En la actualidad, se hace más frecuente la aparición de enfermedades que años atrás no eran comunes o que se presentaban en personas de avanzada edad, lo grabe de este hecho radica en que año tras año se diagnostican en personas de temprana edad. Una de estas enfermedades es la hipertensión arterial, enfermedad relacionada con el aumento desmesurado de la fuerza ejercida por el corazón para transportar la sangre a todos los órganos del cuerpo humano. Padecer esta enfermedad a temprana edad es considerado peligroso debido a qué se pueden encubar enfermedades crónicas como el cáncer y la diabetes. Por otra parte, el Estado invierte cantidades exorbitantes de dinero para poder tratar esta enfermedad, lo cual, en el caso de prevenirse, se podrían destinar estas sumas de dinero a otros proyectos de igual importancia para la sociedad peruana. El presente proyecto tiene como objetivo brindar un apoyo a la sociedad en la concientización y autocontrol de la presión arterial a través de una solución tecnológica que permita realizar un análisis de factores de riesgo de variables relacionadas a enfermedades cardiovasculares, para poder estimar y poder brindar un diagnóstico presuntivo que permita que las personas puedan conocer si están propensos a ser hipertensos y tengan una alternativa de cambios de hábitos conductuales para poder reducir esa probabilidad. Este documento contiene información relativa a los factores que influyen en la adquisición de la hipertensión arterial, así como la información referente a los procedimientos médicos para el despistaje en primera instancia de hipertensión arterial y el uso emergente de tecnologías wearables para la toma de datos fisiológicos de un usuario. / In this paper, we propose a Technological Solution integrated to a wearable device that allows measuring some physiological variables such as body mass index (BMI), steps taken, burned calories, blood pressure and others risk factors associated with the Framingham´s score. The objective of this article is to identify the evolutionary pattern of the Framingham´s score each day in order to determine a presumptive diagnosis of high blood pressure. This propose is due to rising rate of people diagnosed as hypertensive in Perú that affects 13% of the population every year and it´s the beginning of chronic diseases such as Cancer or Diabetes. This Technological Solution is composed of 4 phases: 1. The user´s data collection from the wearable device; 2. The data reception to the mobile application through Bluetooth communication protocol; 3. The sending data from the mobile application to the SQL Azure database engine hosted in the cloud platform; 4. The process of generating educational health reports based in Framingham´s score. The Technological Solution was validated in a social insurance of a public hospital in Lima, Perú. The preliminary results obtained in a diagnostic test shows a sensitivity level of 83.33% in the proposed Technological Solution, a level of precision better than a traditional Framingham´s score for presumptive diagnosis of high blood pressure. This proposed contributes to the patient´s awareness about the bad routine habits related to lifestyle and promotes the empowerment of data in order to make some changes that influence on the reduction of cardiovascular disease risk. / Tesis

Les protéines kinases sont importantes dans de nombreux processus biologiques comme la prolifération, la différenciation, la migration, l’apoptose cellulaire et dans le maintien de l’intégrité de l’ADN. Dans de nombreuses pathologies comme le cancer, ces kinases sont anormalement suractivées. Pour ces raisons, plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont été développés comme le dasatinib (Sprycel®), un ITK ciblant principalement le BCR-Abl et la famille SRC, qui montre une grande efficacité contre la leucémie myéloïde chronique. Cependant, le dasatinib présente aussi d’importants effets indésirables qui se manifestent au niveau pulmonaire, comme le développement d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et l’apparition d’épanchements pleuraux dont l’incidence est respectivement de 0,45% et de 15-35%. Ces effets secondaires représentent donc un problème majeur de santé publique. Les mécanismes impliqués dans ces effets indésirables ne sont pas connus.Mon projet de thèse entre donc dans l’étude des mécanismes par lesquels le dasatinib peut induire ces effets indésirables. Dans ce contexte, nous avons testé l’hypothèse que l’utilisation du dasatinib est associée à l’inhibition inappropriée d’une ou de plusieurs kinases qui jouent un rôle central dans l’intégrité de l’endothélium pulmonaire.Mon travail s’est articulé autour de trois grands axes : (1) Le premier axe a visé à déterminer le rôle des atteintes de la