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Introduction : La dépendance aux vasopresseurs est une complication fréquente de la chirurgie cardiaque. Le syndrome vasoplégique (SV) est une forme grave de dépendance aux vasopresseurs due soit à une réaction inflammatoire systémique diffuse, soit à un dysfonctionnement cardiaque après une séparation de la circulation extracorporelle (CEC). Bien que plusieurs facteurs de risque aient été décrits, aucune intervention n’a démontré d’efficacité pour prévenir cette complication. Objectif : Identifier les facteurs de risque modifiables de la dépendance prolongée aux vasopresseurs chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie cardiaque avec CEC. Devis : C’est une étude de cohorte, observationnelle, rétrospective et monocentrique ayant été menée à l’Institut de Cardiologie de Montréal. Patients et méthodes : Analyse rétrospective des patients provenant de deux études prospectives incluant 263 patients ayant subi une chirurgie cardiaque sous CEC entre 2015 et 2017 et admis aux soins intensifs (SI) de chirurgie cardiaque à l’Institut de Cardiologie de Montréal. L’étude exclut toutes les chirurgies cardiaques sans CEC, la transplantation cardiaque et les patients n’ayant pas reçu de vasopresseurs après la fin de la CEC. La dépendance prolongée aux vasopresseurs en postopératoire est définie par la persistance d’au moins un vasopresseur à partir de la fin de la CEC pour une durée supérieure à 24 heures. Une analyse de régression logistique fut effectuée afin de déterminer les variables indépendantes associées à la vasoplégie postopératoire. Résultats : Parmi les patients étudiés, 247 furent éligibles dont 98 (39,7 %) ont développé une dépendance prolongée aux vasopresseurs. Ces patients étaient plus âgés (67 ± 12 ans vs 64 ± 12 ans; p < 0,02) et avec un EuroSCORE II supérieur (3,1 % (1,7-6,1) vs 1,8 % (1,0-3,1), p < 0,0001). En outre, ces patients ont eu plusieurs complications en postopératoire, y compris une durée plus longue de ventilation mécanique (5 heures (IQR 4-9) contre 4 heures (IQR 3-5), p < 0,001), un séjour plus long aux SI (3 jours (IQR 1-2) vs 1 jour (IQR 1-2) ; p <0,001), mais aussi à l’hôpital (7 jours (IQR 6-10) vs 5 jours (IQR 4-7)). Les patients avec une dépendance prolongée aux vasopresseurs avaient été exposés à une période plus longue de CEC (100 minutes (IQR 75-129) vs 83 minutes (IQR 65-108) ; p = 0,009), une dose de norépinéphrine peropératoire plus importante (0,07  0,05 μg-1.kg-1.min contre 0,04 μg.kg-1.min-1, p < 0,001) et une administration de liquides plus importante durant l’opération (2747 ± 1241 par rapport à 2284 ± 879 ml; p = 0,001). En analyse multivariée, la réduction préexistante de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG)  30 % (OR : 9,52, IC 95 % : 1,14-79,25, p = 0,04), l’hypertension pulmonaire (HTP) préopératoire (définie comme modérée si la pression artérielle pulmonaire systolique (PAPs) est > 30 et  55 mmHg (OR : 2,52, IC 95 % : 1,15-5,52) ; ou sévère si la PAPs est > 55 mmHg (OR : 8,12, IC 95 % : 2,54-26,03, p = 0,002)) et le bilan liquidien cumulatif des premières 24 h aux SI (OR : 1,76, IC 95 % : 1,32-2,33, p < 0,0001) étaient indépendamment associés au développement de la dépendance prolongée aux vasopresseurs. La prédiction du modèle était associée avec une aire sous la courbe ROC de 0,80, IC 95 % : 0,74-0,86, p < 0,0001. Conclusion : La dépendance prolongée aux vasopresseurs après une chirurgie cardiaque est une complication fréquente. La réduction de la FEVG, de l’HTP et un bilan hydrique positif se sont avérés des facteurs de risque indépendants dans ce contexte. / Background: Vasopressor dependency is a common complication of cardiac surgery. The vasoplegic syndrome is a severe form of vasopressor dependency, due either to a diffuse systemic inflammatory reaction or to cardiac dysfunction after separation from cardiopulmonary bypass (CPB). Although several risk factors have been described, no intervention has been demonstrated to be effective to prevent this complication. The objective of this study is to identify modifiable pre and peri operative risk factors of prolonged vasopressor dependency after separation from CPB in cardiac surgery. Design: This is a retrospective observational study in a single specialized cardiac surgery center. Methods: A retrospective analysis of 263 patients undergoing cardiac surgery under cardiopulmonary bypass (CPB) enrolled in two separate prospective studies was performed. Prolonged vasopressor use was defined as the persistence of at least one vasopressor for more than 24 hours after separation from CPB. Data collection included pre-operative risk factors, intraoperative treatment, hemodynamic and echocardiographic variables within the first 24 hours of intensive care unit (ICU) stay after surgery. Results: A total of 247 patients were included and 98 (39.7%) developed prolonged vasopressor dependence. Older age (67 ± 12 vs. 64 ± 12 years; p = 0.01) and higher EuroSCORE II (3.1% (IQR 1.7-6.1) vs. 1.7% (IQR 1.03-3.1); p < 0.0001) was associated with prolonged vasopressor dependence. Furthermore, those patients had worst outcomes including a longer duration of mechanical ventilation (5 hours (IQR 4-9) vs. 4 hours (IQR 3-5); p < 0.001) and a longer ICU stay (3 days (IQR 1-2) vs. 1 day (IQR 1-2); p < 0.001) and hospital stay (7 days (IQR 6-10) vs. 5 days (IQR 4-7)). Patients with prolonged vasopressor dependency had a longer CPB time (100 mins (IQR 75-129) vs. 83 mins (IQR 65-108); p = 0.009), greater intraoperative norepinephrine dose (0.07 ± 0.05 μg.kg-1.min-1 vs. 0.04 ± 0.04 μg.kg-1.min-1, p < 0.001) and larger fluid intake at the end of surgery (2747 ± 1241 vs. 2284 ± 879 ml; p = 0.001). In