Les plaquettes jouent un rôle central dans l’hémostase et dans la réponse immunitaire. Elles interviennent en effet à toutes les étapes des réactions inflammatoires. Nos objectifs ont été de : (i)caractériser les mécanismes plaquettaires responsables de la prévention des saignements inflammatoires, qui sont à différencier des saignements provoqués par un traumatisme et de (ii)caractériser les déterminants de la régulation des activités cytotoxiques des neutrophiles par les plaquettes. In vivo dans un modèle de réaction immuno-induite cutanée, nous avons mis en évidence le rôle de la glycoprotéine (GP) VI dans la prévention des saignements inflammatoires provoqués par les neutrophiles. Nos résultats suggèrent que GPVI exercerait son effet protecteur par une action mécanique associée à l’activation de sa voie de signalisation ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif) en absence d’une agrégation plaquettaire. En revanche, dans un modèle d’inflammation pulmonaire aigue les récepteurs à ITAM, GPVI et CLEC-2 (C-type lectin-like receptor 2), ne sont pas requis alors que l’absence de GPIb conduit à des saignements inflammatoires. In vitro, nous avons montré que la régulation par les plaquettes des activités cytotoxiques des neutrophiles est déterminée par l’interaction préalable des neutrophiles avec les cellules endothéliales. Ainsi, nos résultats contribuent à une meilleure compréhension des fonctions des plaquettes dans les réactions inflammatoires, une première étape nécessaire au développement de nouvelles applications thérapeutiques des médicaments antiplaquettaires. / Platelets are crucial players in hemostasis and immune responses. They intervene at various stages of inflammatory reactions. Our objectives were : (i)to characterize platelet mechanisms responsible for the prevention of inflammatory bleeding, which differs from trauma-induced bleeding, and (ii)to characterize the determinants of the regulation of neutrophil cytotoxic activities by platelets. In vivo, in an immune complex-mediated cutaneous inflammation, we demonstrated the role of glycoprotein (GP) VI in the prevention of inflammatory bleeding caused by neutrophils. Our results suggest that GPVI has a protective effect, independent of platelet aggregation, by a mechanical action associated to an activation of the ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif)-based signaling pathway. In contrast, in an acute pulmonary inflammatory model, the ITAM receptors GPVI and CLEC-2 (C-type lectin-like receptor 2) were not required while the absence of platelet GPIb led to inflammatory bleeding. In vitro, we showed that physical interactions between neutrophils and endothelial cells are major determinants that guide the regulatory action of platelets towards neutrophil cytotoxic activities. In conclusion, our results contribute to a better understanding of platelet functions in inflammatory reactions, a necessary first step for future therapeutic applications of antiplatelet agents.

Introduction: Il y a peu de données publiées sur les prédicteurs de saignement majeur (MB) dans une population d’utilisateurs d’anticoagulants oraux (OAC) qui inclue les OACs à action directe chez des patients ayant un diagnostic de fibrillation auriculaire (AF) en situation réelle. Objectif: Développer un modèle de prédiction de MB et de ses sous-types pour une population de nouveaux utilisateurs de OAC ayant un diagnostic de AF en situation réelle. Méthode : À l’aide de la base de données d’hospitalisation Med-Écho et des bases de données administratives de la RAMQ, nous avons identifié des patients ayant un diagnostic primaire ou secondaire de AF suite à une hospitalisation qui ont eu leur congé hospitalier de janvier 2011 à décembre 2017. Nous avons ensuite identifié ceux qui étaient des nouveaux utilisateurs de OAC et catégorisé ceux-ci selon le OAC utilisé ainsi que sa dose. L’entrée dans la cohorte était la première dispensation de OAC durant la période d’étude alors qu’un nouvel utilisateur a été défini par l’absence de dispensation de OAC un an avant cette date. Nous avons évalué l’incidence de MB, des saignements gastrointestinaux (GIB), extracrânien non-gastrointestinaux (NGIB) et intracrâniens (ICH) dans l’année de suivi. Nous avons utilisé la régression logistique-LASSO et logistique-LASSO adaptative pour la sélection des prédicteurs potentiels de MB dont l’âge, le sexe, les comorbidités (jusqu’à 3 ans avant l’entrée dans la cohorte) et l’utilisation concomitante de médicaments (jusqu’à 2 semaines avant l’entrée dans la cohorte). La discrimination et la calibration ont été évaluées afin de sélectionner le meilleur modèle. Des analyses de sous-groupe ont été effectuées pour le GIB et NGIB ainsi que les sous-catégories de OAC. Résultats. Notre cohorte comprenait 36,381 nouveaux utilisateurs de OAC entre 70 et 86 ans. Les prédicteurs importants, dont l’âge, l’historique de MB et l’insuffisance hépatique, avaient des rapports de cotes de 1.37 à 1.64 pour le modèle global. Celui-ci avait une statistique c de 0.63 (95% CI 0.60-0.65), était calibré et performaient similairement pour le GIB et le NGIB. À l’exception de quelques prédicteurs importants, dont l’âge et l’historique de MB, la plupart des prédicteurs sélectionnées du GIB étaient distincts de ceux du NGIB dans la cohorte totale. Les prédicteurs de MB avaient des tendances similaires pour les DOACs et la warfarine. Conclusion. Les prédicteurs de MB et de leurs sous-types étaient similaires parmi les utilisateurs de DOAC et de warfarine. Les prédicteurs sélectionnées par nos modèles et leur potentiel discriminatif concordaient avec la littérature