De nombreux événements cardiovasculaires se déroulent au cours du sommeil(13).Divers auteurs ont étudié la variabilité du rythme cardiaque durant les différentes phases du sommeil chez le sujet sain (2) ou souffrant de diverses pathologies (3,5). Seules quelques publications décrivent le lien entre le sommeil et la variabilité du rythme cardiaque (4). L’interaction entre la variabilité du rythme cardiaque et les spectres de puissance du signal EEG de sommeil peut être étudiée par une analyse de cohérence (12). Cette méthode donne les fonctions de cohérence, de gain et de décalage de phases entre deux signaux à une fréquence déterminée. Les signaux principaux utilisés pour cette analyse de cohérence sont la bande de puissance de haute fréquence (HF) de la variabilité de l’intervalle RR, reflet de l’activité cardiaque vagale (14), et la bande de puissance de fréquence delta du signal EEG, associée au sommeil lent profond (1), à la fréquence du maximum de cross-spectrum entre ces bandes de puissances. Dans le but de mieux comprendre cette interaction, diverses questions se posent : • Existe-t-il, chez l’homme jeune en bonne santé, une interaction entre les spectres de puissance de l’intervalle RR et du signal EEG ? • Quelle bande de fréquence des puissances du signal EEG est la plus liée à la bande de puissance de haute fréquence de la variabilité de l’intervalle RR au cours du sommeil ? • Quel est l’impact du vieillissement sur ce lien ? • Existe-t-il une altération complète (cohérence, gain, décalage de phase) de l’interaction entre la bande de puissance de HF de l’intervalle RR et la bande de puissance de fréquence delta de sommeil chez l’individu souffrant d’un syndrome d’apnées-hypopnées de sommeil (SAHS) modéré ou sévère ? • Y a-t-il une diminution des valeurs de la cohérence et une modification du décalage de phase entre les signaux de puissance des bandes de HF du signal ECG et de la fréquence delta de l’EEG au cours du sommeil de la personne souffrant d’insomnie chronique primaire? • Les valeurs du gain pourraient-elles être les seules à être altérées chez le patient souffrant d’un trouble dépressif majeur (TDM)? Pour répondre à ces questions, plusieurs groupes ont été constitués : 8 adultes jeunes (18-23 ans)(11), 19 hommes d’âge moyen (36-54 ans) vs. 16 adultes jeunes (16-28 ans)(10), 12 patients souffrant d’un SAHS sévère vs. 12 patients souffrant d’un SAHS modéré à sévère vs. 12 hommes contrôles (9), 14 hommes souffrant d’insomnie chronique primaire vs. 12 adultes contrôles (8), 10 hommes souffrant de TDM vs. 10 hommes contrôles(7). Aucun patient ne présente une autre pathologie que celle décrite et tous ont été sevrés d’éventuelles médications psychotropes. De ces analyses, il apparaît que, chez l’homme jeune en bonne santé, de toutes les bandes de puissance du signal EEG de sommeil, les modifications de la bande de puissance delta est la plus liée aux modifications de la bande de puissance de haute fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (11); et que le lien entre les modifications observées entre les bandes de puissance delta et HF est stable malgré l’effet du vieillissement observé dans l’architecture du sommeil et le contrôle de l’activité cardiaque (10). Les patients souffrant de SAHS présentent une perte du contrôle du lien entre le sommeil et la variabilité du rythme cardiaque, avant même l’apparition des symptômes cliniques cardiaques (9). Les personnes souffrant d’insomnie chronique primaire montrent une diminution de la force, voire une instabilité, du lien dynamique entre l’activité cérébrale de sommeil et la variabilité du rythme cardiaque(8). Les patients souffrant de trouble dépressif majeur démontrent une diminution de l’efficacité du lien entre les structures impliquées dans le contrôle du sommeil et les centres cardiovasculaires, mais pas de la force de ce lien (7), comme suggéré par les observations d’une neuroplasticité altérée chez les personnes dépressives (6). L’étude de la relation entre l’activité cérébrale et la variabilité du rythme cardiaque au cours du sommeil pourrait donc permettre une meilleure compréhension des processus neuro-cérébraux impliqués dans le développement des maladies cardiovasculaires mais également des pathologies de sommeil et des maladies psychiatriques. Elle pourrait peut-être, à l’aide d’une technique simple comprenant des enregistrements ECG et EEG au cours du sommeil, anticiper l’apparition de maladies graves cardiovasculaires, bien avant les premiers signes de la pathologie et permettre ainsi l’application de mesures préventives plutôt que curatives. Références. 