multivariable analysis, pre-existing reduced left ventricular ejection fraction (LVEF £ 30%) (OR: 9,52, 95 % CI : 1.14-79.24; p = 0.03), preoperative pulmonary hypertension (PH) (sPAP > 30 and £ 55 mmHg: OR: 2.5, 95 % CI : 1.14- 5.52; sPAP > 55 mmHg: OR: 8,12, 95 % CI: 2.53-26.02; p = 0.001) and first 24 hours cumulative fluid balance (OR: 1.78, 95 % CI: 1.41-2.24; p < 0.0001) were independently associated with the development of prolonged vasopressors dependence. This model had a good ability to predict prolonged vasopressor dependence after cardiac surgery (AUC = 0.80, 95 % CI: 0.73-0.86; p < 0.0001). Conclusions: Vasopressor dependency remains a frequent complication after CPB surgery. Its association with PH and positive fluid balance is unreported and potentially reversible. Prospective studies and clinical trials should explore the role and potential modulation of these two factors in order to prevent postoperative vasopressor dependency.

Les personnes hospitalisées pour un problème cardiaque présentent un risque important d’insuffisance cardiaque aiguë (ICA). L’ICA qui n’est pas reconnue ou prise en charge rapidement par l’équipe de soins est associée à un important taux de mortalité. Le raisonnement clinique infirmier (RCI), soit le processus cognitif d’interprétation des données recueillies lors de l’évaluation de la santé d’une personne, est essentiel à la reconnaissance et la prise en charge de l’ICA. Les jeux sérieux sont des interventions de formation pouvant être offertes sur des supports numériques (p. ex., ordinateurs) et qui pourraient améliorer le RCI en offrant une expérience d’apprentissage engageante et intrinsèquement motivante. En s’appuyant sur le modèle de développement d’interventions de Czajkowski et al. (2015), cette thèse par articles présente une étude dont le but était de développer et d’apprécier l’apport d’un jeu sérieux (SIGN@L, en référence aux signes et symptômes d’ICA et au support numérique du jeu sérieux) afin de soutenir l’engagement, la motivation intrinsèque et le développement du RCI en contexte d’ICA d’étudiantes et d’étudiants en sciences infirmières. Le jeu sérieux SIGN@L a été développé par l’étudiant-chercheur d’après le modèle théorique d’apprentissage par le jeu d’Alexiou et Schippers (2018) et les résultats de deux revues systématiques (Maheu-Cadotte et al., 2021b; Maheu-Cadotte et al., 2021c). D’après le modèle théorique retenu, le jeu sérieux combine trois couches constitutives afin de soutenir l’engagement et la motivation intrinsèque lors de l’apprentissage : des mécaniques de jeu, une trame narrative et une esthétique. Les revues systématiques ont apporté des appuis empiriques au design de SIGN@L. Ce dernier est conçu pour être utilisé individuellement, avec un ordinateur personnel et pour environ 20 minutes. Nous avons apprécié l’apport de SIGN@L par un devis multiméthodes (Maheu-Cadotte et al., 2022). Le volet quantitatif était un essai croisé. Nous avons recruté 28 étudiantes et étudiants en sciences infirmières qui ont été répartis aléatoirement à deux séquences de prototypes du jeu sérieux : SIGN@L-A (version complète) suivi ou précédé de SIGN@L-B (comprenant seulement certaines mécaniques de jeu et une esthétique fonctionnelle). Les participantes et participants ont rempli des questionnaires en ligne après leur utilisation de chacun des prototypes et ont rapporté des niveaux d'engagement et de motivation intrinsèque plus élevés avec SIGN@L-A (r de Cohen de 0,83 et de 0,70, respectivement). Cependant, des différences négligeables dans les scores de RCI ont été constatées entre les deux prototypes (r de Cohen de 0,10). Pour le volet qualitatif, nous avons réalisé une entrevue individuelle semi-dirigée avec 10 participantes et participants afin d’apprécier l’apport des couches constitutives des prototypes du jeu sérieux sur leur expérience d’apprentissage. Ceux-ci ont décrit que la construction de réseaux logiques avait contribué à leur apprentissage. Ils ont également rapporté que d’incarner le rôle d’une infirmière ou d’un infirmier et de prendre soin de personnes hospitalisées leur conféraient un sens similaire des responsabilités à celui en pratique clinique. De plus, la division de SIGN@L-A en niveaux les aidait à situer leur progression. Alors que les deux prototypes ont été perçues comme faciles à utiliser, les réactions au rendu audiovisuel de SIGN@L-A ont varié de la détente à la distraction. Les résultats suggèrent qu’une intervention de formation qui intègre les éléments des couches constitutives d’un jeu sérieux favorise davantage l’engagement et la motivation intrinsèque d’étudiantes et d’étudiants en sciences infirmières qu’une intervention de formation qui présente une intégration limitée de ces éléments. / Individuals hospitalized in acute care units with a cardiac problem are at a significant risk of acute heart failure (AHF). If AHF is not recognized and managed early by the healthcare team, it is associated with significant mortality. Nurses’ clinical reasoning (CR), the cognitive process of interpreting data collected during the assessment of individuals, is essential to the recognition and management of AHF. Serious games are educational interventions that can be offered on digital devices (e.g., computers) and that have the potential to enhance CR by providing an engaging and intrinsically motivating learning experience. Based on the Czajkowski et al. (2015) model of intervention development, this article-based thesis presents a study that aimed to develop and study the contribution of a serious game (SIGN@L, in reference to the AHF signs and symptoms, and to the digital device on which is offered the serious game) to support nursing students’ engagement, intrinsic