipitation into Alginate.

Ce travail avait pour objectif la synthèse d’hydrogels d’alginates stables dans le temps et leur évaluation comme support de régénération des voies nerveuses lésées du Système Nerveux Central. Différents dérivés amphiphiles de l’alginate de sodium ont été préparés en fixant chimiquement des chaînes alkyles en C12 à différents taux sur le squelette polymère par l’intermédiaire, soit de liaisons ester (alginates esters), soit de liaisons amide (alginamides) moins sensibles à l’hydrolyse. Le comportement en solution des alginamides a été étudié en termes de stabilité dans le temps, de solubilité, de comportement rhéologique, et de taux de gonflement, puis comparé à celui des alginates esters. Les alginamides ont montré des propriétés en solution différentes de celles des alginates esters, en particulier des contraintes critiques faibles, qui sont les conséquences de la formation d’agrégats liée à l’existence d’une réaction secondaire de réticulation chimique lors de la synthèse. Néanmoins, à des concentrations et taux de greffage appropriés, il est possible d’obtenir un réseau polymère tridimensionnel stabilisé par des associations hydrophobes et pouvant servir de pont de régénération pour l’application visée. L’étude in vivo conclut à l’absence de signe de régénération des voies nerveuses chez les animaux lésées sur une durée d’un an. Toutefois, cette étude a permis de valider la stratégie d’implantation d’un gel physique rhéofluidifiant et thixotrope, de définir des méthodes d’analyse des tissus post mortem en présence d’hydrogel, d’examiner la possibilité d’encapsuler un traitement pharmacologique et de définir un cahier des charges élargi de ce biomatériau (pH, stabilité, gonflement …) / The aim of this work was to synthesise alginate hydrogels, stable in time, and to evaluate their potential use as scaffolds for the damaged nerve regeneration in central nervous system. Various amphiphilic derivatives of sodium alginate were prepared by covalent attachment of alkyl chains (12 carbons) onto the polysaccharide at different substitution ratio, either via ester (alginate ester) or amide (alginamide) linkages, these last ones being more stable toward hydrolysis. The properties in solution of the alginamide derivatives were studied in terms of solubility, stability as function of time, rheological behaviour and swelling ratio. Results were compared to those obtained with the alginate ester family and highlighted a different behaviour for the alginamide series in semi-dilute regime. In particular, alginamide hydrogels exhibited a low critical strain which has been attributed to the presence of aggregates in the solution. The formation of these aggregates was due to the occurrence of a secondary cross-linking reaction during the synthesis of polymers. Nevertheless, it was possible, by appropriate tuning of the substitution yield and of the solution concentration, to obtain a three-dimensional network stabilized by intermolecular hydrophobic interactions, which has been evaluated as regenerative support for the considered application. In vivo studies demonstrated the absence of nerve regeneration for the tested injured animals after one year. However, these studies allowed us to evaluate both the strategy for the implantation of a physical gel exhibiting a shear-thinning and thixotrope behavior and the possibility to encapsulate a pharmacological treatment. An enlarged project specification has also been defined for this biomaterial (pH, stability, swelling ratio…)

Ces travaux de thèse ont porté sur la formulation de gels muco-adhésifs piégeant des nanocapsules lipidiques (LNCs) de curcumine. L’objectif est d’améliorer la biodisponibilité de la curcumine en la solubilisant au sein des LNCs piégées dans un gel, utilisées pour augmenter l’absorption intestinale. La première étape du travail a permis d’identifier le Transcutol®HP et le Kolliphor®HS15 comme excipients compatibles avec la préparation des LNCs tout en assurant une solubilisation suffisante de la curcumine. Deux formulations de LNCs de curcumine ont été proposées : l’une avec le Transcutol®HP/Labrafac®WL1349/Labrafil® M1944CS et l’autre avec le Captex®8000 en tant que constituants du cœur des particules. La formulation avec le Transcutol®HP a été optimisée pour obtenir des particules de 63nm avec une distribution étroite (PdI=0.17) et un rendement d’encapsulation de 92%. Avec le Captex®8000 des particules de 57nm avec un PdI<0.1 ont été obtenues. En revanche, pour les deux formulations, l’étape de purification constitue une étape critique non résolue. Un gel d’alginate de sodium, de géométrie cylindrique compatible avec une insertion dans des gélules, a également été développé. La capacité des gels à absorber l’eau dans différents milieux biomimétiques a été suivie dans le temps in vitro. Une différence de comportement entre les gels lyophilisés et les gels non lyophilisés a été mise en évidence. Enfin, l’encapsulation de deux fluorochromes dans les LNCs a permis de suivre l’intégrité des LNCs lors de la formulation des gels par la technique de transfert d'énergie par résonance de type Förster (FRET). Les LNCs restent intactes pendant l’étape de gélification et la capacité du gel à piéger les LNCs a été démontrée. / The aim of this phD work was to develop a muco-adhesive gel entrapping curcumin loaded lipid nanocapsules (LNCs). The objective was to improve the bioavailability of curcumin by its solubilization into LNCs entrapped into a gel to increase intestinal absorption. Firstly, Transcutol@HP and Kolliphor@ HS15 were identified as suitable excipients to formulate LNCs With a sufficient solubility of curcumin. Two formulations of curcumin LNCs were M1944CS or Captex@8000, which form the core of particles. The TranscutoPHP formulation was optimized to obtain 63nm particles With a narrow distribution (Pdl=0.17) and 920/0 of encapsulation efficiency. Particles With a mean diameter of 57nm and Pdl<O.1 were obtained With Captex@8000. Nevertheless, for both formulations, purification is still a critical step to solve. A cylindrical sodium alginate gel, suitable for capsule insertion, was developed. The swelling behavior of gels has been studied in vitro in biomimetic media. A difference was revealed between freeze-dried and native gels. Finally, two dyes were encapsulated into LNCS to follow the preservation of particle integrity by Förster Resonance Energy Transfer (FRET) during gel formulation process. LNCs remained intact during the gelation step and gel ability to entrap LNCs was shown.

