Bei Kindern mit Juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) sind Impfungen auf Grund der immunsuppressiven Umstände durch die Erkrankung und der entsprechenden Therapie dringend empfohlen. Daher sollten JIA-Patienten, die sich längere Zeit in einem Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-Risikogebiet aufhalten oder leben, dringend eine aktive Immunisierung gegen den FSME-Virus durchführen. In der vorliegenden Studie verglichen wir sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort auf die FSME-Impfung bei 99 gegen FSME geimpften JIA-Patienten mit 30 immunologisch gesunden, altersgleichen Kindern (HC). Dazu untersuchten wir die FSME-spezifische IgG Antikörper Konzentration und Avidität, den FSME-Neutralisations-Titer und die FSME-spezifische T-Zell-Antwort mittels IFN-γ Secretion Assay und Ermittlung der IFN-γ Konzentration im Überstand der mit FSME-Antigen stimulierten Zellkulturen. Es zeigten sich ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der IgG-anti-FSME-Konzentration, -Avidität und des FSME-Neutralisations-Titers. Der Erhalt von FSME-Boosterimpfungen hatte einen positiven Effekt auf die FSME-spezifische IgG Antikörper Konzentration bei den JIA-Patienten und die FSME-spezifische IgG Antikörper Avidität sowohl bei den JIA-Patienten als auch bei den HC. JIA-Patienten, die eine Therapie mit Methotrexat (MTX) während der FSME-Impfung erhielten, hatten weniger häufig einen RAI ≥ 60 %. Hinsichtlich der zellulären Immunreaktion zeigten sich ähnliche Ergebnisse zwischen den JIA-Patienten und den HC. Bei der durchflusszytometrischen Bestimmung der T-Zellen beobachteten wir in beiden Gruppen, dass die aktivierten CD4+ T-Helferzellen im Vergleich zu den aktivierten CD8+ zytotoxischen T-Zellen mehr IFN-γ nach der Stimulation mit dem FSME-Antigen produzierten. Die JIA-Patienten wiesen signifikant mehr IFN-γ produzierenden Naive-T-Zellen auf als die HC. Die humorale und zelluläre FSME-Immunreaktion schienen nicht miteinander zu korrelieren. Ungeachtet der Tatsache, an der JIA erkrankt zu sein oder nicht, zeigten die FSME-geimpften Kinder dieser Studie auch einige Jahre nach der letzten FSME-Impfung eine ähnliche humorale und zelluläre Immunogenität gegen das FSME-Virus. Besonders wichtig ist die Gabe von FSME-Boosterimpfungen, um eine erfolgreiche Immunantwort zu erreichen und zu erhalten. Trotz des negativen Effekts der immunsuppressiven Therapie erreichten fast alle JIA-Patienten eine ausreichende humorale und zelluläre Immunogenität. Daher scheint eine erfolgreiche FSME-Immunisierung bei JIA-Patienten mit immunsuppressiver Therapie realisierbar zu sein. / In children with JIA, vaccinations are strongly recommended due to the immunosuppressive conditions caused by the disease and the corresponding therapy. Therefore, JIA patients who are remaining or living in a TBE risk area for a longer period of time are urgently ask to undergo active immunization against the TBE virus. In the study at hand we compared both the humoral and cellular immune response to TBE vaccination in 99 JIA patients vaccinated against TBE with 30 immunologically healthy children (HC) of the same age. We investigated TBE-specific IgG antibody concentration and avidity, TBE neutralizing antibody titers and TBE-specific T-cell response by IFN-γ secretion assay and determination of the IFN-γ concentration in the supernatant of TBE antigen-stimulated cell cultures. Similar results were obtained for TBE-specific IgG antibody concentration and avidity and TBE neutralizing antibody titers. A positive effect was noted on TBE-specific lgG antibody concentration in JIA patients as well as the TBE-specific lgG antibody avidity in both JIA patients and HC when they received a TBE booster vaccination. JIA patients who received therapy with methotrexate (MTX) during TBE vaccination were less likely to have a RAI ≥ 60 %. Regarding the cellular immune response, similar results were found between JIA patients and HC. The flow cytometric determination of T-cells we observed in both groups that activated CD4+ T-helper cells produced more IFN-γ after stimulation with the TBE antigen compared to activated CD8+ cytotoxic T-cells. The JIA patients showed significantly more IFN-γ producing naïve T cells than the HC. The humoral and cellular TBE immune response did not seem to correlate. Regardless of whether or not the children suffered from JIA, the TBE vaccinated children in this study showed similar humoral and cellular immunogenicity against the TBE virus, even several years after the last TBE vaccination. It is thereby particularly important to perform TBE booster to achieve and maintain a successful immune response. Despite the negative effect of immunosuppressive therapy, almost all JIA patients achieved a sufficient humoral and cellular immunogenicity. Therefore, a successful TBE immunization in JIA patients with immunosuppressive therapy seems to be feasible.