perméabilité endothéliale par le dasatinib dans l’apparition d’épanchement pleural ; (2) Le deuxième axe a consisté à étudier les mécanismes impliqués dans l’HTAP induite par le dasatinib ; (3) Le troisième axe a permis d’identifier le rôle de l’inhibition de la protéine kinase c-Abl dans l’intégrité de la cellule endothéliale pulmonaire.L’ensemble de nos données montre que le dasatinib altère, à forte dose, les fonctions des cellules endothéliales pulmonaires et ainsi fragilise l’intégrité vasculaire. Tout d’abord, nous avons en effet pu mettre en évidence qu’un traitement quotidien à fortes doses de dasatinib chez le rat augmente la perméabilité endothéliale et conduit à l’apparition d’épanchements pleuraux. De manière intéressante, nous avons pu démontrer que cette augmentation de perméabilité endothéliale est liée à une génération de dérivés oxygénés capable de redistribuer les protéines de jonctions intercellulaires. Deuxièmement, nous avons pu mettre en évidence que le dasatinib, à forte dose, induit une apoptose des cellules endothéliales (CE) pulmonaires, un phénomène lié en partie à la génération d’un stress oxydant d’origine mitochondriale. De plus, nous avons noté que des prétraitements de rats avec du dasatinib conféraient une prédisposition à l’hypertension pulmonaire expérimentale par la mise en place d’une dysfonction endothéliale. Ces dernières observations n’ont pas été retrouvées avec d’autres ITK proches du dasatinib comme l’imatinib. Enfin, nous avons pu identifier que c-Abl est une protéine kinase clef de l’intégrité de la cellule endothéliale pulmonaire. En effet, son inhibition par certain ITK conduit à un défaut de réparation des cassures ADN et ainsi à une altération de certaines fonctions des cellules endothéliales.En conclusion, les effets indésirables pulmonaires associés au dasatinib semblent directement liés à une perte de l’homéostasie de l’endothélium pulmonaire par des mécanismes faisant appel à la génération de stress oxydatif mitochondrial, à l’induction d’apoptose et à la perte de perméabilité vasculaire. / By catalysing reversible phosphorylation of their substrates, protein kinases play central role in regulating a multitude of cellular processes, including division, proliferation, apoptosis, and differentiation as well as in the maintenance of DNA integrity. Since deregulation of different protein kinases contribute to several human disorders, a multitude of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) inhibiting various kinases have been developed and some of them are currently approved for different indications, and many more are under development. Dasatinib (Sprycel®), an orally available short-acting dual ABL/SRC tyrosine kinase inhibitor (TKI), is an effective treatment for Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia (CML) and for all phases of Philadelphia-positive CML with resistance or intolerance to prior therapy, including imatinib. However, dasatinib treatment is associated with the development of pulmonary arterial hypertension (PAH; 0.45%) and pleural effusion (15-35%). These serious pulmonary adverse events represent a serious public health problem.Therefore, my PhD project is seeking to identify the underlying molecular mechanisms responsible for these pulmonary adverse events induced by dasatinib. My work has followed three different strategic axes seeking to: 1) Determine whether dasatinib alters endothelial integrity, resulting in increased pulmonary vascular endothelial permeability and pleural effusion; 2) Study the mechanisms involved in the long-term development of dasatinib-induced PAH; 3) Precise the role of c-Abl protein kinase inhibition in pulmonary endothelial cell DNA integrity.First, our data indicate that dasatinib can lead to pulmonary endothelial dysfunction and thus affect vascular integrity. Interestingly, we demonstrated that this increased endothelial permeability is a reactive oxygen species (ROS)-dependent mechanism in vitro and in vivo. Second, we also found that high doses of dasatinib induce pulmonary endothelial cell apoptosis by increasing mitochondrial oxidative stress and cause endothelial cell apoptosis. Consistent with these observations, we found that pretreatment of rats with dasatinib leads pulmonary endothelial dysfunction and confers increased susceptibility to experimental pulmonary hypertension (PH) in contrast to rats pretreated with imatinib or vehicle. Finally, we identified c-Abl as a key protein kinase in pulmonary endothelial cells, since its inhibition by dasatinib and ponatinib leads to impaired DNA repair in human pulmonary endothelial cells.Taken together, my PhD results demonstrate the importance played by damage to the pulmonary endothelium in the onset of dasatinib-induced PAH and pleural effusion.