publiée. / Background: The real-world predictors of major bleeding (MB) and its subtypes has not been well-studied in a population of oral anticoagulant (OAC) users diagnosed with atrial fibrillation (AF) that includes direct oral anticoagulant (DOAC) users. Objectives: To derive prediction models for MB and its most prevalent subtypes from a dataset of new users of all approved OACs with AF. Methods: We identified patients who were hospitalized and discharged in the community from January 2011 to December 2017 with a primary and secondary diagnosis of AF using the Med-Echo hospitalization database and the RAMQ administrative databases. From this subset, we identified new users of OACs, after which we categorized patients according to OAC type and dose. Cohort entry was defined as the first claim of OAC in the study period, while new users were defined by the absence of any OAC claim one year before cohort entry. We identified incident MB, gastrointestinal (GIB), non-GI extracranial bleeding (NGIB) and intracranial hemorrhage (ICH) within 1 year of follow-up. We used logistic-LASSO and logistic-adaptive LASSO regressions to identify MB predictors in this population from the following candidate predictors: age, sex, comorbidities (within 3 years before cohort entry), concomitant medication (within 2 weeks before cohort entry). Discrimination and calibration were assessed so that the best model could be selected. Subgroup analyses were performed for MB subtypes and OAC types. Results: Our cohort consisted of 36,381 oral anticoagulant new users aged 70-86 years old. The important MB predictors were age, prior MB and liver disease with ORs ranging from 1.37-1.64 for the model derived from the full cohort. It had a c-statistic of 0.63 (95% CI 0.60-0.65) with adequate calibration and similar c-statistics for GIB and NGIB. Except for a few important predictors, such as age and prior MB, most selected GIB predictors were distinct from those of NGIB in the full cohort. Lastly, MB predictors had similar trends for warfarin and DOACs. Conclusions: MB and MB subtype predictors were similar among DOAC and warfarin users. The predictors selected by our models and their discriminative potential are concordant with published data.

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La fibrillation auriculaire postopératoire (FAPO) est une complication fréquente de la chirurgie cardiaque et est associée à une morbidité et des coûts accrus. Bien que de nombreuses méthodes prophylactiques aient été évaluées, aucune n’est actuellement universellement employée compte tenu du risque de complications, de contre-indications et du manque de données probantes. Ce mémoire tente d’examiner la contribution du sang intra-péricardique à la genèse de fibrillation auriculaire après une chirurgie cardiaque et d’évaluer son potentiel en tant que cible prophylactique. Trois études furent réalisées dans le cadre de ce travail. Dans un premier temps, une revue de la littérature fut pilotée afin d’éclaircir les éléments pathophysiologiques et cliniques unissant l’accumulation de sang dans le sac péricardique à la FAPO. Ensuite, un projet rétrospectif avec analyse par score de propension et un essai clinique randomisés furent menés afin d’évaluer l’effet d’un protocole de drainage thoracique adoptant un dispositif de dégagement actif des drains [active tube clearance (ATC)], visant à prévenir la formation de caillots intraluminaux, sur l’incidence de FAPO. La première étude conclut que la présence de sang intra-péricardique, via l’activation de processus inflammatoire et oxydatif local, est un facteur périopératoire contribuant à la survenue de FAPO. La seconde étude identifia l’utilisation de l’ATC en tant que facteur protecteur indépendant contre la FAPO. Finalement, la dernière étude démontra une diminution non-significative du risque relatif de FAPO de 18% associée à l’ATC. En somme, un drainage efficace du péricarde pourrait réduire l’incidence de FAPO, or les modalités optimales demeurent à être spécifiées. / Postoperative atrial fibrillation (POAF) is a common complication of cardiac surgery that is associated with increased morbidity and costs. Although numerous prophylactic measures have been evaluated, none have been universally implemented considering the risk of complications, contraindications and lack of evidence. The aim of this thesis is to examine the role of intrapericardial blood in the development of POAF after cardiac surgery and evaluate its potential as a target for prophylaxis. For this thesis, a total of three studies were carried out. To begin, a literature review was conducted to elucidate the pathophysiological and clinical elements connecting the accumulation of shed blood within the pericardial sac to POAF. Afterwards, both a retrospective study with propensity score analysis and a randomized controlled trial were carried out to evaluate the incidence of POAF after implementing a universal postoperative chest drainage protocol using an active tube clearance (ATC) device, designed to prevent intraluminal clogging and improve drainage. The first study concluded that the presence of intra-pericardial blood, through the activation of local and oxidative processes, is a perioperative factor triggering POAF in susceptible individuals. The second study identified the use of ATC as an independent protective factor against POAF. Finally, the last study demonstrated a 15% non-significant relative risk reduction of POAF associated with ATC. In conclusion, an efficient pericardial drainage could reduce the incidence of POAF after cardiac surgery. However, the optimal strategy has yet to be determined.

Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de la coagulation sanguine et de la formation de thrombus dans des conditions normales et pathologiques. La coagulation sanguine est un mécanisme défensif qui empêche la perte de sang suite à la rupture des tissus endothéliaux. C'est un processus complexe qui est règlementé par différents mécanismes mécaniques et biochimiques. La formation du caillot sanguin a lieu dans l'écoulement sanguin. Dans ce contexte, l'écoulement à faible taux de cisaillement stimule la croissance du caillot tandis que la circulation sanguine à fort taux de cisaillement la limite. Les désordres qui affectent le système de coagulation du sang peuvent provoquer différentes anomalies telles que la thrombose (coagulation exagérée) ou les saignements (insuffisance de coagulation). Dans la première partie de la thèse, nous présentons un modèle mathématique de coagulation sanguine. Le modèle capture la dynamique essentielle de la croissance du caillot dans le plasma et le flux sanguin quiescent. Ce modèle peut être réduit à un modèle qui consiste en une équation de génération de thrombine et qui donne approximativement les mêmes résultats. Nous avons utilisé des simulations numériques en plus de l'analyse mathématique pour montrer l'existence de différents régimes de coagulation sanguine. Nous spécifions les conditions pour ces régimes sur différents paramètres pathophysiologiques du modèle. Ensuite, nous quantifions les effets de divers mécanismes sur la croissance du caillot comme le flux sanguin et l'agrégation plaquettaire. La partie suivante de la thèse étudie certaines des anomalies du système de coagulation sanguine. Nous commençons par étudier le développement de la thrombose chez les patients présentant une carence en antihrombine ou l'une des maladies inflammatoires. Nous déterminons le seuil de l'antithrombine qui provoque la thrombose et nous quantifions l'effet des cytokines inflammatoires sur le processus de coagulation. Puis, nous étudions la compensation de la perte du sang après un saignement en utilisant un modèle multi-échelles qui décrit en particulier l'érythropoïèse et la production de l'hémoglobine. Ensuite, nous évaluons le risque de thrombose chez les patients atteints de cancer (le myélome multiple en particulier) et le VIH en combinant les résultats du modèle de coagulation sanguine avec les produits des modèles hybrides (discret-continues) multi-échelles des systèmes physiologiques correspondants. Finalement, quelques applications cliniques possibles de la modélisation de la coagulation sanguine sont présentées. En combinant le modèle de formation du caillot avec les modèles pharmacocinétiques pharmacodynamiques (PK-PD) des médicaments anticoagulants, nous quantifions l'action de ces traitements et nous prédisons leur effet sur des patients individuels / This thesis is devoted to the mathematical modelling of blood coagulation and clot formation under flow in normal and pathological conditions. Blood coagulation is a defensive mechanism that prevents the loss of blood upon the rupture of endothelial tissues. It is a complex process that is regulated by different mechanical and biochemical mechanisms. The formation of the blood clot takes place in blood flow. In this context, low-shear flow stimulates clot growth while high-shear blood circulation limits it. The disorders that affect the blood clotting system can provoke different abnormalities such thrombosis (exaggerated clotting) or bleeding (insufficient clotting). In the first part of the thesis, we introduce a mathematical model of blood coagulation. The model captures the essential dynamics of clot growth in quiescent plasma and blood flow. The model can be reduced to a one equation model of thrombin generation that gives approximately the same results. We used both numerical simulations and mathematical investigation to show the existence of different regimes of blood coagulation. We specify the conditions of these regimes on various pathophysiological parameters of the model. Then, we quantify the effects of various mechanisms on clot growth such as blood flow and platelet aggregation. The next part of the thesis studies some of the abnormalities of the blood clotting system. We begin by investigating the development of thrombosis in patients with antihrombin deficiency and inflammatory diseases. We determine the thrombosis threshold on antithrombin and quantify the effect of inflammatory cytokines on the coagulation process. Next, we study the recovery from blood loss following bleeding using a multiscale model which focuses on erythropoiesis and hemoglobin production. Then, we evaluate the risk of thrombosis in patients with cancer (multiple myeloma in particular) and HIV by combining the blood coagulation model results with the output of hybrid multiscale models of the corresponding physiological system. Finally, possible clinical applications of the blood coagulation modelling are provided. By combining clot formation model with pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) models of anticoagulant drugs, we quantify the action of these treatments and predict their effect on individual patients

