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Développement, validation et nouvelles applications d’un modèle d’analyse des modes normaux basé sur la séquence et la structure de protéinesFrappier, Vincent January 2016 (has links)
Les protéines existent sous différents états fonctionnels régulés de façon précise par leur environnement afin de maintenir l‘homéostasie de la cellule et de l‘organisme vivant. La prévalence de ces états protéiques est dictée par leur énergie libre de Gibbs alors que la vitesse de transition entre ces états biologiquement pertinents est déterminée par le paysage d‘énergie libre. Ces paramètres sont particulièrement intéressants dans un contexte thérapeutique et biotechnologique, où leur perturbation par la modulation de la séquence protéique par des mutations affecte leur fonction. Bien que des nouvelles approches expérimentales permettent d‘étudier l‘effet de mutations en haut débit pour une protéine, ces méthodes sont laborieuses et ne couvrent qu‘une fraction de l‘ensemble des structures primaires d‘intérêt. L‘utilisation de modèles bio-informatiques permet de tester et générer in silico différentes hypothèses afin d‘orienter les approches expérimentales. Cependant, ces méthodes basées sur la structure se concentrent principalement sur la prédiction de l‘enthalpie d‘un état, alors que plusieurs évidences expérimentales ont démontré l‘importance de la contribution de l‘entropie. De plus, ces approches ignorent l‘importance de l‘espace conformationnel protéique dicté par le paysage énergétique cruciale à son fonctionnement. Une analyse des modes normaux peut être effectuée afin d‘explorer cet espace par l‘approximation que la protéine est dans une conformation d‘équilibre où chaque acide aminé est représenté par une masse régie par un potentiel harmonique. Les approches actuelles ignorent l‘identité des résidus et ne peuvent prédire l‘effet de mutations sur les propriétés dynamiques. Nous avons développé un nouveau modèle appelé ENCoM qui pallie à cette lacune en intégrant de l‘information physique et spécifique sur les contacts entre les atomes des chaînes latérales. Cet ajout permet une meilleure description de changements conformationnels d‘enzymes, la prédiction de l‘effet d‘une mutation allostérique dans la protéine DHFR et également la prédiction de l‘effet de mutations sur la stabilité protéique par une valeur entropique. Comparativement à des approches spécifiquement développées pour cette application, ENCoM est plus constant et prédit mieux l‘effet de mutations stabilisantes. Notre approche a également été en mesure de capturer la pression évolutive qui confère aux protéines d‘organismes thermophiles une thermorésistance accrue.
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Etude par modélisation moléculaire des propriétés mécaniques d'un système membranaire : le canal mécanosensible MscL au sein de bicouches lipidiques modèlesDebret, Gaelle 18 October 2007 (has links) (PDF)
Les canaux mécanosensibles de large conductance (MscL) sont des protéines membranaires intégrales permettant à la bactérie de survivre lors de chocs hypo-osmotiques. Leur principale caractéristique est de s'ouvrir en réponse à un stress mécanique : une tension de la membrane. <br />La compréhension de leur mode d'activation est un prérequis pour élaborer un modèle global du mécanisme de sensibilité à la tension membranaire. <br />Nous avons étudié ici les premières étapes du mécanisme d'ouverture du MscL induites par une diminution de l' épaisseur membranaire, ainsi que les interactions gouvernant ces changements conformationnels par des simulations de dynamique moléculaire. La comparaison de l'analyse en composante principale des tra jectoires et des directions données par l'analyse en modes normaux nous a permis de mettre en évidence l'influence de la membrane sur la dynamique intrinsèque du canal. Nous avons ensuite étudié des canaux MscL issus de différents organismes et présentant des sensibilité mécaniques différentes. Des différences significatives entre les comportements des deux systèmes plongés dans des membranes d' épaisseur variable ont été mises en évidence. <br />Ces différences nous ont conduit à explorer le rôle des différentes régions et notamment le rôle des boucles périplasmiques en construisant des canaux hybrides par combinaison de régions issues d'organismes différents. Les résultats obtenus confirment le rôle primordial des boucles periplasmiques dans la sensibilité du MscL.
