The 2009 Influenza A (H1N1) virus quickly became a pandemic and a threat to the health of many across the globe. H1N1 was able to preferentially bind to pneumocytes in the lower lung, resulting in atelectasis, surfactant disruption, and eventual acute respiratory distress syndrome (ARDS). Management of ARDS during this time included non-ventilatory and ventilatory techniques such as conservative fluid management, prone positioning, differing PEEP levels, and Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO). High cost, unequal global access to ECMO centers, and complication rates present challenges to future ECMO expansion. Despite this, the available information supports the use of ECMO for H1N1-associated ARDS. Future studies and simulations should be conducted to expand the knowledge base on using ECMO as a treatment for pandemic influenza-associated ARDS, with particular attention on bridging gaps in access for the most vulnerable and affected populations.

Background: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-COV-2) is the seventh member of the coronavirus family distinct from MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome). At the end of December 2019, the virus first emerged in Wuhan, China, The disease which   was named the coronavirus disease (COVID-19) by the World Health Organization. The disease has led to considerable healthcare burden, mortality and affected the world economy. The combination of cytokine release syndrome, acute respiratory distress syndrome (ARDS) and multiorgan failure can result in high mortality in COVID-19 patients. The inflammatory process and viral activity can cause pneumonia and eventually cause ARDS, which is a serious inflammatory condition. Glucocorticoids may help with COVID-19 due to their anti-inflammatory effects. Methylprednisolone (MP) and dexamethasone are  glucocorticoids suggested to reduce mortality in COVID-19 patients. Tocilizumab is a humanized monoclonal antibody against the IL-6 receptor. It acts as an immunosuppressant and interleukin inhibitor.  Aim: The study was performed to investigate whether methylprednisolone can reduce the risk of mortality in COVID -19 patients.  Material & Metod: Relevant scientific clinical randomized trials were searched using the Pubmed medical database and the searches were performed with the search term "Methylprednisolone AND COVID -19" with the article type filter "Randomized Controlled Trial". The studies that were selected were between 2020- 2022. The search gave 14 articles and 4 articles were selected.  Results: The effect of methylprednisolone to reduce the risk of mortality in COVID -19 patients was investigated in the four clinical studies and the results showed a reduction in mortality at day 45 in patients treated with MP alone compared to the control group and MP plus tocilizumab. Study II also showed reduced mortality indicated in the per protocol analysis with a risk reduction of 0.42. In study III investigating the effect of 250 mg MP versus 6 mg dexamethasone, no statistically significant reduction in mortality was shown. In contrast, in study IV, less mortality (18.6%) was reported in the MP group compared to the control group receiving dexamethasone (37.5%), but the difference was not statistically significant (p=0.076). Discussion: The selected articles reported varying results regarding the effect of methylprednisolone on mortality. The majority showed that methylprednisolone can reduce the risk of mortality in COVID-19 patients, in addition, however, further clinical studies with a larger study population and a longer treatment course are needed.