motivation, and CR development in the context of AHF. The serious game SIGN@L was developed by the student researcher based on the game-based learning theoretical model by Alexiou et Schippers (2018) and the results of two systematic reviews (Maheu-Cadotte et al., 2021b; Maheu-Cadotte et al., 2021c) . According to the theoretical model, a serious game combines three layers to support engagement and intrinsic motivation during learning: game mechanics, narrative and aesthetics. Systematic reviews provided empirical support for the design of SIGN@L. This serious game is used alone, on a personal computer, and its estimated duration of use is one 20-minute session. We assessed the contribution of SIGN@L-A through a multimethod design (Maheu-Cadotte et al., 2022). The quantitative component was a crossover trial. We recruited 28 nursing students who were randomly assigned to two sequences of serious game prototypes: SIGN@L-A (complete version) followed or preceded SIGN@L-B (including only some game mechanics and a functional aesthetic). Participants completed online questionnaires after using each of the prototype and reported higher levels of engagement and intrinsic motivation with SIGN@L-A (Cohen’s r: 0.83 and 0.70, respectively). However, negligible differences in CR scores were found between the two educational interventions (Cohen’s r: 0.10). For the qualitative component, we conducted semi-structured individual interviews with 10 participants to assess the contribution of the three layers of the serious game on their learning experience. They described how they perceived that the construction of logical networks had contributed to their learning. They also reported that playing the role of a nurse and caring for hospitalized individuals gave them a similar sense of responsibility to that found in clinical practice. In addition, the division of SIGN@L-A into levels greatly helped them to situate their progress. While both interventions were perceived as easy to use, reactions to the audiovisual rendering of SIGN@L-A ranged from feeling relaxed to feeling distracted. Results suggest that an educational intervention that integrates each of the elements of the constituent layers of a serious game is more supportive of nursing students' engagement and intrinsic motivation than an educational intervention that has limited integration of these elements.

La modélisation pharmacocinétique en tomographie par émission par positrons (TEP) permet d’estimer les paramètres physiologiques liés à l’accumulation dynamique d’un radiotraceur. Les paramètres estimés sont biaisés par le bruit dans les images TEP dynamiques durant l’ajustement des courbes d’activité des tissus, plus communément appelées TAC de l’anglais Time Activity Curve. La qualité des images TEP dynamiques est limitée par la statistique de comptage et influencée par les paramètres de reconstruction choisis en termes de résolution spatiale et temporelle. Il n’existe pas de recommandations claires pour les paramètres de reconstruction à utiliser pour les images dynamiques TEP. L’objectif de ce projet de maitrise est d’évaluer le biais dans l’estimation des paramètres pharmacocinétiques afin de trouver les paramètres de reconstruction TEP les plus optimaux en termes de résolution spatiale et de niveau de bruit. Plus précisément, ce projet cherche à déterminer quel modèle d’AIF offre les meilleurs ajustements, mais aussi quel modèle de poids permet la meilleure estimation des paramètres pharmacocinétiques pour le modèle à deux compartiments. Ce faisant, il serait possible de mieux planifier la reconstruction d’images TEP dynamique et potentiellement améliorer leur résolution spatiale. Afin de tester les biais dans les paramètres pharmacocinétiques sous différents niveaux de bruit, un objet de référence numérique (DRO) avec les informations trouvées dans la littérature sera construit. Ensuite, des simulations numériques seront effectuées avec ce DRO afin de trouver les paramètres de reconstruction et le niveau de bruit le plus optimal. Un biais réduit des paramètres pharmacocinétiques et une meilleure résolution spatiale des images TEP dynamique permettrait de détecter des cancers ou tumeurs à des stades moins avancés de la maladie, permettant potentiellement un traitement plus efficace et avec moins de séquelles et d’effets secondaires pour les patients. En outre, cela permettrait aussi de visualiser l’hétérogénéité des tumeurs. / Pharmacokinetic models in positron emission tomography (PET) allow for the estimation of physiological parameters linked to the dynamic accumulation of a radiotracer. Estimated parameters are biased by noise in dynamic PET images during the fitting of Time Activity Curves (TAC). Image quality in dynamic PET is limited by counting statistics and influenced by the chosen reconstruction parameters in terms of spatial and temporal resolution. Clear recommendations and guidelines for the reconstruction parameters that should be used do not exist at the moment for dynamic PET. The goal of this masters project is to evaluate the bias in the pharmacokinetic parameters estimation to find the optimal PET reconstruction parameters in terms of spatial resolution and noise levels. More precisely, this project aims to determine which AIF model produces the best fits, but also which weight noise model allows for the best parameters estimation with the two compartment model. It would then be possible to plan the PET image reconstruction more finely and potentially improve spatial resolution. To test the pharmacokinetic parameters’ biases under different noise levels, a Digital Reference Object (DRO) with information and specifications found from the litterature will be built. Then, numerical simulations will be done with that DRO to find the optimal noise level and value for the pharmacokinetic parameter. A reduced bias in these parameters and an improved spatial resolution would allow the detection of tumors or lesions at earlier stages, which could potentially allow for a more potent treatment with less short and long term side effects. It would also allow the visualization and quantification of lesion heterogeneity.