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Dynamique structurale et allostérie des récepteurs NMDA / Structural dynamics and allostery of NMDA receptorsEsmenjaud, Jean-Baptiste 16 July 2018 (has links)
Les récepteurs ionotropiques du glutamate sont responsables de la vaste majorité de la neurotransmission excitatrice rapide dans le système nerveux central. Parmi eux, les récepteurs NMDA (rNMDA) sont les médiateurs de la plasticité synaptique, fondement cellulaire des processus d’apprentissage et de mémoire. Leurs dysfonctionnements sont impliqués dans de nombreuses pathologies neurologiques et psychiatriques comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, l’épilepsie et la schizophrénie. Les rNMDA forment des complexes hétérotétramériques massifs (>500 kDa) dotés de propriétés allostériques uniques grâce à un ensemble de 8 domaines extracellulaires bilobés organisé en deux strates superposées : la couche de domaines N-terminaux (NTD) et la couche de domaines de liaison de l’agoniste (ABD). Malgré un nombre croissant de structures complètes de rNMDA, le mécanisme de transduction permettant aux interactions entre ces domaines de contrôler l’activité du récepteur restait inconnu. En combinant analyse expérimentale et computationnelle, nous montrons qu’un mouvement de roulis à l’interface entre les deux dimères de la couche d’ABD est un déterminant clé du processus d’activation et de modulation des rNMDA. Cette rotation des deux dimères d’ABD constitue un commutateur conformationnel qui règle l’ouverture du canal en fonction de la conformation des NTD situés à l’opposé. Ce travail révèle comment des changements conformationnels concertés entre couches de domaines gouvernent l’activité des rNMDA. Il illumine notre compréhension d’un récepteur synaptique majeur du système nerveux central et ouvre la voie à la conception de nouveaux agents pharmacologiques ciblant le mécanisme allostérique élucidé. / Ionotropic glutamate receptors are responsible for the vast majority of fast excitatory neurotransmission in the central nervous system. Among them, NMDA receptors (NMDARs) are key mediators of synaptic plasticity, which is considered as the cellular basis of learning and memory. NMDAR dysfunction is implicated in numerous neurological and psychiatric brain disorders such as Alzheimer and Parkinson’s disease, epilepsy and schizophrenia. NMDAR form massive hetero tetrameric complexes (>500 kDa) endowed with unique allosteric capacity provided by a cluster of eight extracellular clamshell-like domains arranged as two superimposed layers: the Nterminal domain (NTD) layer and the agonist binding domain (ABD) layer. Despite an increasing number of full-length NMDAR structures, the transduction mechanism by which these domains interact in an intact receptor to control its activity remained poorly understood. Combining experimental and in silico analysis, we identify a rolling motion at an interface between the two constitute dimers in the ABD layer as a key determinant in NMDAR activation and modulation pathways. This rotation of the two ABD dimers acts as a conformational switch that tunes channel opening depending on the conformation of the membrane-distal NTD layer. This work unveils how NMDAR domains move and operate in a concerted manner to transduce conformational changes between layers and command receptor activity. It illuminates our understanding of a major synaptic receptor of the central nervous system and paves the way for the development of new pharmacological tools targeting the elucidated allosteric mechanism.
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Simulation et analyse modale du transport de chaleur dans les réseaux à dimensionnalité réduiteGill-Comeau, Maxime 12 1900 (has links)
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Predicting biomolecular function from 3D dynamics : sequence-sensitive coarse-grained elastic network model coupled to machine learningMailhot, Olivier 08 1900 (has links)
La dynamique structurelle des biomolécules est intimement liée à leur fonction, mais très coûteuse à
étudier expériementalement. Pour cette raison, de nombreuses méthodologies computationnelles ont été
développées afin de simuler la dynamique structurelle biomoléculaire. Toutefois, lorsque l'on
s'intéresse à la modélisation des effects de milliers de mutations, les méthodes de simulations
classiques comme la dynamique moléculaire, que ce soit à l'échelle atomique ou gros-grain, sont trop
coûteuses pour la majorité des applications. D'autre part, les méthodes d'analyse de modes normaux
de modèles de réseaux élastiques gros-grain (ENM pour "elastic network model") sont très rapides et
procurent des solutions analytiques comprenant toutes les échelles de temps. Par contre, la majorité
des ENMs considèrent seulement la géométrie du squelette biomoléculaire, ce qui en fait de mauvais
choix pour étudier les effets de mutations qui ne changeraient pas cette géométrie. Le "Elastic
Network Contact Model" (ENCoM) est le premier ENM sensible à la séquence de la biomolécule à
l'étude, ce qui rend possible son utilisation pour l'exploration efficace d'espaces conformationnels
complets de variants de séquence. La présente thèse introduit le pipeline computationel
ENCoM-DynaSig-ML, qui réduit les espaces conformationnels prédits par ENCoM à des Signatures
Dynamiques qui sont ensuite utilisées pour entraîner des modèles d'apprentissage machine simples.
ENCoM-DynaSig-ML est capable de prédire la fonction de variants de séquence avec une précision
significative, est complémentaire à toutes les méthodes existantes, et peut générer de nouvelles
hypothèses à propos des éléments importants de dynamique structurelle pour une fonction moléculaire
donnée. Nous présentons trois exemples d'étude de relations séquence-dynamique-fonction: la
maturation des microARN, le potentiel d'activation de ligands du récepteur mu-opioïde et
l'efficacité enzymatique de l'enzyme VIM-2 lactamase. Cette application novatrice de l'analyse des
modes normaux est rapide, demandant seulement quelques secondes de temps de calcul par variant de
séquence, et est généralisable à toute biomolécule pour laquelle des données expérimentale de
mutagénèse sont disponibles. / The dynamics of biomolecules are intimately tied to their functions but experimentally elusive,
making their computational study attractive. When modelling the effects of thousands of mutations,
time-stepping methods such as classical or enhanced sampling molecular dynamics are too costly for
most applications. On the other hand, normal mode analysis of coarse-grained elastic network models
(ENMs) provides fast analytical dynamics spanning all timescales. However, the vast majority of ENMs
consider backbone geometry alone, making them a poor choice to study point mutations which do not
affect the equilibrium structure. The Elastic Network Contact Model (ENCoM) is the first
sequence-sensitive ENM, enabling its use for the efficient exploration of full conformational spaces
from sequence variants. The present work introduces the ENCoM-DynaSig-ML computational pipeline, in
which the ENCoM conformational spaces are reduced to Dynamical Signatures and coupled to simple
machine learning algorithms. ENCoM-DynaSig-ML predicts the function of sequence variants with
significant accuracy, is complementary to all existing methods, and can generate new hypotheses
about which dynamical features are important for the studied biomolecule's function. Examples given
are the maturation efficiency of microRNA variants, the activation potential of mu-opioid receptor
ligands and the effect of point mutations on VIM-2 lactamase's enzymatic efficiency. This novel
application of normal mode analysis is very fast, taking a few seconds CPU time per variant, and is
generalizable to any biomolecule on which experimental mutagenesis data exist.
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