Arterial stiffness represented by carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) is considered to be an independent cardiovascular risk factor. This study was focused on large artery properties investigation in specific forms of hypertension using applanation tonometer Sphygmocor (Atcor Medical). PWV was significantly higher in resistant hypertension patients when compared to moderate essential hypertension (EH) patients. This difference appears to be independent of clinical blood pressure (BP). Night-time BP appears to be a more accurate predictor of PWV in EH. In another study we demonstrated that primary hyperparathyroidism (PH) (both hypertensive or non-hypertensive forms) might be associated with higher PWV when compared to EH patients or to normotensive controls and that this difference is independent of age and clinical BP. Neither calcium serum level, nor parathyroid hormone has been associated with PWV. Specific treatment by parathyroidectomy (PTX) seems to be beneficial for PWV decrease, which might be mainly determined by improved BP control after surgery. Since PTX indications for asymptomatic forms of PH have been discussed, our data suggest the potential benefit to the extent of subclinical organ damage after surgical treatment in these patients. Similarly, we prooved higher PWV in...

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Les défis démographiques actuels impliquant le vieillissement de la population en raison de l'allongement de l'espérance de vie posent le besoin d'explorer plus tôt dans la vie les maladies qui entraînent un handicap, une fonctionnalité et une perte d'autonomie chez les personnes âgées. Les événements cardiovasculaires continuent d'être la principale cause de décès dans le monde et l'hypertension artérielle est le plus grand facteur de risque modifiable pour leur développement. De plus, d'un point de vue vasculaire, la rigidité artérielle est un élément clé pour catalyser les effets de l'hypertension artérielle en dommages aux organes cibles. Bien qu'il existe une littérature considérable suggérant que l'hypertension et la rigidité artérielle sont associées au développement du déclin cognitif plus tard dans la vie, il y a encore des vides sur la façon dont ces processus s'interconnectent. De plus, des interventions non pharmacologiques comme celles ciblant l'activité physique pourraient aider à atténuer ou à réduire les effets néfastes de l'hypertension artérielle et de la rigidité artérielle sur les organs cibles. Néanmoins, pour que les interventions d'activité physique soient efficaces, nous devons encore comprendre quelles sont les bonnes quantités et l'intensité d’activité physique pour obtenir des bénéfices cognitifs dans certains groupes comme les personnes âgées. Cette thèse explore ces lacunes dans la littérature et propose une feuille de route sur les prochaines étapes pour élargir notre compréhension des interactions entre les maladies cardiovasculaires, la cognition et l'activité physique. Dans une première étude, des charges de pression artérielle diurnes plus élevées étaient associées à de moins bonnes performances cognitives chez les patients hypertendus prenant un traitement antihypertenseur et avec une pression artérielle contrôlée. Cette découverte suggère que les personnes âgées hypertendues, même lorsqu'elles parviennent à un contrôle global de la pression artérielle sous traitement pharmacologique, pourraient toujours avoir des performances inférieures à celles de leurs homologues normotendus à des niveaux plus élevés de pression artérielle diurne. En examinant plus attentivement les variations circadiennes des personnes âgées, une deuxième étude a révélé qu'une différence élevée entre la pression artérielle du matin et celle du soir hypertendues traitées et avec une pression artérielle contôllée était associée à une diminution du débit sanguin cérébral dans la matière grise. De plus, des niveaux de débit sanguin cérébral plus faibles dans la matière grise étaient associés à de meilleures performances de mémoire de travail et épisodique chez les personnes âgées hypertendues contrôlées. Ces résultats suggèrent que chez les hypertendus traités, un niveau plus élevé de pression artérielle le matin par rapport aux heures du soir pourrait être associé à des niveaux plus faibles de débit sanguin cérébral. Une troisième étude, grâce à un suivi longitudinal de 4 ans, a révélé que les femmes et les hommes prenant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II en monothérapie ou en thérapie combinée obtenaient des scores cognitifs globaux plus élevés que leurs homologues du même âge prenant d'autres types d'antihypertenseurs. De plus, les femmes prenant 2 ou 3 antihypertenseurs avaient les scores cognitifs globaux les plus élevés tandis que