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Das severe acute respiratory syndrome Coronavirus (SARS-CoV) ist ein hochpathogenes Virus, dessen zoonotischer Eintrag in die Bevölkerung eine substantielle Gesundheitsgefahr darstellt. Die Identifizierung von Wirtszellfaktoren, die für die SARS-CoV-Ausbreitung und Pathogenese wichtig sind, könnte neue Ansatzpunkte für die Therapie liefern. Das SARS-CoV-Oberflächenprotein Spike (S) bindet an den zellulären Rezeptor angiotensin converting Enzyme 2 (ACE2) und vermittelt den viralen Eintritt in Zielzellen. Die Spaltung und Aktivierung des S Proteins durch Wirtszellproteasen ist für den infektiösen, S Protein-vermittelten Zelleintritt von SARS-CoV essentiell. Die Typ II Transmembranserinproteasen (TTSPs) TMPRSS2 und HAT spalten und aktivieren das S Protein, zumindest nach gerichteter Expression in Zelllinien. Ob diese Enzyme in der menschlichen Lunge, den Zielzellen der SARS-CoV-Infektion, exprimiert werden, war jedoch unklar und sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersucht werden. TMPRSS2 und HAT spalten auch den viralen Rezeptor ACE2 und es wurde postuliert, dass die ACE2-Spaltung den viralen Eintritt erhöht. Der zugrundeliegende Mechanismus war jedoch nicht bekannt und sollte innerhalb der vorliegenden Arbeit aufgeklärt werden. Es konnte gezeigt werden, dass TMPRSS2 und HAT zusammen mit ACE2 in Epithelzellen des Respirationstrakts exprimiert werden. Die Proteasen könnten daher die Ausbreitung von SARS-CoV im Lungenepithel fördern. Weiterhin wurde eine Aminosäuresequenz in ACE2 identifiziert, die für die Prozessierung durch TMPRSS2 und HAT essentiell ist. Die funktionelle Analyse von ACE2- Mutanten zeigte, dass die Spaltung in diesem Bereich infektionsverstärkend wirkt. Immunfluoreszenz-Studien erbrachten Hinweise darauf, dass die Verstärkung der Infektion auf eine erhöhte Aufnahme von Virus-Partikeln in die Zelle zurückzuführen ist. Schließlich konnte demonstriert werden, dass TMPRSS2 und eine weitere zelluläre Protease, A Disintegrin And Metalloproteinase 17 (ADAM17), um die ACE2-Spaltung konkurrieren und die ADAM17- Spaltstelle in ACE2 konnte kartiert werden. Die ACE2-Spaltung durch ADAM17 war jedoch für den S Protein-getriebenen Zelleintritt verzichtbar. Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen, dass TMPRSS2 und HAT die SARS-CoV-Infektion durch Spaltung von S Protein und Rezeptor fördern. Die Proteasen stellen daher mögliche Angriffspunkte für die antivirale Intervention dar.

Beatmungsbedingte Lungenschäden in der Therapie des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) sind aufgrund der inhomogenen Vorschädigung der Lunge praktisch unvermeidbar. Die unphysiologische mechanische Belastung der Lunge führt über Volutrauma, Atelektotrauma und Biotrauma nicht selten zur Exazerbation des Syndroms und trägt zur hohen Mortalität des ARDS bei. Pharmakologische Interventionsmöglichkeiten sind Gegenstand der aktuellen Forschung. Diesbezüglich vielversprechend ist die zentrale Komponente des Kinin-Kallikrein-Systems, namentlich Bradykinin, das über seinen B2-Rezeptor anti-apoptotische Signalwege aktivieren kann und somit zellprotektive Wirkung besitzt. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, in welcher Weise zyklische mechanische Dehnung die Konzentration einzelner Komponenten des Kinin-Kallikrein-Systems in isolierten alveolären Epithelzellen (Typ II) der Ratte beeinflusst. Dafür wurden die alveolären Typ-II-Zellen auf speziellen BioFlex®-Membranen kultiviert und für 24 Stunden zyklisch mit hoher Dehnungsamplitude gedehnt. Anschließend wurden mit etablierten Analysemethoden in Zellüberständen bzw. Zelllysaten die Konzentrationen von Kininogen 1, Bradykinin und vom B2-Rezeptor gemessen, sowie die Aktivität des Enzyms Kallikrein und des Bradykinin-Abbaus bestimmt - jeweils im Vergleich mit Überständen bzw. Lysaten ungedehnter AT-II-Zellkulturen. Es zeigte sich dehnungs-bedingt eine Zunahme der Bradykinin-Produktion durch Kininogen und Kallikrein und eine stark gesteigerte Bradykinin-abbauende Aktivität, sodass sich der Bradykininspiegel insgesamt verringerte. Die Konzentration des B2-Rezeptors blieb unverändert. Detailliertes Wissen über den Einfluss zyklischer mechanischer Dehnung auf die Einzelkomponenten des Kinin-Kallikrein-Systems ist eine Grundvoraussetzung, um die zellprotektive Wirkung von Bradykinin im Sinne einer pharmakologischen Interventionsmöglichkeit bei ARDS nutzbar machen zu können.