Caprine arthritis encephalitis virus (CAEV) is a lentivirus that is closely related to visna virus and more distantly related to the human lentivirus, Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1). The CAEV genome contains several small open reading frames (ORFs) that encode viral regulatory proteins. One of these non-structural proteins, Rev-C, is required for cytoplasmic transport of viral un/incompletely spliced mRNAs and efficient viral replication. In HIV-1 and visna virus, Rev is responsible for the temporal shift from non-structural protein synthesis to synthesis of structural proteins that is observed during the viral infectious cycle. Since it encodes a Rev protein, CAEV would be predicted to exhibit a similar temporal shift in gene expression during its replicative cycle. Immunoprecipitation analysis of 35S-pulse labeled, CAEV-infected goat synovial membrane (GSM) cells indicates that Rev-C is more abundant than is Gag at 12 h post-infection (PI); at later times PI Gag predominates. Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) experiments using nuclear and cytoplasmic RNA from CAEV-infected GSM cells indicates that the viral unspliced gag mRNA accumulates significantly in the cytoplasm only after Rev is detected. These data indicate that a temporal shift from viral non-structural to structural gene expression occurs in CAEV infected GSM cells.

Background: Current recommendations for osteoarthritis of the metacarpophalangeal joint (MCPJ) are confined to implant arthroplasty to preserve joint motion and provide pain relief. This study documents the median 2-year results of a novel soft tissue arthroplasty technique that interposes the dorsal capsule. Methods: A retrospective review of 10 MCPJ dorsal capsule interposition arthroplasties in 8 patients was conducted. Physical evaluation assessed MCPJ range of motion (ROM), grip strength, and pain. Outcome tests used were the Michigan Hand Outcome Score, Visual Analog Scale (VAS), and Quick Disabilities of the Arm, Shoulder, and Hand (QuickDASH). Kellgren and Lawrence Classification assessed severity of MCPJ osteoarthritis on preoperative radiographs. Results: The mean follow-up was 29 months from surgery. Average VAS was 2/10 postoperatively and average postoperative ROM improved 7 degrees. Average postoperative grip strength of the surgical hand was 30 kg. The QuickDASH average score was 24. Average Michigan Hand Questionnaire final score was 70. Patients with Kellgren Grades 2 or 3 osteoarthritis had the best QuickDASH and Michigan Hand Outcome scores. All patients working before surgery returned to work. No patient required a second surgery. Conclusion: This technique of dorsal capsule interposition arthroplasty provides a viable surgical option for isolated degenerative or traumatic arthritis of the MCPJ at an average follow-up of 2 years. Pain relief was most reliably provided in patients with less severe radiograph findings. The advantages of this procedure include preservation of bony anatomy, collateral ligaments, and volar plate to not preclude later implant arthroplasty.

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FSME-spezifische Immunität bei FSME-geimpften Kindern und Jugendlichen mit JIA Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine chronische entzündliche Autoimmunerkrankung des Kindesalters mit unbekannter Ätiologie. Die standardmäßigen Impfungen sind gemäß der aktuellen STIKO-Empfehlungen empfohlen. Die Frühsommer-Meningoencephalitis (FSME) ist eine durch Zecken übertragene Krankheit, die zu Fieber und neurologischen Symptomen führen kann. Eine kausale Therapie gibt es nicht, eine Impfung gegen FSME ist allerdings für Personen empfohlen, die in Risikogebieten leben oder diese bereisen. Die vorliegenden Untersuchungen der IgG-anti-FSME-Konzentration und –Avidität, des Neutralisationstiters und des INF γ-ELISPOTs umfassen die Daten von 100 JIA Patienten und 31 gesunden Kontrollen und überprüfen, ob die humorale und zelluläre Immunität gegen FSME