La valve aortique est une composante anatomique centrale du cœur, sujette à de hautes pressions. Les conséquences d’un dysfonctionnement sont graves, notamment l’insuffisance cardiaque qui elle-même peut causer plusieurs symptômes et un impact sur la qualité de vie. Pour prévenir cette complication, il est possible de remplacer la valve par une prothèse. Il en existe plusieurs types parmi lesquelles l’équipe chirurgicale et le patient peuvent choisir. Les dernières lignes directrices américaines n’ont pas de recommandations claires pour les patients entre 50 et 70 ans. Ces patients, âgés de 65 ans et moins et surnommés jeunes adultes dans notre étude, reçoivent de moins en moins de prothèses mécaniques, au profit de celles de type biologique. Ce mouvement semble fondé sur certaines études suggérant une survie comparable entre ces 2 alternatives. De plus, on déconseille souvent la valve mécanique car elle nécessite un traitement anticoagulant à vie. Or, peu d’études ont suivi à long terme ces patients plus jeunes en analysant l’impact sur la qualité de vie du traitement anticoagulant ainsi que le risque de saignement. Notre étude visait donc surtout à analyser l’incidence, la sévérité et l’impact de ces saignements majeurs et la qualité de vie suite à un remplacement de valve aortique chez ces patients. Après un suivi moyen de 11 ans, les résultats suggèrent un taux incident de saignement majeur de 0.8% par patient-année et la mortalité associée à ceux-ci est faible à 3.3%, soit 2 hémorragies intracrâniennes. En tout, 48 patients ont eu un saignement majeur (8.9%). D’un autre côté, l’impact sur la qualité de vie obtenu par un questionnaire spécifique aux valves est faible. En outre, seulement 10.5% des patients utilisaient l’automesure pour surveiller leur anticoagulation, suggérant beaucoup de place à l’amélioration à ce niveau. Cette étude permet donc de mieux orienter la prise de décision au moment de la chirurgie et mieux informer les patients. / The aortic valve is a central component of the heart, experiencing high strain. The consequences of any dysfunctions are usually important, notably heart failure, which in itself is associated with many symptoms and lower quality of life. To prevent this complication, it is possible to replace the valve with a prosthesis. There are many options for the surgeon’s team and the patient to choose from. The latest American guidelines do not have clear recommendations for patients aged between 50 and 70 years. These patients aged 65 years and less, categorized as non-elderly adults, are receiving less and less mechanical prosthesis in profit of the biological ones. This trend seems to be based in part on some studies suggesting comparable survival between these alternatives. Moreover, the mechanical valve is frequently not recommended because it necessitates a lifelong anticoagulant treatment. However, few studies have reported a long-term follow-up of these younger patients analyzing the impact on the quality of life and the risk of major bleeding. The goal of our study was to analyze the incidence, severity and impact of major bleedings and the quality of life after aortic valve replacement in these patients. After a mean follow-up of 11 years, results show a linearized rate of 0.8% per patient-year and the associated mortality is low at 3.3%, consisting of 2 intracranial hemorrhages. Overall, 48 patients experienced a major bleeding (8.9%). On the other hand, the impact on the quality of life measured with a valve-specific questionnaire is low. Also, only 10.5% of the patients were using self-management or self-medication to monitor their anticoagulation, suggesting a lot of room for improvement in this regard. This study helps better define long-term outcomes in this patient population in order to better inform patients about surgical options.