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS) est la forme la plus sévère d'agression alvéolaire aiguë (ALI) Il est caractérisé par un dommage alvéolaire diffus suivi d'une phase de réparation nécessaire à la guérison. Bien que les fibroblastes pulmonaires soient des acteurs essentiels de cette réparation, leurs caractéristiques et leurs fonctions restent mal connues chez l'homme au cours des ALI/ARDS. L’hypothèse défendue par cette thèse est qu’une réparation alvéolaire harmonieuse nécessite un recrutement adapté des fibroblastes et de leur précurseur, les fibrocytes, vers le poumon, ainsi qu' une fine régulation de leurs fonctions par l'environnement inflammatoire de l'alvéole. Les principaux résultats de nos travaux ont permis : 1) d’établir que le liquide de lavage alvéolaire (LBA) recueilli lors des ALI/ARDS stimule la production de facteurs de réparation épithéliaux comme l'Hepatocyte Growth Factor (HGF) et le Keratinocyte Growth Factor (KGF) par les fibroblastes. Cette production est principalement induite par l'IL-1ß via une boucle autocrine COX2/PGE2. 2) de montrer que les fibroblastes alvéolaires cultivés à partir des LBA d'ALI/ARDS présentent un phénotype activé, caractérisé par une production augmentée de collagène 1 et une capacité de migration majorée. La détection de fibroblastes dans les cultures de cellules du LBA est associée à une diminution des marqueurs de l'inflammation et à une réduction de la durée de ventilation des patients concernés. 3) D’analyser l’effet des LBA d'ALI/ARDS sur la migration des fibroblastes et de monter l’existence d’un équilibre entre activation et inhibition de la migration via une modulation de le voie du PDGF. La forme soluble du récepteur a au PDGF (PDGF-sRa) est un des inhibiteurs présent dans le LBA. Une augmentation de la capacité chimiotactique des LBA de patients en ALI/ARDS est associée à une augmentation de la mortalité.4) De démontrer la présence de fibrocytes, précurseurs mésenchymateux circulants d'origine hématopoïétique, dans les LBA de patients en ALI/ARDS et de mettre en évidence que leur recrutement excessif, est associé à un mauvais pronostic. Ainsi, après ajustement sur les covariables cliniques et biologiques (modèle de COX), un pourcentage de fibrocyte supérieur à 6% de la population cellulaire totale du LBA est associé à une durée de ventilation prolongée et à une mortalité augmentée. L’ensemble de ces travaux démontrent pour la première fois que les fibroblastes et les fibrocytes sont directement associés au pronostic lors des ALI/ARDS, que leur rôle est indispensable à la guérison mais que leur recrutement excessif pourrait impacter défavorablement le pronostic des patients. Les données physiopathologiques obtenues pourraient contribuer à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et à proposer de nouveaux marqueurs biologiques dans la prise en charge des ALI/ARDS / Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is the most severe form of Acute Lung Injury (ALI) and is characterized by diffuse alveolar damage followed by a phase of alveolar repair necessary to recovery. Although lung fibroblasts are key players in this repair process, their characteristics and functions remain poorly understood in humans during ALI/ARDS. The hypothesis of our studies was that effective alveolar repair requires a regulated recruitment of fibroblasts and fibrocytes (circulating mesenchymal precursors of hematopoietic origin) to the lung, as well as a tight regulation of their functions by the alveolar inflammatory environment. The main results of our works have shown that: 1) The alveolar lavage fluid (BAL) from ALI/ARDS patients stimulated the production of Hepatocyte Growth Factor (HGF) and Keratinocyte Growth Factor (KGF) by fibroblasts, both of which were involved in epithelial repair. This production was mainly induced by IL-1ß via an autocrine COX2/PGE2 dependant loop. 2) The alveolar fibroblasts cultured from BAL fluids of ALI/ARDS patients demonstrated an activated phenotype, characterized by an increase of both collagen 1 production and ability to migrate. A positive BAL fibroblast cell culture was associated with reduced markers of inflammation and reduced ventilation duration of ALI/ARDS patients. 