Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph. D.)--Cornell University, 1989. / Vita. Includes bibliographical references.

Thesis (Ph.D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2005. / Not embargoed. Vita. Bibliography: 114-132.

Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 2007. / Spine title: Mechanism of tolerance to tyrosinase. Includes bibliographical references. Also available online through Digital Dissertations.

Thesis (Ph.D. in Immunology) -- University of Colorado Denver, 2007. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 236-251). Free to UCD affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

Thesis (Ph. D.)--University of Missouri--Columbia, 1999. / Typescript. Vita. Includes bibliographical references (leaves 199-250). Also available on the Internet.

Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 2007. / Includes bibliographical references. Also available online through Digital Dissertations.

INTRODUÇÃO: o câncer é a doença que mais mata pessoas com idade abaixo de 85 anos e é um problema de saúde pública. Os tumores podem expressar em determinada fase de seu desenvolvimento proteínas anômalas que podem ser alvo de métodos diagnósticos e de intervenções terapêuticas. A expressão de NY-ESO-1 é detectada em 20 a 40% dos melanomas. Há evidências que esta expressão é mais freqüente em tumores de estágios mais avançados e está associada a um pior prognóstico. OBJETIVOS: determinar a frequência de expressão da proteína NY-ESO-1 no melanoma cutâneo e tentar correlacioná-la com o índice de Breslow, aspectos histopatológicos do melanoma, incluindo o infiltrado linfocítico tumoral, e a morbi-mortalidade dos pacientes. MÉTODOS: o presente estudo é longitudinal de coorte retrospectiva e foi realizado de agosto de 2009 a outubro de 2015. Foram selecionados 89 melanomas de 87 pacientes do Ambulatório de Tumores do Departamento de Dermatologia da FMUSP, divididos em 3 grupos, sendo: grupo 1: 34 melanomas com índice de Breslow <= 1,0 mm; grupo 2: 29 melanomas com índice de Breslow entre 1,1 - 4,0 mm e grupo 3: 26 melanomas com índice de Breslow >= 4,0 mm. As lâminas dos exames anátomo-patológicos destes pacientes foram revisadas quanto ao diagnóstico de melanoma, seu índice de Breslow e a presença de infiltrado linfocítico tumoral. A seguir, realizou-se exame de imunohistoquímica para a determinação da presença do antígeno NY-ESO-1 em todos os 89 tumores coletados e em mais 20 nevos (11 displásicos e 9 intradérmicos) escolhidos ao acaso. Através da revisão dos dados do prontuário, foram obtidos os dados clínicos de: idade, sexo, raça, fototipo da pele, local de aparecimento do melanoma, status do linfonodo sentinela quando realizado, desenvolvimento de metástases e sobrevida dos pacientes. Os dados anátomo-patológicos do tumor analisados foram: tipo histológico, presença de ulceração, e tipo de infiltrado linfocítico tumoral. Nos melanomas que apresentavam infiltrado linfocítico tumoral, foram realizados testes imunohistoquímicos para pesquisa de células CD3+, CD8+, FoxP3+ e CD8+FoxP3+ (duplamente positivas). RESULTADOS: O antígeno NY-ESO-1 esteve presente em 19% dos melanomas cutâneos primários e não foi detectado em nenhum dos 20 nevos pesquisados. A expressão do antígeno NY-ESO-1 esteve estatisticamente relacionada a tumores com espessuras maiores. Apresentou também uma associação inversa com o tipo extensivo superficial em relação aos outros tipos histológicos. O infiltrado linfocítico tumoral dos melanomas NY-ESO-1 positivos continha menor número de células CD3+, que se encontravam isoladas ou arranjadas em pequenos grupos de até 5 células, o que contrastava significantemente com os tumores NY-ESO-1 negativos, com maior densidade de células CD3+, dispostas em grandes grupos, com 6 ou mais células. A expressão da proteína NY-ESO-1 não esteve associada à idade, ao