Chez l’humain, les maladies congénitales cardiaques (MCC) sont présentes chez 3-4% des nouveaux nés et sont une cause importante de mortalité infantile et de morbidité dans le monde. La majorité des MCCs implique les valves et les septums, qui proviennent des cellules endocardiques. Les valves aortiques bicuspides (VAB) sont la MCC la plus fréquente chez l’humain, avec un taux estimé de 1-2% dans la population. Cependant, les gènes et les mécanismes moléculaires qui causent cette malformation demeurent obscures. Le facteur de transcription GATA5 est exprimé dans les cellules et les coussins endocardiques de façon transitoire durant la septation et la formation des compartiments cardiaques. Chez le poisson zèbre, des mutations dans le gène Gata5 causent des malformations cardiaques sévères incluant l’absence de cellules endocardiques. In vitro, l’inhibition de Gata5 bloque la différentiation endocardique. Ces études suggéraient donc un rôle important de GATA5 dans la formation du cœur. Dans le cadre de ce projet de doctorat, nous avons analysé le rôle de GATA5 dans le développement du cœur en produisant des lignées de souris chez lesquelles le gène Gata5 était inactif soit dans toutes les cellules ou uniquement dans les cellules endocardiques. Les souris possédant 2 allèles mutées du gène Gata5 étaient viables mais plus de 26% des souris Gata5-/- ont développé des VABs. Par ailleurs, une incidence similaire de VABs a été obtenue chez les souris ayant une délétion spécifique de Gata5 des cellules endocardiques, obtenue en croisant les souris Gata5WT/Flox avec les souris transgéniques Tie2-Cre. Sur le plan mécanistique, une réduction significative de JAG1, un corécepteur pour Notch1, ainsi qu’une augmentation marquée de Rbj un répresseur de cette voie, ont été détectés chez les souris Gata5-/- et Tie2- cre+;Gata5Flox/Flox, suggérant qu’une dérégulation de la voie Notch dans les cellules endocardiques puisse être la cause des VABs. Ces résultats démontrent l’importance de GATA5 pour le développement endocardique et la formation de la valve aortique. De plus, ils identifient GATA5 comme gène candidat de MCCs chez l’humain. Environ 12-14% des MCCs sont causés par le développement anormal de la voie de chasse, menant aux malformations telles que la transposition des grandes artères, la tétralogie de Fallot ou le syndrome du ventricule droit à double issue. Des mutations dans Gata4 et Gata6 sont associés à des défauts de la voie de chasse, dans plusieurs espèces incluant l’humain. Nous avons examiné si GATA5 interagit avec GATA4 ou GATA6 dans le développement de la voie de chasse. Alors que les souris hétérozygotes pour Gata5, Gata4 ou Gata6 ont des défauts cardiaques subtiles et sont viables, les embryons Gata4+/-Gata5+/- et Gata5+/-Gata6+/- démontrent une létalité embryonnaire et périnatale due à des défauts cardiaques, tel qu’un ventricule droit à double issue et des défauts de septation ventriculaire. Ces résultats indiquent l'importance des interactions génétiques entre GATA5 et les autres facteurs GATA pour la rotation et l’alignement de la voie de chasse au cours du développement cardiaque et soulèvent la possibilité que des changements subtiles de l'activité de 2 facteurs GATA puissent mener à des MCCs chez l'humain. / Congenital heart defect (CHD) in humans occur in 3-4% of live birth and is a major cause of infant mortality and morbidity in the world. The majority of CHD involves the valves and septa, which originate from endocardial cells. Bicuspid aortic valve (BAV) is the most common CHD in humans with an estimated rate of 1-2% in the population. However, very few genes have been linked to this defect and the mechanisms underlying BAV formation remain undefined. GATA5, a member of the GATA family of transcription factors, is expressed in a spatial and temporal manner in the developing heart where it is predominantly found in endocardial cells and endocardial cushions (ECs) of the outflow tract (OFT) and atrioventricular canal between E9.5-E12.5 in the mouse. Mutations in the Gata5 gene in zebrafish (faust mutants) cause cardia bifida and lead to endocardial cell depletion. In vitro studies using antisense mRNA against Gata5 revealed a critical role for this gene in differentiation of endocardial cells. In the context of the present doctoral research project, we investigated the role of GATA5 in mammalian heart development by generating a mouse line with a null Gata5 allele. Gata5 null mice are viable but over 26% of them developed BAVs. Endocardial specific deletion of Gata5 obtained by crossing mice with floxed (Flox) Gata5 alleles with Tie2-cre transgenic mice resulted in a similar incidence of BAVs. RNA profiling revealed that Jag-1, a co-receptor for Notch1, is significantly downregulated in both Gata5 null and Tie2-cre+;Gata5Flox/Flox mice, suggesting that disruption of Notch signaling in endocardial cells may be the underlying mechanism of disease. These findings reveal an important function for GATA5 in endocardial cell development and aortic valve formation and identify GATA5 as