京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13234号 / 論医博第2174号 / 新制||医||1036(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科内科系専攻 / (主査)教授 長船 健二, 教授 瀬原 淳子, 教授 小川 修 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Uppsatsens syfte är att genom undersökningar av relevanta verk som rör sig kring gammal nordisk folktro kring varelsen myling och jämförelser med den moderna ungdomsskräckromanen Jag väntar under mossan (2013) av Amanda Hellberg kunna utröna samband och skillnader mellan användandet av folktrons varelser i gamla berättelser kontra den moderna ungdomsromanen. För att fördjupa just bakgrunden till den bestämda moderna ungdomsskräckromanen har även ett antal verk som behandlar just skräck och/eller ungdomslitteratur valts ut som referensmaterial.  Under arbetets gång har det dels noterats att varelsen myling trots sin antagonistiska roll i folksagor, i utvald roman frångår mallen som antagonist, vilket är ett intressant och även i dag vanligt förekommande fenomen i ungdomsromanens behandling av gamla tiders monster och antagonister. Detta till trots har inte själva mytbildningen kring mylingen skrivits om, utan i stället utökats och fördjupats till ett mer personligt plan.

Chronic migraines are a neurological disorder, which can be debilitating to patients and result in increased healthcare costs and disability-affected life years. Botox and CGRP antagonists are two drugs used as prophylactic treatments for chronic migraine patients who have failed other medications in the past. However, there are currently no studies that have directly compared the two drugs and existing research indirectly comparing them has had conflicting conclusions regarding efficacy. This double-blind, prospective clinical study aims to determine whether there is a clinically significant difference in efficacy between the two drugs defined as percent reduction in headache days per month. Patients will be recruited and divided into three groups: those who will receive Botox injections, those who will receive Emgality injections, and placebo. The results of this study will be analyzed with ANOVA to determine whether there is a statistically significant difference among the groups, then further analyzed with paired T-tests to determine if one treatment is superior to the other. These results could be used for further research into migraine treatments, as well as to help determine which treatment to trial first in patients with migraines refractory to other medications.

Yes / The formylpeptide receptor-1 (FPR1) is a member of the chemotactic GPCR-7TM formyl peptide receptor family, whose principle function is in trafficking of various leukocytes into sites of bacterial infection and inflammation. More recently, FPR1 has been shown to be expressed in different types of cancer and in this context, plays a significant role in their expansion, resistance and recurrence. ICT12035 is a selective and potent (30 nM in calcium mobilisation assay) small molecule FPR1 antagonist. Here, we demonstrate the efficacy of ICT12035, in a number of 2D and 3D proliferation and invasion in vitro assays and an in vivo model. Our results demonstrate that targeting FPR1 by a selective small molecule antagonist, such as ICT12035, can provide a new avenue for the treatment of cancers.

Purinerge P2X3-Rezeptoren spielen eine bedeutende Rolle in der Vermittlung chronischer Schmerzen, welche ein führendes Problem des Gesundheitswesens mit vielen sozioökonomischen Konsequenzen darstellen. Die Tatsache, dass P2X3-Rezeptoren fast ausschließlich von nozizeptiven Neuronen exprimiert werden, macht sie trotz ihres besonderen Desensitisierungsverhaltens zu vielversprechenden Angriffspunkten zukünftiger Schmerztherapien, beispielsweise mithilfe kompetitiver Antagonisten an diesen Rezeptoren. Zur Analyse der Wechselwirkungen zwischen Agonist und kompetitivem Antagonist wird meist der Schild-Plot benutzt. Jedoch ist dieser im Falle der sehr schnell desensitisierenden P2X3-Rezeptoren ungeeignet, da die Vorbedingung eines stabilen Gleichgewichts zwischen Agonist und Antagonist aufgrund der Desensitisierung nicht erfüllt ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine neue Methode zur Analyse der Interaktion kompetitiver Antagonisten mit ihrer Bindungsstelle am Beispiel des P2X3-Rezeptors zu entwickeln und so für die Antagonistenbindung bedeutende Aminosäuren der Bindungsstelle zu identifizieren. Mittels der Patch-Clamp-Technik wurden die Effekte der Antagonisten A-317491, TNP-ATP und PPADS auf die vom P2X1,3-Rezeptor-selektiven Agonisten α,β-MeATP induzierten Ströme am P2X3-Wildtyp-Rezeptor und an fünf Rezeptormutanten mit veränderter Ligandenbindungsstelle untersucht. Alle Rezeptoren wurden in HEK293-Zellen exprimiert. Anhand der gemessenen Daten wurde ein Hidden Markov Model (HMM) erstellt, welches die sequentiellen Übergänge des Rezeptors von geschlossen zu offen und desensitisiert in An- und Abwesenheit des Antagonisten miteinander kombiniert. Die am P2X3-Rezeptor induzierten Ströme konnten mithilfe dieses Modells korrekt gefittet und die für die Antagonistenbindung wichtigen Aminosäuren innerhalb der Bindungsstelle bestimmt werden. Als Resultat dieser Arbeit konnte außerdem gezeigt werden, dass das HMM eine geeignete Methode zur Analyse der Wirkung kompetitiver Antagonisten an schnell desensitisierenden Rezeptoren darstellt. Die untersuchten Antagonisten A-317491 und TNP-ATP haben einen kompetitiven Wirkmechanismus, während PPADS eine pseudoirreversible Blockade verursacht.