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'anion superoxyde peut agir comme une molécule de signalisation ou comme un facteur préjudiciable selon sa concentration, l'organe cible, et selon la présence ou non d'antioxydants neutralisants. Actuellement, dans les cellules musculaires lisses (CMLs) vasculaires, les effets de l'anion superoxyde sur les différentes voies de transduction du signal et sur les interactions croisées entre ces voies ne sont pas encore définies. Par conséquent, une meilleure connaissance des effets de l'anion superoxyde sur les différentes voies de signalisation pourrait fournir une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents aux fonctions altérées des CMLs vasculaires observées dans des conditions pathologiques. L'objectif général de cette étude était de caractériser et d'évaluer le rôle modulateur de l'anion superoxyde, produit par la réaction de l'hypoxanthine avec la xanthine oxidase, sur les activités de différentes voies de signalisation dans les CMLs vasculaires, et de déterminer si la sensibilité de différentes voies de signalisation à l'anion superoxyde était altérée dans l'hypertension artérielle. Le projet de ce programme de recherche était basé sur les principaux postulats suivants : (1) l'anion superoxyde pourrait affecter sélectivement la production d'inositol 1,4,5-triphosphates (IP3), de GMPc, ou d'AMPc dans les CMLs vasculaires; (2) le rôle modulateur de l'anion superoxyde pourrait être dû à une altération des interactions croisées entre différentes voies de signalisation; et (3) les anomalies observées dans les CMLs vasculaires chez le rat spontanément hypertendu (SHR) pourraient être reliées à des altérations des différentes voies de signalisation induites par l'anion superoxyde. Une production augmentée d'1P3induite par l'anion superoxyde dans les CMLs d'aorte de rat ou d'artère mésentérique en culture a été démontrée pour la première fois dans cette étude. L'anion superoxyde a augmenté la formation d'IP3d'une manière concentration-dépendante et temps-dépendante. La superoxyde dismutase (SOD), mais non la catalase, a inhibé significativement la formation d'IP3 induite par l'anion superoxyde. L'inhibition de la phospholipase C (PLC) a aboli l'effet de l'anion superoxyde sur la formation d'1P3. La génistéine et la tyrphostine A25, deux inhibiteurs de la tyrosine kinase, ont aussi inhibé significativement la formation d'IP3induite par l'anion superoxyde. L'utilisation d'anticorps anti-PLCy a atténué significativement la formation d'1P3induite par l'anion superoxyde. De plus, le taux d'expression des protéines de la PLCy a été augmenté après l'exposition des CMLs à l'anion superoxyde. Ces observations suggèrent donc que dans les CMLs vasculaires la formation d'1P3 induite par l'anion superoxyde pourrait être en grande partie secondaire à une augmentation de l'activité de la tyrosine kinase liée aux voies de signalisation de la PLCy. En ce qui concerne la voie du GMPc, l'anion superoxyde a diminué significativement les niveaux de base de GMPc et supprimé aussi l'augmentation des niveaux de GMPc induite par des stimulateurs de la guanylyl cyclase, le nitroprussiate de sodium (NPS) ou la s-nitroso-nacétylpénicillamine (SNAP). La formation d'1P3stimulée par l'anion superoxyde a été significativement inhibée par le NPS ou la SNAP, mais potentialisée de façon importante par un inhibiteur de la guanylyl cyclase l'ODQ ou par le KT5823 (un inhibiteur de la protéine kinase dépendant du GMPc). Cependant, l'anion superoxyde n'a pas eu d'effet sur les niveaux de base d'AMPc ou sur la production d'AMPc induite par la forskoline et de plus, l'inhibition de l'adénylyl cyclase ou de la protéine kinase dépendante de l'AMPe n'a pas affecté la formation d'lP3stimulée par l'anion superoxyde. Ces données, par conséquent, suggèrent que l'inhibition de la formation de GMPc par l'anion superoxyde contribue probablement à l'activation de la formation d'1P3induite par l'anion superoxyde en atténuant le rétrocontrôle inhibiteur du GMPc sur les voies de signalisation liées à la PLC, tandis que la voie de signalisation de l'AMPc ne serait pas impliquée dans la formation d'EP3induite par l'anion superoxyde. Dans les CMLs vasculaires de rat SHR, les effets de l'anion superoxyde ont été plus puissants que dans les CMLs de rat WKY, en ce qui concerne l'augmentation de formation d'1P3, la diminution des taux de GMPc et la facilitation induite par l'anion superoxyde des interactions croisées entre les voies du GMPc et de 1'IP3. Dans les CMLs vasculaires des deux souches de rat, la formation d'IP3induite par l'anion superoxyde a été inhibée par une variété d'antioxydants, dont la N-acétylcystéine, l'acide a-lipoïque, la mélatonine et la SOD. Il apparaît donc vraisemblable que l'hypersensibilité à l'anion superoxyde des voies de 1'IP3et du GMPc puissent contribuer à l'augmentation du tonus vasculaire et de la réactivité des CMLs dans l'hypertension artérielle. Nous avons aussi investigué si l'effet de la mélatonine était dû à ses propriétés antioxydantes. Un effet inhibiteur plus important de la mélatonine sur la contraction aortique induite par la norépinéphrine (NE) a été observé chez les rats SHR en comparaison avec les rats Wistar-Kyoto (WKY). L'inhibition par la mélatonine de la formation