les hommes prenant plus de 2 antihypertenseurs avaient les plus bas. Cela a démontré que différentes approches interventionnelles sont nécessaires lorsque l'on considère l'interaction entre les médicaments antihypertenseurs et la cognition chez les hommes et les femmes. Enfin, une quatrième étude a révélé que l'âge et la rigidité artérielle modèrent l'interaction entre l'activité physique et la cognition globale dans un groupe de personnes âgées en bonne santé. Un temps plus élevé consacré à l'activité physique a eu un impact positif sur la cognition globale chez les personnes âgées plus jeunes (< 68,5 ans) avec une rigidité artérielle élevée (vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale > 8,5 m/s) ou chez les personnes âgées (> 68,5 ans) avec une faible rigidité artérielle (vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale < 8,5 m/s), mais pas chez les personnes âgées présentant une rigidité artérielle élevée. Cela suggère que le bénéfice cognitif des interventions d'activité physique pourrait avoir un plafond englobé par des comorbidités additives où d'autres interventions comme pharmacologiques sont nécessaires. / Current demographic challenges involving population aging due to longer life expectancy pose the need to further explore diseases that lead to older life disability, functionality, and loss of autonomy. Cardiovascular events continue to be the leading cause of death worldwide, and arterial hypertension is the largest modifiable risk factor for their development. Furthermore, from a vascular perspective, arterial stiffness is a key element in catalyzing the effects of arterial hypertension into end-organ damage. While there is considerable literature suggesting that arterial hypertension and arterial stiffness are key links in the development of cognitive decline in later life, there are still voids on how these processes interconnect. Moreover, non-pharmacological interventions like those targeting physical activity could help attenuate or reduce the harmful effects of arterial hypertension and arterial stiffness. Nevertheless, for physical activity interventions to be effective we still need to understand what is the right amount and intensity in specific groups like older adults. This thesis explores these gaps in the literature and proposes a roadmap on what are the next steps to expand our comprehension of the interactions between cardiovascular diseases, cognition, and physical activity. In a first study, higher daytime blood pressure loads were associated with poorer cognitive performances in hypertensive patients taking antihypertensive treatment and with controlled blood pressure. This finding suggests that hypertensive older adults even when achieving overall blood pressure control under pharmacological treatment, could still have lower performances than their normotensive counterparts at higher levels of daytime blood pressure. Further examining treated hypertensives, a second study, found that a higher morning-evening difference in blood pressure was associated with lower cerebral blood flow in gray matter. Moreover, lower cerebral blood flow levels in gray matter were associated with better performances in working and episodic memory in controlled hypertensive older adults. These findings suggest that in treated hypertensives, a higher level of blood pressure in the morning as compared to evening hours is associated with lower levels of cerebral blood flow. A third study, through a 4-year longitudinal follow-up, found that women and men taking angiotensin II receptor blockers in monotherapy or combination therapy achieved higher global cognition scores than their age-matched counterparts taking other types of antihypertensives. Moreover, women taking 2 or 3 antihypertensives had the highest global cognition scores while men taking more than 2 antihypertensives had the lowest. This demonstrated that different interventional approaches are necessary when considering the interaction between antihypertensive medications and cognition in men and women. Finally, a fourth study, found that age and arterial stiffness moderate the interaction between physical activity and global cognition in a group of healthy older adults. Higher time devoted to physical activity had a positive impact on global cognition in younger elderly adults (< 68.5 years) with high arterial stiffness (carotid-femoral Pulse Wave Velocity >8.5 m/s) or in elderly adults (>68.5 years) with low arterial stiffness (carotid-femoral Pulse Wave Velocity <8.5 m/s), but not in elderly adults with high arterial stiffness. This suggests that the cognitive benefit from physical activity interventions might have a ceiling encompassed by additive comorbidities where other interventions like pharmacological are necessary.