an important candidate CHD causing gene. Abnormal development of the OFT accounts for about 12-14% of all CHDs, leading to malformations such as persistent truncus arteriosus (PTA), tetralogy of Fallot (TOF), double outlet right ventricle (DORV) and transposition of the great arteries (TGA). Both GATA4 and GATA6 play important role in OFT development. We tested whether GATA5 might interact genetically with GATA4 and GATA6 for proper heart morphogenesis. We found that, whereas mice lacking a single copy of Gata5, Gata4 or Gata6 have subtle cardiac defects, the Gata4+/-Gata5+/- and Gata5+/-Gata6+/- mutant embryos show embryonic and perinatal lethality due to severe heart defects, including double outlet right ventricle and ventricular septal defects. These findings reveal the importance of genetic interactions between GATA5 and the other cardiac GATA factors in the normal rotation and patterning of the OFT during heart development in vivo. The results raise the possibility that subtle alterations in the level or activity of 2 cardiac GATA factors might lead to congenital heart disease in human. / réalisé en cotutelle avec le Dr. Marie Kmita et Dr. Marco Horb

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La valve aortique est une composante anatomique centrale du cœur, sujette à de hautes pressions. Les conséquences d’un dysfonctionnement sont graves, notamment l’insuffisance cardiaque qui elle-même peut causer plusieurs symptômes et un impact sur la qualité de vie. Pour prévenir cette complication, il est possible de remplacer la valve par une prothèse. Il en existe plusieurs types parmi lesquelles l’équipe chirurgicale et le patient peuvent choisir. Les dernières lignes directrices américaines n’ont pas de recommandations claires pour les patients entre 50 et 70 ans. Ces patients, âgés de 65 ans et moins et surnommés jeunes adultes dans notre étude, reçoivent de moins en moins de prothèses mécaniques, au profit de celles de type biologique. Ce mouvement semble fondé sur certaines études suggérant une survie comparable entre ces 2 alternatives. De plus, on déconseille souvent la valve mécanique car elle nécessite un traitement anticoagulant à vie. Or, peu d’études ont suivi à long terme ces patients plus jeunes en analysant l’impact sur la qualité de vie du traitement anticoagulant ainsi que le risque de saignement. Notre étude visait donc surtout à analyser l’incidence, la sévérité et l’impact de ces saignements majeurs et la qualité de vie suite à un remplacement de valve aortique chez ces patients. Après un suivi moyen de 11 ans, les résultats suggèrent un taux incident de saignement majeur de 0.8% par patient-année et la mortalité associée à ceux-ci est faible à 3.3%, soit 2 hémorragies intracrâniennes. En tout, 48 patients ont eu un saignement majeur (8.9%). D’un autre côté, l’impact sur la qualité de vie obtenu par un questionnaire spécifique aux valves est faible. En outre, seulement 10.5% des patients utilisaient l’automesure pour surveiller leur anticoagulation, suggérant beaucoup de place à l’amélioration à ce niveau. Cette étude permet donc de mieux orienter la prise de décision au moment de la chirurgie et mieux informer les patients. / The aortic valve is a central component of the heart, experiencing high strain. The consequences of any dysfunctions are usually important, notably heart failure, which in itself is associated with many symptoms and lower quality of life. To prevent this complication, it is possible to replace the valve with a prosthesis. There are many options for the surgeon’s team and the patient to choose from. The latest American guidelines do not have clear recommendations for patients aged between 50 and 70 years. These patients aged 65 years and less, categorized as non-elderly adults, are receiving less and less mechanical prosthesis in profit of the biological ones. This trend seems to be based in part on some studies suggesting comparable survival between these alternatives. Moreover, the mechanical valve is frequently not recommended because it necessitates a lifelong anticoagulant treatment. However, few studies have reported a long-term follow-up of these younger patients analyzing the impact on the quality of life and the risk of major bleeding. The goal of our study was to analyze the incidence, severity and impact of major bleedings and the quality of life after aortic valve replacement in these patients. After a mean follow-up of 11 years, results show a linearized rate of 0.8% per patient-year and the associated mortality is low at 3.3%, consisting of 2 intracranial hemorrhages. Overall, 48 patients experienced a major bleeding (8.9%). On the other hand, the impact on the quality of life measured with a valve-specific questionnaire is low. Also, only 10.5% of the patients were using self-management or self-medication to monitor their anticoagulation, suggesting a lot of room for improvement in this regard. This study helps better define long-term outcomes in this patient population in order to better inform patients about surgical options.