1. Aeschbach D, Borbély AA. All-night dynamics of the human sleep EEG. J Sleep Res 1993; 2:70-81. 2. Bonnet MH, Arand DL. Heart rate variability: sleep stage, time of night, and arousal influences. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997; 102(5):390-396. 3. Bonnet MH, Arand DL. Heart rate variability in insomniacs and matched normal sleepers. Psychosom Med. 1998 Sep-Oct;60(5):610-5. 4. Brandenberger G, Viola AU, Ehrhart J, Charloux A, Geny B, Piquard F, Simon C. Age-related changes in cardiac autonomic control during sleep. J Sleep Res. 2003; 12(3):173-80. 5. Dingli K, Assimakopoulos T, Wraith PK, Fietze I, Witt C, Douglas NJ. Spectral oscillations of RR intervals in sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients. Eur Respir J. 2003; 22: 943-50. 6. Fossati P, Radtchenko A, Boyer P. Neuroplasticity: from MRI to depressive symptoms. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 Suppl 5:S503-10. 7. Jurysta F, Kempenaers C; Lancini J; Lanquart JP; van de Borne P; Linkowski P. Altered interaction between cardiac vagal influence and delta sleep EEG suggests an altered neuroplasticity in patients suffering from major depressive disorder. Acta Psych Scand (in press) 8. Jurysta F, Lanquart J, Sputaels V, Dumont M, Migeotte PF, Leistedt S, Linkowski P, van de Borne P. The Impact of Chronic Primary Insomnia on the Heart Rate - EEG Variability Link. Clin. Neurophysiol. 2009; 120(6):1054-60. 9. Jurysta F, Lanquart JP, van de Borne P, Migeotte PF, Dumont M, Degaute JP, Linkowski P. The link between cardiac autonomic activity and sleep delta power is altered in men with sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291(4):R1165-71. 10. Jurysta F, van de Borne P, Lanquart JP, Migeotte PF, Degaute JP, Dumont M, Linkowski P. Progressive aging does not alter the interaction between autonomic cardiac activity and delta EEG power. Clin Neurophysiol. 2005; 116(4):871-7. 11. Jurysta F, van de Borne P, Migeotte PF, Dumont M, Lanquart JP, Degaute JP, Linkowski P. A study of the dynamic interactions between sleep EEG and heart rate variability in healthy young men. Clin. Neurophysiol. 2003; 114(11):2146-55. 12. Koopmans LH. The Spectral Analysis of Time Series. Academic Press. New York and London, 1974. 13. Lavery CE, Mittleman MA, Cohen MC, Muller JE, Verrier RL. Nonuniform nighttime distribution of acute cardiac events: a possible effect of sleep states. Circulation. 1997; 96(10):3321-7. 14. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Eur Heart J 1996; 17: 354-381.

On définit le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) par la survenue d'épisodes anormalement fréquents d'obstruction des voies aériennes supérieures pendant le sommeil. Ce syndrome, qui affecte environ 3% de la population adulte, est potentiellement grave, à l'origine de troubles cardio-vasculaires ou d'accidents imputables à la somnolence. Après avoir défini les modalités thérapeutiques du SAOS, et notamment les traitements de référence (ventilation en pression positive continue, mesures hygiéno-diététiques) cette thèse s'articule autour des 3 axes thérapeutiques du SAOS par avancée mandibulaire : l'avancée mandibulaire réversible, par orthèse (OAM), en tant que traitement symptomatique de l'adulte ; l'avancée maxillo-mandibulaire chirurgicale (AMM), proposée en tant que traitement curatif, et enfin le traitement orthopédique de la rétrognathie mandibulaire, en tant que traitement interceptif chez l'enfant. Les résultats de différentes études originales sont présentés : une étude pilote de mesures des forces générées par l'OAM chez l'adulte (1), la comparaison de l'efficacité de l'OAM par rapport à l'AMM sur un échantillon de 25 patients successivement traités (2), l'évaluation des modifications du profil cutané induites par l'AMM, pour déterminer des facteurs prédictifs du résultat esthétique (3) et la mise au point de protocoles orthodontiques spécifiques préalable à l'AMM, à partir d'une cohorte de 70 patients (4). Le traitement par avancée mandibulaire présente ainsi des interactions nombreuses avec l'orthopédie dento-faciale, que ce soit dans l'analyse de l'équilibre architectural du patient, celle des effets secondaires occlusaux générés par les OAM, ou la préparation orthodontique pré-chirurgicale. Le traitement précoce des endognathies maxillaires et des rétromandibulies offre également des perspectives pour certains groupes de patients apnéiques, notamment quand il existe un contexte familial de SAOS.