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To determine whether the three Siegesbeckia plants can all serve as the origins of HS, we compared their fingerprint chromatograms and inhibitory effects on inflammatory mediators. Chemical analyses showed that the three species have different profiles, although they have common peaks in their fingerprint chromatograms. Hierarchical cluster analysis (HCA) and principal component analysis (PCA) of the common peaks demonstrated that all samples of the three species tend to be species-dependently grouped and separated. Ten components contributing to the species discrimination were identified, of which 8 are long-chain fatty acids/esters, and 2 are darutoside and hythiemoside A. Inhibitory effects of the three species on NO production and IL-6 secretion in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated RAW264.7 macrophages are different, with SG being the most and SP the least potent. These chemical and bioactivity assays support the notion that the three Siegesbeckia species cannot be equally used as the plant origins of HS.;This work provides a chemical and pharmacological basis for determining whether the three Siegesbeckia genus herbs SP, SO and SG can all serve as the origins of HS; and also provides pharmacological justifications for the clinical application of HS in treating inflammatory disorders.

Background: Uptake of screening remains crucial in the prevention of both the incidence of colorectal cancer (CRC) and its mortality. Objectives: To estimate the prevalence of CRC screening and identify chronic conditions that predict CRC screening uptake among US adults using the 2012 National Health Interview Survey (NHIS) data. Materials and Methods: A cross-sectional analysis of the 2012 NHIS data. Chronic conditions examined were hypertension, cancer history, arthritis, ulcer, and high cholesterol level. A total of 21,511 participants were included in the analysis. Weighted univariate and multiple logistic regression analyses in SAS ver. 9.2 were used to estimate the odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals (CIs). Results: The overall prevalence of CRC screening was 19%. The prevalence of CRC screening in adults with cancer history, hypertension, ulcer, high cholesterol, and arthritis was significantly higher than those without the chronic conditions (26% vs.18%, 23% vs.16%, 25% vs.18%, 23% vs. 16%, and 23% vs. 17%, respectively). After adjusting for potential factors, hypertension (OR=1.18, 95%CI=1.08-1.30), ulcer (OR=1.28, 95%CI=1.10-1.48), high cholesterol (OR=1.25, 95%CI=1.14-1.39), and arthritis (OR=1.24, 95%CI=1.12-1.37) were all positively associated with CRC screening (p<0.05). Females were less likely to screen for CRC than to males (OR=0.72; 95% CI=0.65-0.80). Compared to young adults (18-44 years), screening was significantly higher in middle-aged (45-64 years) and elder adults (65+) (OR=2.60, 95%CI=2.11-3.21 and OR=2.67, 95%CI=2.13-3.33, respectively). African Americans were more likely to screen for CRC compared to their white counterparts (OR=1.61, 95% CI=1.44-1.81). Conclusions: We have found significant associations between chronic conditions and CRC screening uptake. We also found higher uptake of CRC screen in African Americans than Whites, in contrast to earlier findings.