Vascular remodelling due to excessive proliferation and apoptosis resistance of pulmonary arterial smooth muscle (PASMCs) and endothelial cells (ECs) has been attributed to the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (PAH). It is an incurable cardiovascular disorder, which leads to right heart failure and death, if left untreated. Heterozygous germline mutations in the bone morphogenetic protein receptor type II (BMPR2) have been linked with the majority (~75%) of the familial form of the disease (HPAH). Mutations in the BMPR2 gene impinge upon the BMP signalling which perturbs the balance between BMP and TGF-β pathways leading to the clinical course of the disease. Current therapies were discovered prior to the knowledge that PAH has substantial genetic components. Hence, this study aims to identify novel therapeutic intervention and provide novel insights into how the dysfunctional BMPRII signalling contributes to the pathogenesis of PAH. This work demonstrates that cryptolepines and FDA approved drugs (doxorubicin, taxol, digitoxin and podophyllotoxin) inhibit the excessive proliferation and induce apoptosis in BMPR2 mutant PASMCs by modulating the BMP and TGF-β pathways. Moreover, established drug PTC124 has also been tested but has failed to promote translational readthrough. I have also shown that dysregulated apoptosis of PASMCs and HPAECs is mediated through the BMPRII-ALK1-BclxL axis. Finally, the siRNA screen targeting approximately 1000 genes has identified novel proteins including PPP1CA, IGF-1R, MPP1, MCM5 and SRC each capable of modulating the BMPRII signalling. Taken together, this study for the very first time has identified novel compounds with pro-BMP and anti-TGFβ activities which may provide therapeutic intervention prior to or after the onset of PAH. / Commonwealth Scholarship Commission in the UK / The full text will be available at the end of the embargo period, 31st July 2024.

L’insuffisance cardiaque (IC) reste la cause majeure de morbimortalité dans les pays industrialisés justifiant ainsi la recherche de traitements plus ciblés. Caractérisée par des désordres métaboliques importants qui impliquent notamment une dysfonction mitochondriale, le métabolisme énergétique apparait comme une composante majeure du développement de l’IC. Ces dernières années, le co-activateur transcriptionnel PGC-1α a été proposé comme un acteur central du contrôle de la fonction mitochondriale et constitue ainsi une cible thérapeutique d’intérêt. Ainsi, l’objectif principal de ce travail est de développer un test cellulaire robotisé permettant la recherche d’activateurs de PGC-1α dans un contexte cardiaque.La mise en place de ce test cellulaire de criblage dans des cellules H9c2 différenciées en cellules pseudo-cardiaques a permis l’identification de trois familles majeures : les hormones stéroïdiennes, les vitamines B et les acides gras, capables d’activer l’expression de PGC-1α et par ce biais d’induire une biogenèse mitochondriale ainsi qu’une augmentation de la respiration mitochondriale. La validation de ces effets dans des cardiomyocytes de rat adulte a permis d’une part de valider la pertinence du test et du choix du modèle cellulaire et d’autre part de vérifier qu’une induction de l’expression de PGC-1α se répercute bien sur la cascade transcriptionnelle de la biogenèse mitochondriale. Ce test constitue donc un atout majeur dans le recherche de nouveaux activateurs de PGC-1α pour mieux comprendre ses mécanismes de régulation dans le cœur, mais offre aussi des perspectives intéressantes pour la recherche de composés pharmacologiques à visée thérapeutique.Par ailleurs, peu de connaissances sont disponibles dans la littérature concernant le contrôle de la biogenèse mitochondriale dans le muscle lisse vasculaire et plus particulièrement dans l’hypertension artérielle. Ainsi, la deuxième partie de ce travail a été de caractériser la biogenèse mitochondriale dans un contexte d’hypertension. A travers l’utilisation d’un modèle expérimental d’hypertension et après confirmation dans des cellules musculaires lisses en culture, nous avons montré une induction importante de la biogenèse mitochondriale dans l’hypertension par un mécanisme stress oxydant-dépendant. De plus, cette induction est corrélée à une forte activation de la CaMKII, totalement bloquée par la présence d’un anti-oxydant : le resvératrol. Ces résultats suggèrent donc un contrôle de la biogenèse mitochondriale dépendante de la balance pro/anti-oxydante via l’activation de la CaMKII dans le muscle lisse vasculaire. / Heart failure (HF) is still the major cause of morbimortality in industrialized countries that justify the research of new treatments. Characterized in part by metabolic disorders including mitochondrial dysfunction, energetic metabolism appears as an essential component in HF development. These last years, PGC-1α