Objectifs: réaliser une étude anatomique et anthropologique de l’os hyoïde en utilisant les moyens modernes de reconstruction 3D et discuter les applications cliniques potentielles notamment en cancérologie. Méthode : L’étude a été réalisée à partir d’une analyse de 180 os hyoïdes dont 88 ont été prélevés sur cadavres (groupe 1) et 92 analysés à partir d’examens tomodensitométriques pratiqués sur des sujets vivants (groupe 2). Une analyse métrique ainsi qu’une analyse de morphométrie géométrique ont été réalisées pour chaque groupe. Les 2 groupes ont ensuite été comparés afin d’évaluer l’influence des muscles sur la morphologie de l’os hyoïde. Dans un second temps, nous avons appliqué cette méthodologie à une série de 24 patients opérés de laryngectomie partielle. Résultats : Nous avons montré qu’il existait une importante hétérogénéité morphologique entre les os hyoïdes et que celle-ci était étroitement liée au sexe, à la taille et au poids des individus. En effet, la longueur et la largeur de l’os hyoïde étaient significativement plus importantes chez les hommes que chez les femmes (39,08 vs. 32,50 mm, p=0,033 et 42,29 vs. 38,61 mm, p=0,003). Par ailleurs, l’angle formé par les deux grandes cornes (angle alpha) était plus large chez les femmes (44,09 vs. 38,78 p=0,007). De plus, la longueur de l’os hyoïde était corrélée de façon positive avec la taille (coefficient de corrélation de Pearson r=0,533, p=0,01) et le poids des sujets (r=0,497, p=0,01). Des différences métriques significatives ont aussi été retrouvées entre les os hyoïdes secs et les os des sujets vivants. / Objectives: To perform an anatomical and anthropological study of the hyoid bone using modern 3D reconstruction tools and to discuss potential applications in clinical practice. Methods: The study was conducted on 88 intact hyoid bones taken from cadavers during forensic autopsies (group 1) and on 92 from CT-scan images of living adult subjects (group 2). Three-dimensional reconstructions were created from CT-scan images using Amira 5.3.3® software. An anatomical and anthropological study of hyoid bones was carried out using metric and morphologic analysis. A comparison was performed between groups 1 and 2 in order to evaluate the influence of muscle traction on hyoid bone shape. In a second step, this methodology was applied to 24 patients operated on for partial laryngectomy. Results: Characteristics of the hyoid bone were highly heterogeneous and were closely linked with the sex, height and weight of individuals. Length and width were significantly greater in men than in women (39.08 vs. 32.50 mm, p=0.033 and 42.29 vs. 38.61 mm, p=0.003) whereas the angle between the greater horns was larger in females (44.09 vs. 38.78 p=0.007). There was a significant positive correlation between the height (Pearson coefficient correlation r=0.533, p=0.01) and weight (r=0.497, p=0.01) of subjects and the length of the hyoid bone. Significant metric differences were shown between group 1 and group 2. In patients operated on for partial laryngectomy, hyoid bones could be classified into 3 types (A, B and C) according to their morphology. Conclusion: This very reproducible methodology is of importance because it may lead to clinical studies, particularly in head and neck cancer.