von Patienten mit JIA vergleichbar mit der von gesunden Kontrollen ist. Die Marker der humoralen Immunität waren vergleichbar zwischen den zwei untersuchten Gruppen. Sowohl bei der IgG-anti-FSME-Konzentration und –Avidität als auch bei den Neutralisationstests waren die Mittelwerte beziehungsweise der Median bei den Patienten mit JIA niedriger verglichen mit den gesunden Kontrollprobanden. Bei den Ergebnissen des INF γ-ELISPOTs war es umgekehrt, aber niedrige humorale Parameter korrelierten nicht mit niedrigen Parametern der zellulären Immunität oder andersherum. Entsprechend der INF γ-ELISPOT Ergebnisse wurden die Patienten mit JIA und die gesunden Kontrollen in High, Low und Non Responder aufgeteilt. Prozentual gab es bei den gesunden Kontrollprobanden mehr Low und Non Responder. Insgesamt gab es keine statistisch relevante Korrelation zwischen der humoralen und zellulären Immunität. Die Anzahl der Impfungen und auch Anzahl der Boosterimpfungen nach der Grundimmunisierung hatten eine bedeutende positive Auswirkung besonders auf neutralisierende Antikörper bei Patienten mit JIA und aber auch auf die IgG-anti-FSME-Konzentration und –Avidität sowie die zelluläre Immunität bei JIA Patienten und gesunde Kontrollen. Eine Therapie mit TNF α-Inhibitoren beeinflusste den Neutralisationstiter bei den Patienten mit JIA signifikant negativ, wobei sich eine Therapie mit MTX signifikant negativ auf die IgG-anti-FSME-Avidität auswirkte. Als Schlussfolgerung lässt sich sagen, dass die Impfung gegen FSME ebenso wirksam bei den Patienten mit JIA wie bei gesunden Kindern und Jugendlichen ist, Boosterimpfungen bei Patienten mit JIA aber sehr wichtig sind und öfters empfohlen werden sollten. / TBE-specific immunity in TBE vaccinated children and adolescents with JIA Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a chronic inflammatory autoimmune disease in childhood with unknown etiology. The standard vaccinations are recommended in accordance with the current STIKO recommendations. Tick-borne encephalitis (TBE) is an Illness that can lead to fever and neurological symptoms. There is no therapy, but a vaccination against TBE is recommended for individuals who live in or travel through high-risk areas. The present experiments of IgG-anti-TBE-concentration and -avidity, of the neutralization titer and the INF γ-ELISPOT include the data of 100 JIA patients and 31 healthy controls and examine whether the humoral and cellular immunity against TBE in patients with JIA is comparable to the one of healthy controls. The markers of humoral immunity were comparable between the two groups. The mean values and the median of the IgG-anti-TBE-concentration and -avidity as well as the neutralization tests, were lower in the group of patients with JIA compared to the healthy control subjects. In the results of the INF γ-ELISPOT it was the other way around, but low humoral parameters did not correlate with low parameters of cellular immunity or vice versa. According to the results of the INF γ-ELISPOT patients with JIA and healthy controls were divided into high, low and non-responders. Within the healthy control group there were more low and non-responders. In total there was no statistically relevant correlation between humoral and cellular immunity. The number of vaccinations and also the number of booster vaccinations after basic immunization had a significant positive impact especially on neutralizing antibodies in patients with JIA and also to the IgG anti-TBE concentration avidity and cellular immunity in JIA patients and healthy controls. A therapy with TNF α inhibitors had a significant negative influence on the neutralization titer in patients with JIA whereas the therapy with MTX had a significant negative effect on IgG anti-TBE avidity. In conclusion, it can be said that vaccination against TBE is equally effective in patients with JIA as in healthy children and adolescents, that booster vaccinations for patients with JIA are very important and often recommended should be.