has been proposed as a central actor of mitochondrial function control and thus as a therapeutic target of interest.The development of a cellular robotized assay in cardiac-like differentiated H9c2 cells allowed identification of three families: steroid hormones, B vitamins and fatty acids, able to induce the expression of PGC-1α and thus up-regulate mitochondrial biogenesis and mitochondrial respiration. The validation of these effects in adult rat cardiomyocytes lets in the one hand to validate the suitability of the assay and in the other hand to confirm that PGC-1α induction leads to mitochondrial biogenesis activation. Consequently, this assay constitutes a major asset to find new activators of PGC-1α to better understand its regulation in heart and provides interesting perspectives for the research of therapeutic pharmacologic compounds.Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis in response to hypertension in vascular smooth muscle remain unclear. In this context, the second part of this work was to identify how mitochondrial biogenesis is modulated in arterial hypertension. Using an experimental model of hypertension and after validation in cultivated smooth muscle cells, we show a mitochondrial biogenesis induction in response to hypertension in relation with an increase in oxidative stress. Moreover, this induction is associated with a significant increase in CaMKII activity which was totally blocked by an antioxidant: resveratrol. These results suggest a regulation of mitochondrial biogenesis by oxidative stress via a CaMKII mechanism in vascular smooth muscle.

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Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:29Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009 / Os Sistemas de Informação em Saúde são importantes para o conhecimento do perfil epidemiológico da população, subsidiando os tomadores de decisão na elaboração de programas de prevenção de doenças e promoção da saúde. Além disso, favorecem o monitoramento e a avaliação das intervenções realizadas. Para analisar a efetiva utilização desses sistemas no controle da hipertensão arterial e do diabetes mellitus, que são os principais fatores de risco para as doenças cardiovasculares, foi desenvolvido um estudo de caso, de caráter descritivo exploratório, do Sistema Remédio em Casa utilizado no município do Rio de Janeiro. A investigação consistiu em uma pesquisa qualitativa, baseada em análise documental, observação e entrevistas semiestruturadas. Foram entrevistados cinco profissionais ocupantes de cargo de gerência e coordenação, nos três níveis de gestão municipal. Os resultados do estudo indicam que o município não utiliza seu sistema de informação, destinado ao acompanhamento dos pacientes hipertensos e diabéticos, de maneira satisfatória, não permitindo o gerenciamento e a avaliação dos Programas de Hipertensão Arterial e Diabetes de forma efetiva. Além disso, não envia seus dados ao Cadastro Nacional de Portadores de Hipertensão e Diabetes Mellitus, definido pelo Ministério da Saúde. Conclui-se, portanto, que algumas mudanças devem ser realizadas no Sistema de Informação do Rio de Janeiro, de forma que sejam atendidas as demandas específicas do município e, também, aquelas solicitadas pelo nível federal, necessitando de uma maior articulação entre as duas esferas de governo. / Health Information Systems are essential to provide adequate knowledge of the population’s epidemiological profile, besides supporting decision-makers in planning disease prevention and health promotion programs. They also facilitate monitoring and evaluation of interventions. To analyze the actual utilization of such systems in the control of arterial hypertension and diabetes mellitus (the principal risk factors for cardiovascular diseases), a descriptive, exploratory case study was performed in the Home Delivery Medication System used in the city of Rio de Janeiro. The research consisted of a qualitative study based on document analysis, observation, and semistructured interviews. Five professionals were interviewed, occupying management and coordination positions at the three levels of municipal administration. The study’s findings indicate that the city fails to satisfactorily use its information system for monitoring hypertensive and diabetic patients, thus not allowing the effective management and evaluation of the Programs on Arterial Hypertension and Diabetes. The city also fails to send its data to the National Registry of Patients with Arterial Hypertension and Diabetes Mellitus, as established by the Ministry of Health. In conclusion, several changes are needed in the Health Information System in Rio de Janeiro in order to meet the city’s specific demands as well as those from the Federal level, a process that requires greater linkage between the two spheres of government.