sexo, ao fototipo, ao sítio primário do tumor, à presença de ulceração, ao status do linfonodo sentinela, ao desenvolvimento de metástases ou à sobrevida. CONCLUSÕES: Há expressão de NY-ESO-1 em uma porcentagem considerável dos melanomas, principalmente nos mais espessos. O menor número de células CD3+ no infiltrado linfocítico tumoral, acrescido ao fato destas células estarem isoladas ou em pequenos grupos, sugere que embora imunogênico, a expressão do antígeno NY-ESO-1 não resulta num estímulo eficaz do sistema imune no combate ao tumor. O desenvolvimento de uma vacina para estes pacientes poderá, no futuro, aumentar as possibilidades terapêuticas do melanoma / INTRODUCTION: cancer is the disease that leads to the greatest number of deaths in people over 85 years old and it has become a major public health problem. Tumors may express aberrantly proteins during certain phases of their development, which can be target for diagnostic or treatment purposes. NY-ESO-1 is detected in 20 to 40% of melanomas. There is evidence that it is more frequent in advanced stages and that is associated with a worse prognosis. OBJECTIVES: to determine the frequency of NY-ESO-1 protein expression in cutaneous melanoma and to try to correlate it to Breslow index, melanoma histopathological aspects, including the tumor infiltrating lymphocytes, and patients morbi-mortality. METHODS: the present study is longitudinal of retrospective cohort. The research was carried on from August 2009 to October 2015. Eighty nine melanomas were selected from 87 patients in Oncology Outpatient Clinic, Dermatology Division, University of São Paulo and divided in 3 groups, such as: group 1: 34 melanomas with Breslow index <= 1,0 mm; group 2: 29 melanomas with Breslow index between 1,1 - 4,0 mm e group 3: 26 melanomas with Breslow index >= 4,0 mm. All specimens were reviewed for diagnostic, Breslow index and tumor infiltrating lymphocytes. After that, immunohistoquimical test for the presence of NY-ESO-1 antigen was performed in all 89 melanomas collected and in 20 nevi (11 dysplastic nevi and 9 dermal nevi) that were randomly chosen. By reviewing clinical charts, the following data was obtained: age, sex, skin phototype, site of the tumor, lymph node sentinel status, development of metastases and survival of the patients. The histological data analyzed was: histological melanoma type, presence of ulceration, grade of tumor infiltrating lymphocytes. In those melanomas that had tumor infiltrating lymphocytes, we performed immunohistoquimical tests for the presence of CD3+, CD8+, FoxP3+ and CD8+FoxP3+ (double positive) cells. RESULTS: antigen NY-ESO-1 was present in 19% of primary cutaneous melanomas and none of the 20 nevi. The expression of antigen NY-ESO-1 was statistically related to thicker melanomas. It presented also an inverse association with superficial spreading melanoma type compared to other subtypes. Tumor infiltrating lymphocytes of NY-ESO-1 positive melanomas had fewer CD3+ cells, that were isolated or arranged in small groups up to 5 cells, which was significantly different from tumors NY-ESO-1 negatives, with higher density of CD3+ cells, displayed in large groups of 6 or more cells. The expression of NY-ESO-1 protein was not associated to age, sex, phototype, site, ulceration, lymph node sentinel status, development of metastases and survival. CONCLUSIONS: A considerable amount of melanomas express NY-ESO-1, mainly thicker tumors. The fewer number of CD3+ cells in the tumor infiltrating lymphocytes, added to the fact of those cells being isolated or in small groups suggest that, although immunogenic, the expression of NY-ESO-1 antigen does not result in a efficient stimulus of the immune system to fight the tumor. The development of a vaccine to those patients may, in the future, enhance the roll of therapeutic possibilities for melanoma