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Über rheumatische Erkrankungen im Kindesalter in der Republik Moldova ist bislang nur wenig bekannt. Ziel dieser Arbeit ist die Einführung und erste Auswertung einer Kerndokumentation für rheumakranke Kinder und Jugendliche in der Republik Moldova. In der Auswertung sollen die Häufigkeiten der einzelnen rheumatischen Krankheitsbilder ermittelt und die Versorgungssituation der Patienten dargestellt werden. So soll durch die Kerndokumentation nicht nur mehr über die rheumatischen Erkrankungen gelernt, sondern auch die Qualität der Behandlung überwacht und verbessert werden. Das „Centrul mamei și copilului“ ist das einzige Krankenhaus mit rheumatologischer Abteilung für Kinder in Moldawien. Alle Patienten (Pat.), die sich hier zwischen März 2012 und Juni 2013 vorstellten, wurden mit Arzt- und Patientenfragebögen erfasst. Die Fragebögen orientieren sich an der Kinderkerndokumentation des deutschen Rheumaforschungszentrums, wurden ins Rumänische übersetzt und an die moldawischen Gegebenheiten angepasst. So wurden Daten zu Patienten, Diagnose und Versorgungssituation erhoben. Insgesamt wurden 200 Patienten (51,5%, n=103 weibliche und 48,5%, n=97 männliche) dokumentiert. 44% (n=88) waren 0-12 und 56% (n=112) 13-17 Jahre alt. Das durchschnittliche Alter aller Patienten beträgt 12,3 Jahre. Vom Symptombeginn bis zur Vorstellung bei einem Kinderrheumatologen dauerte es durchschnittlich 0,8 Jahre. Die häufigste rheumatische Erkrankung in der Republik Moldova ist die juvenile idiopathische Arthritis mit 32% (n=64), gefolgt von der reaktiven Arthritis mit 24,5% (n=49) und der eitrigen Arthritis mit 20,5% (n=41). Für die JIA errechnet sich eine Prävalenz von 11,2/100.000 und eine Inzidenz von 2,5/100.000. Der häufigste Subtyp ist die oligoartikuläre JIA (32,8%, n=20), die polyartikuläre JIA (31,3%, n=20) und die systemisch beginnende JIA (18,8%, n=12). Der durchschnittliche cJADAS-10 betrug 13,8, der durchschnittliche CHAQ 0,62. 96,9% (n=62) der JIA Patienten wurden mit NSAR behandelt, 33,3% (n=21) mit Glukokortikoiden und 46% (n=29) mit DMARDs. Methotrexat stellt mit 30,2% (n=19) das meist verschriebene DMARD dar. Das einzige verwendete Biologikum Tocilizumab erhielten 4,8% (n=3) der Patienten. Die reaktive Arthritis hat in der Republik Moldova eine Prävalenz von 8,6/ 100.000 und eine Inzidenz von 3,3/ 100.000. Die Krankheitsaktivität wurde von den Ärzten durchschnittlich 3,7 angegeben, von den Pat bzw. den Eltern 2,9. 89,8% (n=44) der Patienten erhielten NSAR und 50% der Patienten (n=24) Antibiotika. Mit 34,6% aller genannten Antibiotika war Amoxicillin das meist verschriebene Antibiotikum. Für die eitrige Arthritis ergibt sich eine Prävalenz von 7,2/ 100.000 und eine Inzidenz von 3,7/ 100.000. Die Krankheitsaktivität wird mit 3,7 von den Patienten bzw. deren Eltern genauso hoch eingeschätzt, wie von den Ärzten. 95,1% (n=39) der Patienten wurden mit NSAR behandelt. 78,0% (n=33) der Patienten erhielten eine antibiotische Therapie. Das meist verschriebene Antibiotikum war dabei mit 33,3% (n=11) Amoxicillin/ Clavulansäure. Im Vergleich zu Deutschland finden sich in der Republik Moldova signifikante Unterschiede im Patientenkollektiv: Anteilig gibt es in der Republik Moldova mehr Fälle mit reaktiver Arthritis und eitriger Arthritis und weniger mit juveniler idiopathischer Arthritis. Der Einfluss der rheumatischen Erkrankung auf das alltägliche Leben aller betroffenen Patienten wird durch folgende Daten deutlich: 32,5% (n= 65) aller Kinder wurden in den letzten 12 Monaten im Krankenhaus behandelt und blieben dann durchschnittlich 11,2 Tage dort. Und 19% (n=38) der Patienten fehlten aufgrund ihrer rheumatologischen Diagnose in ihrer Schule bzw. ihrem Kindergarten in den letzten vier Wochen vor Dokumentation. Fast die Hälfte aller Patienten (45,6%, n=90) gab an, Sport in der Freizeit zu treiben, etwa ein Viertel der Patienten (25,9% n=51) trieben nie Sport und knapp die Hälfte der Patienten (46,9%, n=92) war dauerhaft vom Schulsport befreit. Auf einer Skala von 1-10 (0= gar nicht, 10= maximal) bewerteten die moldauischen Patienten ihre Einschränkung im täglichen Leben mit durchschnittlich mit 2,5, ihre Schmerzstärke mit 3,8, das Zurechtkommen im Alltag mit 3,1 und ihre Resistenz/ Belastbarkeit (0= sehr resistent, 10= nicht resistent) mit 3,2. Nicht medikamentöse Therapien sind für viele Patienten in der Republik Moldova kaum zugänglich: 49% (n=97) der Patienten machten keine nicht medikamentöse Therapie in den letzten 12 Monaten. 43,4%(n=86) aller Patienten erhielten Physiotherapie, 7,6% (n=15) Ergotherapie, 0,5% (n=1) Wassergymnastik. 2,5% (n=5) aller Patienten nahmen an einer Patientenschulung teil. Vergleicht man die Daten mit anderen Ländern, fällt auf, dass die durchschnittliche Schmerzstärke, der Grad der Einschränkung im täglichen Leben, die Resistenz/Belastbarkeit im Alltag, der cJADAS und die Krankheitsaktivität eher hoch sind. Und die Lebensqualität ist durch seltenere Teilnahme am Schulsport, stärkere Schmerzen sowie Einschränkungen, Belastbarkeit und Zurechtkommen im Alltag eher gering. Besonders ins Auge sticht auch die relativ lange Zeit bis zur Vorstellung bei einem Kinderrheumatologen. Auch eine leitliniengerechte Therapie ist nicht für jeden Patienten verfügbar - besonders wenn eine Eskalation der Therapie notwendig wird, z.B. mittels Breitbandantibiotika oder Biologika, sind die Optionen in der Republik Moldova limitiert. Dabei würde eine frühzeitige Diagnose und eine angemessen aggressive Behandlung die Lebensqualität der Patienten erheblich verbessern.