Cette thèse démontre à travers de 11 publications que le vieillissement physiologique se caractérise par une atténuation à la fois du processus homéostasique du sommeil ainsi que des processus circadiens. Dans le vieillissement pathologique (les démences), les rythmes circadiens peuvent être davantage affaiblis. Les répercussions cognitives et psychologiques comprennent les processus de mémorisation d’une part, et nous avons pu démontrer d’autre part que le système circadien joue un rôle majeur sur le bien-­être du sujet âgé. Enfin, les troubles du sommeil augmentant également avec l’âge, nous avons démontré que des facteurs génétiques (APOE4, allèle s du 5-HTTLPR), peuvent agir en tant que modulateur des effets des troubles du sommeil (apnées du sommeil) sur la fonction cognitive. Pour l’allèle s du 5-­HTTLPR, nous avons décrit qu’il interagit avec des mesures biologiques du stress (cortisol) pour affecter la mémoire, probablement via un mécanisme impliquant l’hippocampe. / In this doctoral thesis and its 11 published manuscripts, we show that the physiological aging process is accompanied by an attenuation of the homeostatic sleep process as well as attenuated circadian processes. This weakening of circadian rhythms is even more pronounced during pathological aging (the dementias). Its cognitive and psychological repercussions include memory processes, and we have also demonstrated that the circadian system plays a major rôle on well-­being in older adults.Finally, sleep disorders increase with age, and we have shown that genetic factors such as APOE4 or the 5-­‐HTTLPR s allele act as moderators of sleep disorders’ effect (such as sleep apnea) on cognitive outcomes. For the 5-­‐HTTLPR s allele, we described its interactions with biological measures of stress (cortisol) to affect memory, probably via mechanisms implying the hippocampus.

L'enfant prématuré présente à la naissance un système nerveux immature le prédisposant à des troubles de la respiration tels que l'apnée, caractérisée par un arrêt de la respiration. Les apnées sont traitées en clinique avec de la caféine qui peut être administrée pendant plusieurs semaines. Ce traitement est sûr et efficace et ne présente pas à court terme d'effets secondaires notables. Cependant, les effets à long terme sur le développement des fonctions nerveuses ont peu été étudiés. L'objectif de cet ouvrage est de déterminer, à l'aide d'un modèle animal, les conséquences d'un traitement néonatal à la caféine similaire à celui utilisé en clinique (NCT, 15 mg/kg/jour du 3ème au 12ème jour suivant la naissance) sur le contrôle respiratoire, la fonction cardiovasculaire et la régulation du sommeil des rats juvéniles et/ou adultes. Les deux premières études de cet ouvrage montrent que le NCT accentue la réponse ventilatoire à l'hypercapnie du rat juvénile en modifiant la fonction du récepteur Ai de l'adénosine. Elles démontrent également que le NCT altère le patron respiratoire du rat adulte et que cet effet est observé chez le mâle uniquement. La troisième étude montre que le NCT augmente l'activité respiratoire du nerf phrénique et modifie l'activité cardiaque en hypercapnie chez le rat adulte anesthésié. La quatrième étude s'intéresse à la réponse à l'hypoxie et montre que le rat adulte NCT présente une fréquence respiratoire plus élevée en réponse à l'hypoxie que le rat contrôle; un effet en partie dû à une surexpression du récepteur A2A de l'adénosine dans les corps carotidiens. La cinquième étude montre qu'en plus de présenter une ventilation plus élevée que le rat contrôle, le rat NCT a un sommeil plus court et plus fragmenté. Les travaux de cet ouvrage démontrent qu'une exposition à la caféine en période néonatale altère le développement de plusieurs fonctions vitales et que ces effets persistent jusqu'à l'âge adulte. Ces études marquent les premières étapes de la compréhension des effets à long terme bénéfiques et/ou délétères du traitement à la caféine chez l'humain.

La stimulation de l’aire corticomotrice des muscles des voies aériennes supérieures (VAS) lors du sommeil à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) améliore les propriétés mécaniques des VAS sans réveiller les sujets avec syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Les effets de la SMT répétitive (SMTr) sur les propriétés mécaniques des VAS sont inconnus. La stimulation magnétique phrénique (SMP) peut être utilisée pour produire des inspirations expérimentales avec limitation du débit inspiratoire à l’éveil. L’objectif était ainsi de réaliser la SMP, avec et sans SMTr simultanée appliquée au niveau de l’aire corticomotrice du génioglosse, afin de quantifier les effets de la SMTr appliquée à l’éveil sur les propriétés mécaniques des VAS chez 10 sujets SAHOS, lors de l’inspiration et l’expiration. Les résultats suggèrent que la SMTr n’améliore pas les propriétés mécaniques des VAS chez les sujets SAHOS à l’éveil et que la SMTr à l’expiration induit une facilitation corticomotrice. / Stimulation of upper airway (UA) muscles during sleep by isolated transcranial magnetic stimulation (TMS) twitch can improve airflow dynamics of obstructive sleep apnea (OSA) subjects without arousal. However, the effect of repetitive TMS (rTMS) on UA dynamics is unknown. Phrenic nerve magnetic stimulation (PNMS) can be used to produce painless experimental twitch-induced flow-limitation during wakefulness. Thus, the aim of this study was to quantify the effects of rTMS applied during wakefulness over the genioglossus corticomotor representation on UA mechanical properties using PNMS in OSA subjects. PNMS were applied to 10 subjects, with and without simultaneous rTMS, during inspiration and expiration. The results suggest that rTMS does not improve UA mechanical properties in awake OSA subjects and that rTMS applied during expiration induces corticomotor facilitation.