INTRODUÇÃO: o câncer é a doença que mais mata pessoas com idade abaixo de 85 anos e é um problema de saúde pública. Os tumores podem expressar em determinada fase de seu desenvolvimento proteínas anômalas que podem ser alvo de métodos diagnósticos e de intervenções terapêuticas. A expressão de NY-ESO-1 é detectada em 20 a 40% dos melanomas. Há evidências que esta expressão é mais freqüente em tumores de estágios mais avançados e está associada a um pior prognóstico. OBJETIVOS: determinar a frequência de expressão da proteína NY-ESO-1 no melanoma cutâneo e tentar correlacioná-la com o índice de Breslow, aspectos histopatológicos do melanoma, incluindo o infiltrado linfocítico tumoral, e a morbi-mortalidade dos pacientes. MÉTODOS: o presente estudo é longitudinal de coorte retrospectiva e foi realizado de agosto de 2009 a outubro de 2015. Foram selecionados 89 melanomas de 87 pacientes do Ambulatório de Tumores do Departamento de Dermatologia da FMUSP, divididos em 3 grupos, sendo: grupo 1: 34 melanomas com índice de Breslow <= 1,0 mm; grupo 2: 29 melanomas com índice de Breslow entre 1,1 - 4,0 mm e grupo 3: 26 melanomas com índice de Breslow >= 4,0 mm. As lâminas dos exames anátomo-patológicos destes pacientes foram revisadas quanto ao diagnóstico de melanoma, seu índice de Breslow e a presença de infiltrado linfocítico tumoral. A seguir, realizou-se exame de imunohistoquímica para a determinação da presença do antígeno NY-ESO-1 em todos os 89 tumores coletados e em mais 20 nevos (11 displásicos e 9 intradérmicos) escolhidos ao acaso. Através da revisão dos dados do prontuário, foram obtidos os dados clínicos de: idade, sexo, raça, fototipo da pele, local de aparecimento do melanoma, status do linfonodo sentinela quando realizado, desenvolvimento de metástases e sobrevida dos pacientes. Os dados anátomo-patológicos do tumor analisados foram: tipo histológico, presença de ulceração, e tipo de infiltrado linfocítico tumoral. Nos melanomas que apresentavam infiltrado linfocítico tumoral, foram realizados testes imunohistoquímicos para pesquisa de células CD3+, CD8+, FoxP3+ e CD8+FoxP3+ (duplamente positivas). RESULTADOS: O antígeno NY-ESO-1 esteve presente em 19% dos melanomas cutâneos primários e não foi detectado em nenhum dos 20 nevos pesquisados. A expressão do antígeno NY-ESO-1 esteve estatisticamente relacionada a tumores com espessuras maiores. Apresentou também uma associação inversa com o tipo extensivo superficial em relação aos outros tipos histológicos. O infiltrado linfocítico tumoral dos melanomas NY-ESO-1 positivos continha menor número de células CD3+, que se encontravam isoladas ou arranjadas em pequenos grupos de até 5 células, o que contrastava significantemente com os tumores NY-ESO-1 negativos, com maior densidade de células CD3+, dispostas em grandes grupos, com 6 ou mais células. A expressão da proteína NY-ESO-1 não esteve associada à idade, ao sexo, ao fototipo, ao sítio primário do tumor, à presença de ulceração, ao status do linfonodo sentinela, ao desenvolvimento de metástases ou à sobrevida. CONCLUSÕES: Há expressão de NY-ESO-1 em uma porcentagem considerável dos melanomas, principalmente nos mais espessos. O menor número de células CD3+ no infiltrado linfocítico tumoral, acrescido ao fato destas células estarem isoladas ou em pequenos grupos, sugere que embora imunogênico, a expressão do antígeno NY-ESO-1 não resulta num estímulo eficaz do sistema imune no combate ao tumor. O desenvolvimento de uma vacina para estes pacientes poderá, no futuro, aumentar as possibilidades terapêuticas do melanoma / INTRODUCTION: cancer is the disease that leads to the greatest number of deaths in people over 85 years old and it has become a major public health problem. Tumors may express aberrantly proteins during certain phases of their development, which can be target for diagnostic or treatment purposes. NY-ESO-1 is detected in 20 to 40% of melanomas. There is evidence that it is more frequent in advanced stages and that is associated with a worse prognosis. OBJECTIVES: to determine the frequency of NY-ESO-1 protein expression in cutaneous melanoma and to try to correlate it to Breslow index, melanoma histopathological aspects, including the tumor infiltrating lymphocytes, and patients morbi-mortality. METHODS: the present study is longitudinal of retrospective cohort. The research was carried on from August 2009 to October 2015. Eighty nine melanomas were selected from 87 patients in Oncology Outpatient Clinic, Dermatology Division, University of São Paulo and divided in 3 groups, such as: group 1: 34 melanomas with Breslow index <= 1,0 mm; group 2: 29 melanomas with Breslow index between 1,1 - 4,0 mm e group 3: 26 melanomas with Breslow index >= 4,0 mm. All specimens were reviewed for diagnostic, Breslow index and tumor infiltrating lymphocytes. After that, immunohistoquimical test for the presence of NY-ESO-1 antigen was performed in all 89 melanomas collected and in 20 nevi (11 dysplastic nevi and 9 dermal nevi) that were randomly chosen. By reviewing clinical charts, the following data was obtained: age, sex, skin phototype, site of the tumor, lymph node sentinel status, development of metastases and survival of the patients. The histological data analyzed was: histological melanoma type, presence of ulceration, grade of tumor infiltrating lymphocytes. In those melanomas that had tumor infiltrating lymphocytes, we performed immunohistoquimical tests for the presence of CD3+, CD8+, FoxP3+ and CD8+FoxP3+ (double positive) cells. RESULTS: antigen NY-ESO-1 was present in 19% of primary cutaneous melanomas and none of the 20 nevi. The expression of antigen NY-ESO-1 was statistically related to thicker melanomas. It presented also an inverse association with superficial spreading melanoma type compared to other subtypes. Tumor infiltrating lymphocytes of NY-ESO-1 positive melanomas had fewer CD3+ cells, that were isolated or arranged in small groups up to 5 cells, which was significantly different from tumors NY-ESO-1 negatives, with higher density of CD3+ cells, displayed in large groups of 6 or more cells. The expression of NY-ESO-1 protein was not associated to age, sex, phototype, site, ulceration, lymph node sentinel status, development of metastases and survival. CONCLUSIONS: A considerable amount of melanomas express NY-ESO-1, mainly thicker tumors. The fewer number of CD3+ cells in the tumor infiltrating lymphocytes, added to the fact of those cells being isolated or in small groups suggest that, although immunogenic, the expression of NY-ESO-1 antigen does not result in a efficient stimulus of the immune system to fight the tumor. The development of a vaccine to those patients may, in the future, enhance the roll of therapeutic possibilities for melanoma