3) BAL fluids from ALI/ARDS patients modulated fibroblast migration. This effect was related to a balance between activation and inhibition of migration involving the PDGF signaling pathway. The soluble form of the PDGF a receptor (PDGF-sRa) participated in the BAL inhibitory chemotactic activity. An increased chemotactic ability of BAL from ALI/ARDS patients was associated with higher mortality. 4) Excessive recruitment of fibrocytes is associated with poor prognosis. After adjustment of clinical and biological covariates (Cox model), a percentage of fibrocytes higher than 6% of total BAL cells is associated with a prolonged ventilation duration and an increased mortality. Taken together, our works demonstrate for the first time that fibroblasts and fibrocytes are directly associated with prognosis in ALI/ARDS. Fibroblasts are essential to lung healing, but their excessive recruitment may have a negative impact on prognosis. The data presented in this thesis may help identify new therapeutic targets and suggest new biomarkers to consider in the management of ALI/ARDS

Bei Patienten mit ARDS führt eine selektive pulmonale Vasodilatation durch inhaltives NO (iNO) zu einer Shuntreduktion. Die zusätzliche Gabe eines selektiven pulmonalen Vasokonstriktors führt zu einer additiven Verbesserung der Oxygenierung. Die Anzahl der NO-Responder ist bei vorliegender Sepsis reduziert. Es ist bekannt, dass hemoglobin based oxygen carriers (HBOC) durch NO-Scavenging einen pulmonalarteriellen Druckanstieg bewirken und dass dieser Effekt durch iNO antagonisierbar ist. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine generalisierte Vasokonstriktion durch ein HBOC die Effektivität einer iNO-Therapie in einem Modell von ARDS mit LPS-induziertem Schock erhöht. Hierzu wurde bei 40 narkotisierten und instrumentierten Ratten mittels VILI und alveolärer Lavage ein stabiles ARDS etabliert und anschließend 1,5mg/kg LPS i.v. verabreicht. Es wurden 4 Versuchsgruppen gebildet: 1) und 3) erhielten 5ml/h HES10%, 2) und 4) 5ml/h Hämoglobin-glutamer 200 (Oxyglobin HBOC 301), 3) und 4) erhielten anschließend iNO. Die bekannten hämodynamischen Effekte eines HBOC und die Reduktion dieses Blutdruckanstiegs durch iNO wurden erstmals im ARDS mit LPS-induziertem Schock nachgewiesen. Zum Versuchsende zeigte keine Gruppe eine signifikante Änderung des MAP im Vergleich zum Ausgangspunkt. Bei alleiniger iNO-Therapie fiel der RVP (36,2 [30,0; 41,1] vs. 30,6mmHg [18,4; 36,3], p<0,05) und der PaO2 stieg von 82,6 [65,1; 107,3] auf 176,5mmHg [89,4; 207,5] (p<0,05). Die Kombination aus HBOC und iNO zeigte einen nicht signifikanten Abfall des RVP (32,8mmHg [28,5; 47,2] vs. 29,4mmHg [17,6; 49,1]) und Anstieg des PaO2 (65,76mmHg [61,0; 86,6] vs. 86,8mmHg [54,2; 203,0]). Es ergab sich kein additiver Effekt auf die Oxygenierung, wie er für pulmonale Vasokonstriktoren beschrieben ist. Eine Ursache dafür könnte die hohe endogene NO-Produktion nach LPSGabe sein, sodass die NO-Scavanging Kapazität im kombinierten Modell nicht ausreicht. Zukünftig sollte untersucht werden, ob dieser Effekt mit einer höheren Dosierung des HBOC erreichbar ist.

Klinischer Hintergund: Patienten mit akutem Lungenversagen (Acute respiratory distress syndome, ARDS) bedürfen intensivmedizinischer Behandlung. Die maschinelle Beatmung spielt dabei eine zentrale Rolle. Um einer zusätzlichen ventilatorassoziierten Lungenschädigung (ventiator induced lung injury, VILI) vorzubeugen, wird vom ARDS network die Beatmung mit niedrigem Atemzugvolumen empfohlen. Das Zulassen von Spontanatmung und Variabilität in der Druckunterstützung sind weitere Beatmungsstrategien, welchen in verschiedenen Studien positive Effekte im Bezug auf pulmonale Entzündungsreaktion, Schädigung des Lungengewebes und Gasaustausch zugeschrieben werden. Eine weit verbreitete Form der assistierten Spontanatmung ist die druckunterstützte Beatmung (Pressure Support Ventilation, PSV), bei der jede inspiratorische Atembemühung mit stets demselben Druck unterstützt wird. Es resultiert eine relative geringe Atemvariabilität. Eine weitere häufig angewandte Form der assistierten Spontanatmung ist die proportionale Druckunterstützung (Proportional Assist Ventilation, PAV). Hier