Rheumatic diseases are common, usually chronic, painful and to some extent invalidating medical conditions. Understanding of the disease pathogenesis is still very fragmentary. Hyperreactivity of the immune system and defect of autotolerance are probably contributed by local factors, which helps to explain, why some joints/muscles are more affected than others. All this results from a complex net of interactions between immune cells, synovial fibroblasts, chondrocytes, osteocytes, myocytes and other cells. In the submitted PhD thesis I have focused on three groups of molecules: regulatory RNAs, S100 proteins and autoantibodies. In the theoretical part, I sum up the current knowledge on their biogenesis, function and the role in rheumatology. In the investigative part, I present six original publications and one review on the role of those molecules in development of rheumatoid arthritis (RA) and idiopathic inflammatory myositis (IIM). One of the main studies was focused on expression of PIWI-interacting RNAs (piRNAs) in RA synovial fibroblasts (SF). piRNAs are small regulatory RNAs which in complex with PIWIL proteins regulate gene expression and silence transpozoms. piRNA expression was considered to be limited to germline and cancer cells. We have found 267 PIWI-interacting RNAs to be expressed...

Peripheral CD4CD8 double positive (DP) T cells have been reported to play a role in several autoimmune diseases, virus infections and cancer. In rheumatoid arthritis (RA), both CD4 and CD8 single positive (SP) T cells are known to be involved in the pathogenesis, but the role of peripheral CD4CD8 DP T cells has not been investigated in detail. Anti cyclic citrullinated antibodies (ACPA) positive and ACPA negative RA patients, patients with systemic lupus erythematodes (SLE) and age matched healthy donors (HD) were enrolled in the analysis. The frequencies and phenotype of DP T cells in PBMC were investigated. In addition, DP T cells were quantified in biopsies from rheumatoid synovium. After in vitro restimulation, the cytokine production of DP T cells was investigated in cultures of PBMC. CMV specific cytokine secretion as well as proliferation was analyzed following antigen specific restimulation after an appropriate culture duration. DP T cells were found more frequently in RA patients than in healthy controls or patients with SLE. These DP T cells express ab TCRs, are of a memory phenotype and share features of both CD4 as well as CD8 SP T cells. Importantly, DP T cells were found to also be present in the rheumatoid synovium. Further characterization of DP T cells from RA patients revealed increased production of IL-21 and IL-4, implying a possible role as T helper cells. In addition, DP T cells in RA seem to contribute to the inflammatory process, because they produce significantly more IFNc than counterparts from HD and are increased in CMV+ RA patients. Given their capacity to produce a variety of cytokines (IL4, IL21 and IFNc), their association with ACPA positive RA and their presence in the synovium, we suggest an important role of double positive T cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.