d'IP induite par la NE a été aussi plus importante dans les CMLs aortiques de rat SHR que dans celles de rat WKY. Les effets plus puissants de la mélatonine chez le rat SHR, qui ont été aussi observés avec la SOD, mais non avec la catalase, ne sont pas dûs à l'activation des récepteurs à la mélatonine ou des récepteurs a-adrénergiques. Ces résultats indiquent que les effets anti-hypertenseurs de la mélatonine sont largement dûs à l'inactivation de l'anion superoxyde, et que les niveaux endogènes d' antioxydants ne parviennent pas à contrecarrer les niveaux accrus d'anion superoxyde produits chez le rat SHR. En conclusion, cette étude révèle une variété de nouveaux mécanismes de signalisation de l'anion superoxyde. Pour la première fois, il a été démontré que l'anion superoxyde active l'hydrolyse des phosphoinositides et augmente les taux d'IP3dans les CMLs vasculaires, principalement par la stimulation de la tyrosine kinase liée à la voie de signalisation de la PLCy. Il a aussi été observé que l'anion superoxyde réduit la formation de GMPc et supprime l'inhibition croisée de 1'1P3par le GMPc, facilitant ainsi la formation d'1P3. Les effets sélectifs de l'anion superoxyde sur les voies de 1'IP3et du GMPc, ainsi que l'existence d'une inhibition croisée de la formation d'1P3par la voie du GMPc, révèlent des mécanismes nouveaux pour expliquer le rôle modulateur de l'anion superoxyde sur les voies de signalisation dans les CMLs. Par conséquent, les effets plus puissants de l'anion superoxyde sur la signalisation de la voie de 1'IP3et de la voie du GMPc dans les CMLs vasculaires de rat SHR, effets qui ont été démontrés pour la première fois dans cette étude, pourraient être responsables des altérations des mécanismes de transduction du signal cellulaire chez le rat SHR et ainsi contribuer au développement et/ou au maintien de l'hypertension artérielle. Ces observations permettent donc d'imaginer de nouvelles orientations pour le développement de nouvelles stratégies pour la prévention ou le traitement de l'hypertension artérielle. / Superoxide anion can act as a signalling molecule or a detrimental factor depending on its concentration, the targeted organ, and the presence of counteracting antioxidants. The effects of superoxide on different signal transduction pathways and on the cross-talk interactions among these pathways in vascular smooth muscle cells (SMCs) are presently still unsettled. Therefore, a better knowledge on the effects of superoxide on different signalling pathways may provide a better understanding of the mechanisms underlying the altered functions in vascular SMCs observed in pathological conditions. The general objective of this study was to characterize and evaluate the modulating role of superoxide generated by the hypoxanthine and xanthine oxidase reaction on the activities of different signalling pathways in vascular SMCs and to investigate whether the sensitivities of different signalling pathways to superoxide were altered in hypertension. The design of the present research program was based on the following major postulates. (1) superoxide might selectively affect the generation of inositol 1,4,5-triphosphates (IP3), cGMP, or cAMP in vascular SMCs; (2) the modulating role of superoxide might be mediated by alteration in the cross-talk interactions among different signalling pathways; and (3) the abnormalities observed in vascular SMCs from spontaneously hypertensive rats (SHR) might be related to the alterations induced by superoxide on different signalling pathways. An enhanced production of 1P3induced by superoxide in cultured SMCs from rat aorta or mesenteric artery was demonstrated, for the first time, in this study. Superoxide increased 1P3 formation in a concentration- and time-dependent manner. Superoxide dismutase (SOD), but not catalase, significantly inhibited the superoxide-increased 1P3formation. The inhibition of phospholipase C (PLC) abolished the effect of superoxide on IP3formation. Genistein and tyrphostin A25, two tyrosine kinase inhibitors, also significantly inhibited the superoxideinduced IP3formation. The application of antibody against PLCI, significantly attenuated the superoxide-induced 1P3formation. Moreover, the expression level of PLC7proteins was increased after exposing SMCs to superoxide. These observations thus suggest that superoxideinduced IP3 formation may be in a great part secondary to an increase in the activity of tyrosine kinase-link PLCy signalling pathways in vascular SMCs. Concerning the cGMP pathway, superoxide significantly decreased the basal levels of cGMP and also suppressed the rise in cGMP levels induced by guanylyl cyclase stimulator sodium nitroprusside (SNP) or s-nitroso-n-acetylpenicillamine (SNAP). The superoxide-induced IP3 formation was significantly inhibited by SNP or SNAP, but markedly potentiated by a guanylyl cyclase inhibitor ODQ or KT5823 (a cGMP-dependent protein kinase inhibitor). However, superoxide had no effect on the basal levels of cAMP or the forskolin-induced cAMP production and moreover, the inhibition of adenylyl cyclase or cAMP-dependent protein kinase did not affect the superoxide-enhanced IP3formation. These data, therefore, suggest that the reduced cGMP formation by superoxide probably contributes to the superoxide induced activation of 1P3 formation by lifting the inhibitory feedback of cGMP on the PLC pathway(s), whereas, the cAMP pathway may not be involved in the superoxide-induced IP3formation. In vascular SMCs from SHR, the effects of superoxide were more potent than in SMCs from WKY, including the increase in 1P3 formation, the decrease in cGMP levels, and the superoxide-induced facilitation of the cross-talk interaction between cGMP and