verhält sich das Maß der Druckunterstützung proportional zu den inspiratorischen Bemühungen des Patienten. Entsprechend führt PAV, abhängig von der intrinsischen Variabilität des Patienten, zu einer höheren Variabilität an Atemzugvolumen und Atemfrequenz. Eine neuere Form der assistierten Spontanatmung ist die variable druckunterstützte Beatmung (noisy PSV), welche ebenfalls die Variabilität von Atemzugvolumen und Atemfrequenz erhöht. Im Unterschied zu PAV ist die Variabilität der Druckunterstützung extrinsisch und wird durch das Beatmungsgerät vorgegeben. Fragestellung /Hypothesen: Die vorliegende Studie untersucht die Therapieeffekte von noisy PSV, PAV und PSV auf pulmonale Entzündungsreaktion, Schädigung des Lungengewebes sowie Ventilationsverteilung im ARDS-Modell Surfactant depletierter Schweinelungen. Folgende Hypothesen wurden dazu formuliert: 1. Unter Noisy PSV zeigt sich eine Umverteilung der regionalen Ventilation von ventral nach dorsal. 2. Unter Anwendung von noisy PSV kommt es zu einer geringeren Schädigung des Lungengewebes im Vergleich zu PAV und PSV. 3. Noisy PSV kann die Entzündungsreaktion gegenüber PAV und PSV senken. Material und Methoden: 24 Jungschweine mit einem mittleren Körpergewicht von 31,3 kg (26,8 – 34,4 kg) wurden anästhesiert, intubiert und mechanisch beatmet. Die Lungenschädigung wurde mittels wiederholter Kochsalzlavagen herbeigeführt bis ein stabiles Verhältnis von arteriellem Sauerstoffpartialdruck zur inspiratorischen Sauerstofffraktion von unter 200 mmHg erreicht war. Dies entspricht der Definition eines moderaten ARDS. Nach Spontanisierung der Atmung folgte die Randomisierung der Versuchstiere zu einer der drei assistierten Beatmungsmodi noisy PSV, PAV oder PSV. Die Beatmung erfolgte jeweils mit einem mittleren Atemzugvolumen von 6 ml /kg KG über einen Zeitraum von sechs Stunden. Es wurden impedanztomographische Messungen zur regionalen Ventilationsverteilung durchgeführt. Untersuchungen zur pulmonalen Entzündungsreaktion und histologischen Schädigung des Lungengewebes wurden post mortem vorgenommen Zusätzlich erfolgten Messungen zu Hämodynamik, Atemmechanik und Gasaustausch. Außerdem wurden Atemmuster und die Variabilität der Atmung analysiert. Die Ergebnisse dieser Messungen sind jedoch nicht Gegenstand dieser Dissertation und werden an anderer Stelle diskutiert. Ergebnisse: PAV, nicht jedoch noisy PSV, führte zu einer Umverteilung der regionalen Ventilation von zentral nach dorsal im Vergleich zu PSV. Für den kumulierten DAD Score ließen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen nachweisen. In schwerkraftunabhängigen Lungenabschnitten zeigten sich weniger interstitielles Ödem für PAV und noisy PSV im Vergleich zu PSV sowie weniger Hämorrhagie für PAV und PSV im Vergleich zu noisy PSV. Auch ergab sich ein geringeres Maß an Überdehnung für PAV im Vergleich zu PSV. In schwerkraftabhängigen Lungenabschnitten kam es unter noisy PSV zu einer Reduktion von interstitiellem Ödem im Vergleich zu PSV. Insgesamt, für schwerkraftabhängige und schwerkraftunabhängige Regionen zusammen betrachtet, zeigten sich weniger Hämorrhagie für PAV im Vergleich zu noisy PSV sowie weniger interstitielles Ödem für PAV und noisy PSV im Vergleich zu PSV. Unabhängig von der Therapieform war weniger Hämorrhagie in schwerkraftunabhängigen im Vergleich zu schwerkraftabhängigen Lungenabschnitten zu beobachten. Für den Gehalt an mRNA für IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, TGF-ß, Amphiregulin und Tenascin-c im Gewebe sowie für die Konzentration TNF-α und IL-8 im Lungengewebe, TNF-α im Blutplasma sowie IL-8 in den Proben der BAL ließen sich ebenso keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen nachweisen wie für die Proteinkonzentration in der BAL-Flüssigkeit und die Wet-/Dry-Ratio des Lungengewebes. Schlussfolgerungen: In diesem Modell des akuten Lungenversagens am Schwein resultierte eine 6-stündige Beatmungstherapie mit variabler Druckunterstützung, proportionaler Druckunterstützung oder konstanter Druckunterstützung in einer vergleichbaren Schädigung des Lungengewebes ohne wesentliche Unterschiede in der Entzündungsreaktion.