A presença de uma inflamação crônica no músculo, a associação com outras doenças e a presença de auto-anticorpos, sugere o envolvimento de um mecanismo autoimune na patogênese da DMJ. Trinta e sete fragmentos musculares de pacientes com o diagnóstico de DMJ foram estudados com o objetivo de avaliar a expressão de MHC classes I e II, C5b-9 e fenotipagem das células inflamatórias CD4, CD8, CD20 e CD68 em tecido muscular e correlacionar com os principais parâmetros clínicos, laboratoriais, histológicos e terapêuticos desta doença. Os achados foram comparados à expressão em oito fragmentos musculares de pacientes com polimiosite (PM), cinco de dermatomiosite (DM) e quatro de distrofia. As expressões de MHC-I, MHC-II e C5b-9 foram identificadas por imunohistoquímica, através da técnica de imunoperoxidase StreptABComplex/HRP; as células CD20 e CD68, pelo sistema LSAB+ e CD4 e CD8, pela técnica EnVision-AP. A expressão de MHC-I apresentou positividade em 97,2% dos casos, enquanto que a expressão de MHC-II foi observada em apenas 21,6% dos casos. C5b-9 (83,8% de positividade), correlacionou-se com a presença de calcinose e envolvimento cardíaco. A presença de linfócitos CD4 (81,1% de positividade), CD8 (86,5% de positividade) e CD20 (62,2 % de positividade), e CD68 (97,2% de positividade) correlacionaram-se com o grau de inflamação observada na histologia muscular. A presença de CD4 e CD68, e marcação de C5b-9 também se correlacionaram com a intensidade de fraqueza muscular, e laboratorialmente, CD4 correlacionou-se com níveis elevados de CK e CD20 com DHL. Na DMJ observou-se maior expressão de C5b-9, CD4 e CD8 e menor expressão de MHC-I e II em comparação à DM e PM. A expressão destes marcadores foi sempre menor na distrofia. A expressão de MHC-I, adjuvante ao envolvimento dos linfócitos CD4 e CD8, sugere um mecanismo inicial celular citotóxico relacionado a maior gravidade do envolvimento muscular. A concomitância da maior expressão de C5b-9 foi um fator preditivo de comprometimento sistêmico e demanda de terapêutica imunossupresssora. Os resultados deste estudo apontam para o papel do MHC-I e II, C5b-9, CD4, CD8, CD20 e CD68 na patogênese da DMJ / The presence of chronic muscle inflammation, in association with other diseases and seric autoantibodies in JDM patients, suggest the involvement of an autoimmune mechanism in the pathogenesis of this inflammatory myopathy. Thirty seven muscle biopsy specimens from patients with JDM were analyzed in order to assess the expression of MHC-I and II, C5b-9, CD4, CD8, CD20 and CD68 and to correlate with the clinical, laboratorial, histological and therapeutical parameters. These findings were compared to the expression in five dermatomyositis (DM), eight polymyositis (PM) and four dystrophy cases. Immunohistochemical reactions for MHC-I and II and C5b-9 (StreptABCcomplex/HRP), CD4, CD8 (EnVision-AP) and CD20, CD68 (LSAB+) were evaluated. MHC-I expression was positive in 97.2% of the cases, whilst MHC-II was positive in only 21.6% of the cases. C5b-9 expression (positivity of 83.8%) correlated with calcinosis and cardiac involvement. The presence of lymphocytes CD4 (positivity of 81.1%), CD8 (positivity of 86.5%), CD20 (positivity of 62.2%), and CD68 (positivity of 97.2%) correlated with inflammation in muscular histology. The presence of CD4 and CD8 and expression of C5b-9 also correlated with the severity of muscle weakness, and CD4 expression correlated with serum levels of CK and CD20 with LDH. In JDM, the expressions of C5b-9, CD4 and CD8 were statistically more significant when compared to PM and DM, while expressions of MHC-I and II were lower in JDM. All expressions were lower in dystrophy. MHC-I expression, adjuvant to the presence of CD4 and CD8 lymphocytes, corroborates the involvement of the cytotoxic cellular mechanism of muscular lesion in JDM, which correlates to severity. Concomitantly, C5b-9 expression was a predictive factor of systemic involvement and of the need for imunossupressive treatment. The results of this study indicate for the function of MHC-I and II, C5b-9, CD4, CD8, CD20 e CD68 at JDM pathogenesis