IP3pathways. The superoxide-induced 1P3formation was inhibited by a variety of antioxidants, including nacetylcysteine, cc-lipoic acid, melatonin and SOD, in vascular SMCs from both strains. It thus appears that the hypersensitivity of 1P3and cGMP pathways to superoxide is likely to contribute to the increased vascular tone and reactivity of SMCs in hypertension. Whether the effect of melatonin is due to its antioxidant properties was also explored. A greater inhibitory effect of melatonin on the norepinephrine (NE)-induced aortic contraction was observed in SHR than in Wistar-Kyoto rats (WKY). The inhibition of the NE-induced IP formation by melatonin was also greater in aortic SMCs from SHR than that from WKY. The enhanced effects of melatonin in SHR, which were found to be similarly enhanced with SOD but not with catalase, were not mediated by melatonin receptors or oc-adrenoceptors. These results indicate that the anti-hypertensive effects of melatonin are largely due to the scavenging of superoxide, and that the levels of endogenous antioxidants may not counteract the levels of overproduced superoxide in SHR. In conclusion, this study reveals a variety of novel signalling mechanisms for superoxide. For the first time, it was demonstrated that superoxide activates the hydrolysis of phosphoinositides and increases IP3levels in vascular SMCs mainly through the stimulation of tyrosine kinase-link PLCy signal pathway. It was also found that superoxide reduces cGMP formation and suppresses the cross-inhibition of IP3by cGMP, thus facilitating 1133formation. The selective effects of superoxide on 1133and cGMP pathways as well as the existence of a cross-inhibition of IP3formation by cGMP pathway provide novel mechanisms for the signalling role of superoxide in vascular SMCs. Therefore, the altered signalling effects of superoxide on the IP3pathway and the cGMP pathway, which were demonstrated in vascular SMCs from SHR for the first time in this study, could thus be responsible for the alterations in cellular signal transduction mechanisms in SHR and might contribute to the development and/or maintenance of hypertension. These observations could provide new avenues for the development of new strategies for the prevention or treatment of hypertension.

Les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives sont associées à un déséquilibre entre les cellules immunitaires pro et anti-inflammatoires, en faveur d'une plus grande production de cytokines pro-inflammatoires. Plus spécifiquement, l’interleukine (IL)-17A semble jouer un rôle essentiel dans le développement et la progression de ces pathologies, notamment par des niveaux plus élevés d’IL-17A circulants. Toutefois, les mécanismes précis de son action demeurent en grande partie méconnus. De plus, l’influence du sexe et du statut hormonal sur l'action de l'IL-17A dans ces pathologies demeurent un domaine peu exploré. Cette lacune soulève plusieurs questions quant à la manière dont l'IL-17A influence le développement et la progression de ces maladies, et ce, peu importe le sexe. Les vaisseaux sanguins servent d’interface entre le système immunitaire périphérique et le cerveau et un débit sanguin cérébral optimal est indispensable au maintien de l’homéostasie cérébrale. Un des principaux mécanismes de régulation du débit sanguin cérébral est le couplage neurovasculaire, qui relie l’augmentation du débit sanguin à l’activité neuronale. De ce fait, l’objectif principal de cette thèse consiste à approfondir nos connaissances concernant l’impact de l’IL-17A sur l’altération du couplage neurovasculaire causée par un modèle d’hypertension artérielle induite par l’angiotensine (Ang) II. Nous avons ensuite évalué l’impact de l’IL-17A sur le couplage neurovasculaire en tenant compte de l’influence du sexe et du statut hormonal. Nous avons aussi cherché à approfondir nos connaissances sur les mécanismes qui sous-tendent l’action de l’IL-17A sur la fonction cérébrovasculaire. Nos travaux mettent en évidence le rôle essentiel de l'IL-17A en tant que médiateur de l’altération du couplage neurovasculaire par l’Ang II chez les souris mâles. L’action de l’IL-17A passe par la production d’anions superoxydes issus de la NADPH oxydase de type 2. De façon intéressante, les souris femelles, contrairement aux mâles, semblent bénéficier d’une protection contre l’altération du couplage neurovasculaire et de l’augmentation de la production d’anions superoxydes induites par l’IL-17A. Cette protection découle des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes de l’estradiol et de son interaction avec les récepteurs à l’œstrogènes ERβ et GPER. Les résultats démontrés dans cette thèse ont permis d’élargir notre compréhension de la relation entre les cytokines inflammatoires, la circulation cérébrale, et l'influence du sexe et du statut hormonal, ouvrant ainsi la porte à un domaine de recherche jusqu’à maintenant peu exploré. / Cardiovascular and neurodegenerative diseases are linked to an imbalance between pro- and anti-inflammatory immune cells in favor of a greater production of pro-inflammatory cytokines. Specifically, interleukin (IL)-17A appears to play a crucial role in the development and progression of these conditions, characterized by elevated circulating levels of IL-17A. However, the precise mechanisms underlying its action remain largely unknown. Furthermore, the influence of sex and hormonal status on the function of IL-17A in these diseases has yet to be investigated. This raises several questions concerning the impact of IL-17A in the development and progression of these diseases in both sexes. Blood vessels serve as the interface between the peripheral immune system and the brain, and optimal