Parodontitis und rheumatoide Arthritis (RA) haben eine Vielzahl gemeinsamer pathologischer Merkmale. Bedingt durch die hohe Prävalenz der Parodontitis, ist davon auszugehen, dass beide Erkrankungen häufig gemeinsam auftreten. Zahlreiche Studien, darunter umfangreiche Übersichtsarbeiten, konnten bei RA-Patienten im Vergleich zu gesunden Patienten eine erhöhte Prävalenz parodontaler Erkrankungen nachweisen. Darüber hinaus konnte festgestellt werden, dass RA-Patienten vermehrt unter schweren Formen der Parodontitis leiden und eine höhere Anzahl an fehlenden Zähnen aufweisen. Während bei der Parodontitis die Pathogenese inzwischen gut verstanden wird, sind die Ursachen der RA bis heute weiterhin unklar. Nach heutigen Erkenntnissen gelten Zusammenhänge zwischen Parodontitis und RA als nachgewiesen und sehr wahrscheinlich. Dabei scheint eine Wechselbeziehung vorzuliegen: Zum einen leiden RA-Patienten häufiger unter (schweren Formen der) Parodontitis. Zum anderen nimmt das parodontalpathogene Bakterium Porphyromonas gingivalis scheinbar eine wesentliche Rolle in der Pathogenese der RA ein. Allerdings ist noch unklar, welche pathobiologischen Mechanismen dieser Wechselbeziehung zu Grunde liegen. Mögliche Zusammenhänge beider Erkrankungen werden zunehmend unter der Berücksichtigung mikrobiologischer Aspekte betrachtet. Besonders vielversprechend ist die Betrachtung des parodontalpathogenen Keims Porphyromonas gingivalis. Dieser besitzt die einzigartige Fähigkeit, eine bakterielle Peptidylarginin-Desaminase zu exprimieren, die es ihm erlaubt, Proteine des Wirts zu citrullinieren. Da Antikörper gegen solche citrullinierten Proteine als hoch spezifische Biomarker für das Vorliegen einer RA identifiziert werden konnten, wird angenommen, dass Porphyromonas gingivalis eine Schlüsselrolle bei der Assoziation beider Erkrankungen spielen könnte. Folglich sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Mundgesundheitssituation, insbesondere der parodontale Zustand, von Patienten mit RA erfasst und einer gesunden Kontrollgruppe gegenübergestellt werden. Darüber hinaus sollten rheumatologische Krankheitsparameter erfasst werden, um qualitative Zusammenhänge mit parodontalen und mikrobiologischen Befunden zu detektieren. Insbesondere standen das subgingivale Keimspektrum (u.a. Porphyromonas gingivalis) sowie der citrullin-spezifische Blutparameter aCCP im Fokus der Betrachtung. Zu diesem Zwecke wurden Patienten mit RA und gesunde Probanden zahnärztlich untersucht. Hierbei wurden der zahnärztliche Befund (DMF-T), der Parodontalstatus mit Erfassung der Sondierungstiefe und Blutung auf Sondierung, dem Attachmentverlust sowie die gingivale Entzündung (PBI) erfasst. Zusätzlich erfolgte die Entnahme und mikrobiologische Untersuchung von Proben des subgingivalen Biofilms hinsichtlich elf ausgewählter (potenzieller) parodontalpathogener Bakterien. Aus den Krankenakten der RA-Patienten wurden spezifische Krankheitsparameter dokumentiert, z.B. Krankheitsdauer, Krankheitsaktivität und Rheumamedikation, sowie die Blutparameter Rheumafaktoren (RF) und Antikörper gegen citrullinierte Proteine (aCCP). Im Vergleich zur Kontrollgruppe wiesen die Patienten mit RA eine signifikant schlechtere Mundgesundheitssituation hinsichtlich der Anzahl fehlender Zähne und der parodontalen Situation auf: Es wurden erhöhte Sondierungstiefen, erhöhter klinischer Attachmentverlust und vermehrt schwere Formen der Parodontitis nachgewiesen. Die erste Arbeitshypothese (RA-Patienten leiden häufiger und unter schwereren Formen der Parodontitis, als die Teilnehmer der Kontrollgruppe) konnte somit bestätigt werden. Die Untersuchung des subgingivalen Biofilms hingegen zeigte bei beiden Gruppen ähnliche Prävalenzen der elf untersuchten parodontalpathogenen Bakterien. Innerhalb der RA-Gruppe konnte gezeigt werden, dass der Nachweis von aCCP im Serum tendenziell mit höheren subgingivalen Konzentrationen von Porphyromonas gingivalis und Fusobacterium nucleatum einherging. Eine statistische Signifikanz hierfür war jedoch nicht festzustellen. Darüber hinaus konnten die Faktoren Alter, PBI und Anwesenheit von Treponema denticola als unabhängige