La possibilité d’administrer des formes sèches orales est encore de nos jours un enjeu dans certaines spécialités médicales telles que la pédiatrie, la neurologie ou la gériatrie. Les mini-comprimés orodispersibles présentent un intérêt majeur pour répondre à cette problématique.L’objectif de ce travail est d’étudier les différents phénomènes qui régissent la conception de cette forme pharmaceutique par compression directe.Trois axes de recherche ont été fixés pour la réalisation de ce travail : - Premièrement, étudier les paramètres de formulation et de fabrication des mini-comprimés orodispersibles.- Deuxièmement, améliorer notre compréhension des phénomènes qui régissent la désintégration de ces comprimés au travers de l’étude du comportement de l’excipient clé de la désintégration : le super-désintégrant.- Enfin, développer un matériau à base d’acide alginique et d’alginate de calcium ayant pour fonction d’accélérer la désintégration des mini-comprimés orodispersibles.Les résultats obtenus permettent d’orienter les choix des différents excipients et les paramètres techniques pour la fabrication de cette forme. D’autre part, ils mettent en évidence le besoin de définir des spécifications et des techniques de caractérisation qui lui sont dédiées. Les résultats obtenus lors de l’étude du comportement des super-désintégrants au moment de leur hydratation, soulignent l’importance de la capacité de conduction de l’eau des super-désintégrants dans le mécanisme de désintégration des mini-comprimés orodispersibles. Enfin, les résultats des travaux réalisés pour l’obtention de matériaux super-désintégrants à base d’acide alginique permettent d’établir de premières orientations à suivre dans leurs modes de production.Les différentes conclusions issues des travaux menés lors de cette thèse permettront de valoriser cette forme pharmaceutique innovante et d’en favoriser de nouveaux développements. / Patient acceptability of a medical product is a key aspect in the development of medicines. Oral administration of dry forms presents still several limitations in some medical specialties such as pediatrics, neurology or geriatrics. Orodispersible Mini Tablets (ODMTs) have been described as a potential solution to these drawbacks.In this thesis, the different parameters governing the design of these pharmaceutical forms by direct compression have been studied.Three main lines of research have been followed to carry out this work:- Firstly, the different parameters of formulation and manufacture of orodispersible mini tablets were evaluated.- Secondly, the behavior of different commercial super disintegrants, key excipents in the disintegrating action, was studied in order to improve our understanding of the phenomena governing the disintegration mechanisms of the ODMTs.- Finally, various alginate-based materials were developed and its function as super disintegrants in orodispersible mini tablets was tested.The obtained results can be used as indicatives in the choice of excipient and the technical parameters for an effective manufacture of OMDTs. Moreover, they have highlighted the need to continue defining specifications and characterization techniques dedicated to further development of OMDTs. The results obtained during the hydration studies (swelling ratio, swelling force and water uptake) of the super disintegrants underline the importance of wicking in the disintegration mechanism of the ODMT.Finally, the prepared alginate-based materials have shown to present interesting mechanical properties for the development of effective and available super disintegrants for direct compression.The choice of suitable super disintegrants for ODMTs formulation requires extensive knowledge of their properties for promoting the breakout of the tablet and of their interaction with both, water and the various materials constituting the tablet. Thus, the knowledge gained in this thesis on super disintegrant functionality will promote the appropriate development of this innovative pharmaceutical form.