cerebral blood flow is essential for maintaining cerebral homeostasis. One of the main mechanisms of cerebral blood flow regulation is neurovascular coupling, which links blood flow to neuronal activity. Thus, the primary objective of this thesis is to deepen our understanding of the impact of IL-17A on neurovascular coupling impairment induced by angiotensin (Ang) II in the context of arterial hypertension while taking into consideration sex and hormonal status. Lastly, we gained a more comprehensive understanding of the mechanisms underlying IL-17A's actions on the cerebrovascular function. Our discoveries highlight the crucial role of IL-17A as a mediator in Ang II-induced neurovascular coupling impairment in male mice. The action of IL-17A involves the production of superoxide anions derived from type 2 NADPH oxidase. Interestingly, female mice, unlike males, appear to be protected from the IL-17A-induced neurovascular coupling impairment and increased superoxide anions production. This protection stems from the anti-inflammatory and antioxidant properties of estradiol acting via the estrogen receptors ERβ and GPER. In conclusion, the discoveries presented in this thesis broadened our comprehension of the relationship between inflammatory cytokines, cerebral circulation, and the influence of sex and hormonal status, thus paving the way for previously underexplored field of research.

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Contexte : Le diabète de type 1 et de type 2 apporte un fardeau considérable sur la santé et la qualité de vie de l’enfant, étant associé à des complications microvasculaires et cardiovasculaires et à une mortalité précoce à l’âge adulte. Il est essentiel de prévenir le diabète et les complications associées chez les enfants à risque. Néanmoins, on détient encore peu de connaissances sur comment le diabète de type 2 se développe ainsi que sur la présence de maladie cardiovasculaire chez les jeunes avec diabète de type 1. De plus, en comprenant mieux le rôle des habitudes de vie, comme l’activité physique et les comportements sédentaires sur le développement du diabète de type 2 et de la maladie cardiovasculaire dans le diabète de type 1, nous pourrons identifier des nouvelles stratégies préventives chez les enfants à risque. Objectifs : 1) Investiguer l’histoire naturelle du diabète de type 2 de l’enfance jusqu’à la fin de l’adolescence et identifier les déterminants sociodémographiques, biologiques et reliés aux habitudes de vie durant l’enfance qui sont associés au développement du diabète de type 2. 2) Estimer l’effet de l’activité physique et les comportements sédentaires sur la sensibilité à l’insuline, la sécrétion d’insuline et la glycémie de l’enfance à la fin de l’adolescence. 3) Comparer des marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce en rapport à la structure et fonction vasculaire et du myocarde entre des adolescents avec diabète de type 1 et des adolescents sans diabète. 4) Évaluer l’association entre l’activité physique, les comportements sédentaires et les marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce chez les adolescents avec diabète de type 1 et les adolescents sans diabète. Méthodes : Les données des visites aux âges de 8-10, 10-12 et 15-17 ans de 630 enfants québécois avec histoire parentale d’obésité de la cohorte QUALITY ont été utilisées pour répondre aux 2 premiers objectifs. À chaque cycle d’évaluation, les enfants faisaient un test d’hyperglycémie orale provoquée avec prélèvements à 0, 30, 60, 90 et 120 minutes, à partir duquel les niveaux de glucose et d’insuline ont été mesurés. Les données transversales de l’étude CARDEA incluant 100 adolescents avec diabète de type 1 et 97 adolescents sans diabète âgés entre 14 et 18 ans ont été utilisées pour répondre aux objectifs 3 et 4. La rigidité artérielle a été mesurée avec le test de la vitesse d’onde de pouls et la fonction endothéliale par le test de dilatation médié par le flux sanguin de l’artère brachiale. La structure et fonction du myocarde était évaluée par imagerie par résonance magnétique. Dans les études QUALITY et CARDEA, l’activité physique et le temps sédentaire ont été mesuré avec le port d’accéléromètre pendant sept jours. Aussi dans les deux études, la diète était mesurée par rappels alimentaires de 24 heures, le temps d’écran et les facteurs sociodémographiques par questionnaire et le pourcentage de masse adipeuse par dual energy x-ray absorptiometry. Pour l’objectif 1, nous avons utilisé des modèles généralisés additifs à effets mixtes pour modéliser les variations de sensibilité et sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence et une analyse par moyennage de modèle pour identifier les déterminants à l’enfance. Des modèles structuraux marginaux longitudinaux ont été utilisés pour répondre à l’objectif 2. Pour les objectifs 3 et 4, nous avons estimé des modèles de régression linéaire multivariable et les analyses pour l’objectif 4 ont été stratifiées selon le statut de diabète. Résultats : Nous avons observé que 21% des enfants avec histoire parentale d’obésité développent une dysglycémie (basé sur les critères de prédiabète ou diabète de type 2 pour la glycémie) persistante durant l’enfance et l’adolescence. De plus, la glycémie à jeun et 2-h étaient les deux seuls déterminants à l’enfance associés au risque de dysglycémie à l’adolescence. Néanmoins, nous avons observé qu’un niveau d’activité physique plus élevé, moins de temps sédentaire total et moins de temps d’écran améliorait la sensibilité à l’insuline et diminuait les besoins en sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence. De plus, nous avons constaté que les adolescents avec diabète de type 1 avaient une moins