Bei juveniler idiopathischer Arthritis konnte eine prämature Immunoseneszenz nachgewiesen werden. Ein Erklärungsmodell ist, dass die prämature Immunoseneszenz den primären Defekt darstellt, der das Immunsystem zum Versagen der Selbsttoleranz führt. Eine andere Deutungsmöglichkeit stellt die prämature Immunoseneszenz als Folge von chronischer Stimulation und Aktivierung des Immunsystems durch die Autoimmunerkrankung selbst dar. In dieser Arbeit wurden die Immunoseneszenz-Parameter (naive T-Zellen, RTE, IL-7-Level, TRECs, relative Telomerlänge, Ki-67-Expression) von JIA-Patienten - unterteilt in eine DMARD-Gruppe und eine TNFα-Inhibitor-Gruppe - mit denen von gesunden Vergleichsprobanden verglichen. Eine fortgeschrittenere Immunoseneszenz bei den Gesunden könnte möglicherweise durch vermehrte chronische Virusinfekte erklärt werden, die jedoch in dieser Arbeit nicht erfasst wurden. In der vorliegenden Arbeit konnte eine potenzielle Rekonstitutionsfähigkeit mit Verbesserung der Immunoseneszenz-Parameter bei DMARD-Therapie demonstriert werden. So trat ein höherer Anteil an naiven T-Zellen und an RTE auf, was vermuten lässt, dass der fortschreitende Verlust der Thymusfunktion bei Patienten mit Autoimmunerkrankung reversibel sein könnte. Bei Vergleich der TNFi-Patienten mit der DMARD-Gruppe konnte eine weiter fortgeschrittene Immunoseneszenz festgestellt werden. Dies könnte durch die Ansammlung von schwereren, DMARD-refraktären Patienten, aber auch durch die unterschiedliche, aber nicht-signifikante Altersverteilung bedingt sein. Bei längerer Einnahmedauer des TNFα-Inhibitors zeigte sich ein tendenziell stärkeres Auftreten von naiven T-Zellen und RTE, kombiniert mit geringeren Anteilen differenzierterer Subpopulationen. So scheinen TNFα-Inhibitoren die Fähigkeit zu besitzen, die prämature Immunoseneszenz positiv zu beeinflussen oder zumindest eine Verlangsamung des prämaturen Alterungsvorgangs zu bewirken. / In juvenile idiopathic arthritis, a premature immunosenescence was shown. One possible explanation is that premature immunosenescence causes the primary defect which leads to the break-down of self-tolerance. Another possibility is that premature immunosenescence is the consequence of chronical stimulation and immune activation through the disease itself. For this dissertation, parameters of premature immunosenescence (namely naive T-cells, RTE, IL-7, TREC, RTL, expression of Ki-67) were determined in JIA patients - divided into two distinct groups with and without TNF alpha inhibitor (“DMARD”, “TNFi”) - and compared to healthy controls. More advanced immunosenescence in healthy subjects might be due to increased occurrence of chronic viral infections, which were not examined here. In DMARD, potential reconstitution with improvement of aging parameters was demonstrated. Higher percentages of naive T-cells and RTE could lead to the hypothesis that the progressive loss of thymic function might be reversible in patients with autoimmune diseases. In TNFi, parameters indicated more advanced immunosenescence. This could be explained by more severe cases of JIA, refractory to conventional treatment, or slightly, not-significant differences in the age distribution. With longer intake of TNFi, increased percentages of naive T-cells and RTE with decrease of further differentiated subsets were shown. Hence, TNFα inhibitors seem to have the ability to influence the immune system positively or to lead at least to a deceleration of the premature aging process.

Glucocorticoids are effective immunosuppressive and anti-inflammatory agents, but some aspects of stress appear to be proinflammatory. This study investigates this apparent paradox as it applies to stress exposure and the development of arthritis in a rat strain that has subnormal hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) responsiveness. Female Lewis rats were subjected to 1 week of rotating, psychological stressors for 5 h daily, beginning 7 days following inoculation with type [I collagen. The collagen-induced arthritis (CIA) group exposed lo stress showed reduced ankle width increase (p < 0.001) and decreased hindlimb severity scores (p < 0.001). At sacrifice, 2 days following stress termination, no differences in either measure remained and there was no difference in hind paw volume. However, the area of the tibia invaded by stroma, as quantitated by image analysis, was reduced in the stressed rats (p < 0.05). In animals exposed to stress, adrenal weights were increased (p < 0.005) and plasma corticosterone levels were elevated at sacrifice (p < 0.02). Both injected groups had significantly larger adrenal (p < 0.005) and lower thymus weights (p < 0.05) than did uninjected controls. Likewise, both CIA groups had reduced glucocorticoid receptor immunoreactivity in synovial membranes compared to controls (p < 0.001), suggesting that the Lewis rat's HPA deficiency may be intensified by glucocorticoid receptor downregulation during the induction of CIA. These data indicate that the responsiveness of the HPA axis to psychological stress in this strain is sufficient to alter disease progression.