Alveolar macrophages comprising up to 95% of the pulmonary alveoli, are the gate-keepers of homeostasis by ensuring efficient tissue function through metabolizing excessive surfactant and phagocyting inhaled day-to-day and innocuous pathogens and particles, without triggering an immune response. Despite that, they are capable of orchestrating a very well-balanced immune response upon invasion of pathogens. These embryonic-derived cells are capable of self-renewal and therefore maintain themselves in the lungs throughout adult life, with minimal contribution from the circulating monocytes. This self-renewal capacity is attained intrinsically by maintaining low levels of transcription factors MafB and cMaf, and extrinsically through two main cytokines, namely GM-CSF secreted by alveolar epithelial type II cells, and TGFb secreted by AMs themselves in an autocrine manner. However, in inflammatory conditions such as acute respiratory distress syndrome (ARDS), depletion of AM pool and upregulation of MAFB among lung macrophages have been reported. Keeping in mind the role of transcription factors MafB and cMaf in inhibiting proliferative capacity of macrophages; we hypothesized that this depletion is due to upregulation of MafB and hence the suppression of enhancer regions of self-renewal genes in AMs. To investigate the role of MafB and its compensatory partner cMaf in ARDS, we have established a mouse model of ARDS using oropharyngeal instillation of LPS in WT and MafB/cMaf double-knockout (Maf-DKO) mice. Alongside, the molecular mechanisms of the effect of LPS on AMs was investigated ex-vivo. The obtained results have clearly shown that ex-vivo, LPS inhibits proliferation of AMs in a dose dependent manner, and induces apoptosis significantly. Regain of proliferative potential of LPS-stimulated AMs was evident upon TLR4 inhibition, and MyD-88 was shown to be the dominant adaptor downstream of TLR4 (as opposed to TRIF). Both WT and DKO AMs responded to LPS stimulation within 2 hours, by switching from OXPHOS to glycolysis, which accounts for their efficient pro-inflammatory phenotype once activated. Upon activation, MafB and cMaf were upregulated after 48 hours and the inhibition of AM proliferation was shown to be Maf-independent. Similarly, depletion of AM pool was shown to be Maf independent invivo, evident by similar kinetics of AM numbers in WT and DKO at different timepoints upon LPS stimulation. However, several findings indicated potential advantage of Maf-deficiency in tissue regeneration; this includes: 1) higher number of Ly6C+ monocytes and their earlier differentiation into resident AMs, 2) lower degree of tissue damage revealed by H&E staining, 3) higher number of alveolar epithelial type II cells, 4) significantly higher levels of cytotoxicity pointing towards cellular turnover, and 5) significantly higher levels of SP-D and thus its antiinflammatory effects. In a quest for investigating factors which could enhance proliferative potential of AMs and ultimately neutralize the inhibitory effect of LPS, the impact of TGFb and ActivinA was studied. I have shown that TGFb and to a higher extend ActivinA boost the proliferation rate of AMs, ex-vivo. The autocrine effect of these cytokines was validated by blocking signal transduction through inhibition of SMAD2/3, which resulted in a significant increase in doubling time of AMs. Interestingly, Inhba was shown to be significantly upregulated in AMs, as opposed to TGFb. The importance of ActivinA was further demonstrated by its direct inhibition and the resulting reduction in growth rate of AMs. On the contrary to the significant role of these cytokines in enhancing the growth rate of AMs ex-vivo, they could rescue AM proliferation under the effect of LPS. In conclusion, I have demonstrated that LPS inhibits AM proliferation in a dose dependent and Maf-independent manner. Furthermore, neither TGFb nor ActivinA could rescue proliferation of LPS-stimulated AMs. Although Maf-deficiency was not shown to be beneficial during the inflammatory phase of ARDS, due to the fact that both WT and DKO AMs were equally depleted at the peak of inflammation, multiple data indicated potential advantage of Maf deficiency during resolution phase.