bonne fonction endothéliale et une masse du ventricule gauche plus petite que les adolescents sans diabète. Enfin, l’activité physique est associée positivement à la masse du ventricule gauche chez les adolescents sans diabète. Le temps sédentaire est associé à une moins bonne fonction endothéliale, ainsi qu’à une masse du ventricule gauche et une épaisseur du mur du ventricule gauche plus petites chez les jeunes sans diabète seulement. Conclusion : Plusieurs enfants avec histoire parentale d’obésité développent un prédiabète. L’activité physique et les comportements sédentaires durant l’enfance et l’adolescence constituent des cibles pertinentes pour la prévention du diabète de type 2 chez le jeune via leur action sur la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Une dysfonction endothéliale et des différences dans la structure du myocarde sont perceptibles dès l’adolescence chez les jeunes avec diabète de type 1. Davantage d’activité physique et moins de comportements sédentaires pourraient ralentir l’apparition des premiers signes de maladie cardiovasculaire à l’adolescence, mais leur contribution reste à être confirmée. / Background: Type 1 and type 2 diabetes represent a considerable burden on children's health and quality of life, being associated with microvascular and cardiovascular complications and early mortality in adulthood. Focusing on the prevention of diabetes and associated complications in children at risk is essential. Nevertheless, little is known about how type 2 diabetes develops in children and on the presence of early cardiovascular disease in youth with type 1 diabetes. Furthermore, by better understanding the role of lifestyle factors, such as physical activity and sedentary behaviors, on the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease in type 1 diabetes, we will be able to identify new preventive strategies in children at risk. Objectives: 1) Investigate the natural history of type 2 diabetes from childhood to late adolescence and identify the sociodemographic, biological and lifestyle determinants in childhood associated with the development of type 2 diabetes. 2) Estimate the effect of physical activity and sedentary behaviors on insulin sensitivity, insulin secretion, and blood glucose levels from childhood to late adolescence. 3) Compare markers of early cardiovascular disease pertaining to vascular and myocardial structure and function between adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. 4) Examine the association between physical activity, sedentary behaviors and markers of early cardiovascular disease in adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. Methods: To address the first 2 objectives, data from ages 8-10, 10-12, and 15-17 years follow-up visits from the QUALITY cohort of 630 Quebec children with a parental history of obesity were used. At each research visit, children underwent an oral glucose tolerance test with samples taken at 0, 30, 60, 90 and 120 minutes, from which glucose and insulin levels were measured. For objectives 3 and 4, data stem from the cross-sectional CARDEA study of 100 adolescents with type 1 diabetes and 97 adolescents without diabetes aged 14 to 18 years. Arterial stiffness was measured with the pulse wave velocity test and endothelial function by the brachial artery flow-mediated dilatation test. Myocardial structure was assessed by cardiac magnetic resonance imaging. In both QUALITY and CARDEA studies, physical activity and sedentary time were measured with accelerometry over 7 days. Also in both studies, diet was measured by 24-hour dietary recalls, screen time and sociodemographic factors by questionnaire, and by dual energy x-ray absorptiometry. For Objective 1, we used additive generalized mixed models to study variations in insulin sensitivity and insulin secretion from childhood to late adolescence, and model averaging analysis to identify determinants in childhood. Longitudinal marginal structural models were used to address objective 2. For objectives 3 and 4, we estimated multivariable linear regression models, stratified by diabetes status for objective 4. Results: We found that among children with a parental history of obesity, 21% developed persistent dysglycemia (based on glycemia cut-points for prediabetes or type 2 diabetes) during childhood and adolescence, and that fasting and 2-h glycemia were the only two childhood determinants associated with risk of dysglycemia in adolescence. Nevertheless, we observed that higher levels of physical activity, less sedentary time (accelerometer-measured), and less screen time improved insulin sensitivity and decreased insulin secretion requirements during childhood and adolescence. In addition, we found that adolescents with type 1 diabetes had worse endothelial function and smaller left ventricular mass than adolescents without diabetes. Finally, physical activity was positively associated with left ventricular mass in adolescents without diabetes. Sedentary time was associated with poorer endothelial function and smaller left ventricular mass and left ventricular wall thickness in youth without diabetes only. Conclusions: Many children with a parental history of obesity develop prediabetes. Physical activity and sedentary behaviors during childhood and adolescence are relevant targets for the prevention of type 2 diabetes in youth through their action on insulin sensitivity and secretion. Endothelial dysfunction and differences in myocardial structure are noticeable as early as adolescence in young people with type 1 diabetes. More physical activity and less sedentary behavior could slow the onset of cardiovascular disease in adolescence, but their contribution remains to be confirmed.