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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à la survenue de neuropathies optiques, en particulier la neuropathie optique ischémique antérieure aigue non artéritique (NOIAA-NA). Parmi les mécanismes d’apparition de cette neuropathie et potentiellement associés au SAOS, la dysrégulation et l’inflammation vasculaires pourraient jouer un rôle. Il n’existe aucune donnée dans la littérature sur l’effet de l’hypoxie intermittente (HI) chronique sur la fonction vasculaire de l’œil.Le but de ce travail était de développer des techniques d’évaluation de la fonction vasculaire oculaire chez le rat et de les appliquer à l’étude des conséquences vasculaires oculaires de l’HI. Ainsi, deux approches complémentaires ont été développées : 1) un prototype de fluxmètre laser Doppler (LDF) adapté au rongeur pour l’évaluation in vivo de la perfusion sanguine rétinienne et de la tête du nerf optique (TNO) et 2) le modèle d’étude de l’artère ophtalmique (AO) du rat par myographie vasculaire, in vitro.La mise au point du LDF chez le rat sain a permis de valider la pertinence du signal provenant des artères rétiniennes. A l’inverse, nos données invalident l’intérêt de la mesure au niveau de la TNO. En réponse à l’inhalation d’oxygène pur, nous observons une diminution de 17,0 ± 13,7 % de la vélocité artérielle rétinienne (VelART). Nous n’observons pas de variation significative de VelART lors d’injection intra-carotidienne d’endothéline 1 (ET-1) malgré une forte vasoconstriction des vaisseaux rétiniens. Les perspectives consistent à associer une caméra de haute résolution à un système bidirectionnel de LDF. L’étude de la réactivité de l’AO par myographie chez le rat soumis à 14 jours d’HI a mis en évidence une augmentation de la contraction à l’ET-1, associée à une augmentation de la réponse médiée par les récepteurs de type A (ETRA)et à une surexpression des ETRA au sein de l’AO. La relaxation NO-dépendante était diminuée chez le rat HI, et associée à un effet prédominant des produits vasoconstricteurs du cytochrome P450. Ces réponses étaient associées à une augmentation de la présence d’anions superoxyde dans la paroi de l’AO. Des études complémentaires sont nécessaires pour explorer les mécanismes à l’origine des ces altérations vasculaires, en particulier le rôle du stress oxydant. / Obstructive sleep apnea (OSA) has recently been associated with the occurrence of optic neuropathies, especially acute non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION). Among the mechanisms of NAION onset potentially associated with OSA, vascular dysregulation and inflammation may play a role. There is still no data on the effect of chronic intermittent hypoxia (IH) on vascular function of the eye. The purpose of this work was to develop techniques for assessing rat ocular vascular function and apply them to the study of the ocular vascular consequences of IH. Thus, two complementary models have been developed: 1) a laser Doppler flowmeter (LDF) prototype adapted for rodents, to evaluate in vivo retinal and optic nerve head (ONH) blood perfusion and 2) in vitro model of rat ophthalmic artery (OA) study by myography. Preliminary work on healthy rat enabled us to validate the relevance of retinal arteries LDF signal, but not that of the ONH. Retinal blood velocity (VelART) dropped by 17.0 ± 13.7% in response to pure oxygen inhalation. We did not observe any significant change in VelART signal after intracarotidian endothelin 1 (ET -1) injection, despite strong vasoconstriction of retinal vessels. OA reactivity study by myography in rats exposed to a 14-day IH showed increased contraction to ET-1, associated with an increased endothelin receptor A-mediated (ETRA) response and ETRA overexpression within the AO. NO-dependent relaxation is reduced in IH rats, and associated with a shift towards vasoconstrictive effects of cytochrome P450 products. These responses were associated with an increase in superoxide anions in the OA wall. Further studies are needed to explore the underlying mechanisms of these vascular changes, particularly the role of oxidative stress. Understanding of the LDF signal is partial and should be further explored to permit application to the study of IH rat.