Einflussgrößen des parodontalen Zustandes identifiziert werden. Die zweite Arbeitshypothese (Innerhalb der RA-Gruppe ist ein Zusammenhang der Konzentration von Porphyromonas gingivalis im subgingivalen Biofilm mit dem Nachweis von Antikörpern gegen zyklische citrullinierte Proteine (aCCP) im Serum festzustellen) konnte nicht abschließend bestätigt werden. Die vorliegende Studie lässt folgende Schlussfolgerungen zu: • Die in der Literatur beschriebenen Zusammenhänge zwischen Parodontitis und RA konnten durch die vorliegende Studie bestätigt werden: Die RA-Patienten wiesen im Vergleich zur Kontrolle eine schlechtere Mundgesundheit auf (höhere Anzahl fehlender und zerstörter Zähne, häufiger (schwere Formen der) Parodontitis). • Die Vermutung, dass Porphyromonas gingivalis eine pathobiologische Verbindung zwischen beiden Erkrankungen darstellt, erscheint auf Grund der vorliegenden Ergebnisse weiterhin plausibel, konnte jedoch nicht abschließend nachgewiesen werden. • Zur Klärung der kausalen Zusammenhänge zwischen Parodontitis und RA bedarf es weiterer Studien. • Eine Verbesserung des Mundgesundheitszustandes von Patienten mit RA ist zwingend erforderlich. Mit einer meist unkomplizierten Parodontitistherapie kann die Entzündungslast, sowie die bakterielle Belastung u.a. mit Porphyromonas gingivalis deutlich reduziert werden, sodass verbesserte Voraussetzungen für eine medikamentöse Rheumatherapie geschaffen werden können. Patienten mit RA sollten daher routinemäßig einem parodontologisch tätigen Zahnarzt vorgestellt werden.:1 Einführung 1 1.1 Parodontitis - Ätiologie und Pathogenese 1 1.2 Parodontitis und Allgemeinerkrankungen - Zusammenhänge 3 1.3 Rheumatoide Arthritis (RA) 6 1.4 Assoziation von Parodontitis und rheumatoider Arthritis 9 1.5 Zielsetzung und Fragestellung der vorliegenden Studie 13 2 Publikationsmanuskript 14 3 Zusammenfassung der Arbeit 27 4 Ausblick 30 5 Literatur 34 6 Wissenschaftliche Präsentationen 42 7 Darstellung des eigenen Beitrags 43 8 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 45 9 Lebenslauf 46 10 Danksagung 47

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, inflammatory, autoimmune disease that although systemic, mainly affects the synovium of the joints. Currently, remission is the goal of RA treatment. Research efforts are however targeted towards finding a cure. Radix Gentiana macrophylla Pall. (秦艽, Pinyin: Qinjiao) has been used for a long time in several prescriptions in the Chinese herbal medicinal tradition to treat, among others, rheumatic conditions. In this study, compounds from Radix G. macrophylla Pall. were extracted by maceration, isolated by NP-SPE followed by RP-HPLC-UV, identified by LRESIMS(+), 1D and 2D-NMR and finally prepared for in vitro screening (NF-κB downregulation activity). The method used was adapted from the NCI Program for Natural Product Discovery (NPNPD). This resulted in the identification of six known compounds. The secoiridoid aglycone (-)-swermusic acid B, known only in Swertia mussotii Franch., was however for the first time isolated from a Gentiana species.

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京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第12815号 / 論医博第2077号 / 新制||医||1004(附属図書館) / 31302 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 山田 亮, 教授 小川 誠司, 教授 竹内 理 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(薬学) / 甲第18549号 / 薬博第811号 / 新制||薬||238(附属図書館) / 31449 / 京都大学大学院薬学研究科医療薬科学専攻 / (主査)教授 橋田 充, 教授 髙倉 喜信, 教授 佐治 英郎 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Pharmaceutical Sciences / Kyoto University / DFAM

Final publication is available at http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.38173/abstract;jsessionid=DA29F0C067C89EC1147E79EE7380D21A.f01t04?systemMessage=Wiley+Online+Library+will+be+disrupted+on+24th+October+2015+at+10%3A00-10%3A30+BST+%2F+05%3A00-05%3A30+EDT+%2F+17%3A00-17%3A30++SGT++for+essential+maintenance.++Apologies+for+the+inconvenience / 京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医科学) / 乙第13003号 / 論医科博第3号 / 新制||医科||5(附属図書館) / 32931 / (主査)教授 杉田 昌彦, 教授 生田 宏一, 教授 三森 経世 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM